【摘要】目的 探討深部熱療聯(lián)合四黃散外敷治療中晚期原發(fā)性肝癌（PLC）伴癌性疼痛患者的療效和安全性，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2023年10月至2024年5月陽江市中醫(yī)醫(yī)院收治的50例中晚期PLC伴癌性疼痛患者，根據(jù)治療方式不同將患者分A組（25例，采用“三階梯止痛方案”治療）和B組（25例，采用“三階梯止痛方案”治療+深部熱療+四黃散外敷治療），兩組患者均連續(xù)治療7 d。觀察兩組患者治療后的臨床療效，治療前后的臨床指標(biāo)、肝癌患者生存質(zhì)量測定量表（QOL-LC）、肝腎功能指標(biāo)，以及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 B組患者臨床療效優(yōu)于A組，且臨床總有效率高于A組；與治療前比，治療后兩組患者疼痛數(shù)字評分法（NRS）評分均降低，且B組低于A組；與A組比，B組患者治療期間爆發(fā)性疼痛發(fā)生次數(shù)更少；與治療前比，治療后兩組患者QOL-LC中社會功能、軀體功能、心理功能、癥狀/副作用評分均升高，且B組均高于A組（均P<0.05）；治療前后兩組患者天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、間接膽紅素、血肌酐、血尿素氮比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 深部熱療聯(lián)合四黃散外敷治療中晚期PLC伴癌性疼痛患者可以提高臨床療效，減輕疼痛，減少爆發(fā)痛次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，且不會對患者肝腎功能造成影響，安全性良好。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌 ; 癌性疼痛 ; 深部熱療 ; 四黃散 ; 肝功能 ; 腎功能

【中圖分類號】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.22.0102.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.033

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，PLC起病隱匿且缺乏特異性的診斷方法，大多數(shù)肝癌患者在診斷時已是疾病晚期，據(jù)報道，30%～40%的中期肝癌患者會出現(xiàn)癌性疼痛，60%～80%晚期患者會出現(xiàn)癌性疼痛[1]?，F(xiàn)階段，對于癌性疼痛的治療主要采取世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的“三階梯藥物止痛方案”，該方案根據(jù)患者的疼痛程度逐級增加止痛藥的劑量，按階梯給藥，然而不良反應(yīng)及成癮性等因素嚴(yán)重限制了其治療效果[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PLC伴癌性疼痛屬“癌瘤痛”范疇，病因?yàn)檎龤馓澨摗⑿岸厩忠u，病機(jī)為氣血陰陽兩虛、癌毒痰瘀所致的“不榮”“不通”[3]。深部熱療主要通過促進(jìn)局部血液循環(huán)加速炎性代謝產(chǎn)物的排除來減輕癌性疼痛[4]；四黃散具有清熱解毒、消腫止痛的作用，用于治療肝癌癌性疼痛效果明確[5]。鑒于此，本研究旨在探討深部熱療聯(lián)合四黃散治療中晚期PLC伴癌性疼痛的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2023年10月至2024年5月陽江市中醫(yī)醫(yī)院收治的50例中晚期PLC伴癌性疼痛患者，根據(jù)治療方式不同將患者分A組（25例）和B組（25例）。A組患者中男性14例，女性11例；年齡39～65歲，平均（46.37±5.62）歲；TNM分期[6]：Ⅲ期17例、Ⅳ期8例。B組患者中男性16例，女性9例；年齡39～65歲，平均（46.37±5.62）歲；TNM分期：Ⅲ期18例、Ⅳ期7例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》 [7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，⑵經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)診斷；⑶預(yù)期生存期超過2個月；⑷存在肝癌相關(guān)性上腹痛或肝區(qū)疼痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴繼發(fā)性肝癌；⑵有本研究相關(guān)藥物過敏史或成癮性；⑶治療部位皮膚破潰、紅腫；⑷肝破裂出血或消化道出血。本研究經(jīng)陽江市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療前采用疼痛數(shù)字評分法（NRS） [8]評估所有患者疼痛程度，滿分10分，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛越強(qiáng)。A組患者采用三階梯止痛方案治療，對于輕度疼痛患者（1分<NRS評分≤3分），給予塞來昔布膠囊（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203297，規(guī)格：0.2 g/粒）口服治療，0.2 g/次，2次/d；對于中度疼痛患者（3分<NRS評分≤6分），給予鹽酸曲馬多片（多多藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23020795，規(guī)格：50 mg/片）口服治療，100 mg/次，2次/d；對于重度疼痛患者（6分<NRS評分≤10分），給予鹽酸羥考酮緩釋片（合肥立方制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20233352，規(guī)格：10 mg/片）口服治療，10 mg/次，每隔12 h服用1次，在上述治療過程中如出現(xiàn)爆發(fā)痛予嗎啡注射液止痛，并按我國癌癥疼痛診療規(guī)范進(jìn)行處理[9]。在A組治療的基礎(chǔ)上，給予B組患者深部熱療聯(lián)合四黃散外敷治療，應(yīng)用體外高頻熱療機(jī)（珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，型號：HG-2000II），熱療機(jī)極板距離腹痛體表部位10 cm，溫度控制在40.5～42.5 ℃，45 min/次，1次/d；四黃散制備及外敷：取大黃、黃連、黃柏、黃芩各50 g，磨成細(xì)粉末，加入溫開水適量調(diào)成膏狀，平鋪于塑料薄膜上，厚度約2 mm，外敷于腹部疼痛部位，用膠布固定，持續(xù)時間為2 h，每日更換1次。兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。完全緩解（CR）為疼痛完全消失，NRS評分減少3/4以上；部分緩解（PR）為疼痛較治療前明顯減輕，不影響睡眠和日常生活，NRS評分減少1/2～3/4；輕度緩解（MR）為疼痛有所減輕，但仍感覺有明顯疼痛，影響睡眠、生活，NRS評分減少小于1/2；無效（NR）為疼痛無減輕甚至加重，嚴(yán)重影響患者睡眠、生活，NRS評分無減少或增加[9]?？傆行?[（CR+PR+MR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵臨床指標(biāo)。采用NRS評估兩組患者治療前后的疼痛程度，滿分

10分，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛越強(qiáng)；記錄治療期間兩組患者爆發(fā)性疼痛發(fā)生次數(shù)，爆發(fā)性疼痛的評估標(biāo)準(zhǔn)：①在過去的1周是否存在持續(xù)性疼痛（背景痛）；②在過去的1周的背景痛是否充分控制（NRS評分≤3分）；③患者是否存在短暫疼痛加重的現(xiàn)象（NRS評分≥4分）。若上述問題的答案均為“是”，則可確診患者存在爆發(fā)性疼痛[9]。⑶生存質(zhì)量。采用肝癌患者生存質(zhì)量測定量表（QOL-LC） [10]評估患者生存質(zhì)量，該量表由社會功能、軀體功能、心理功能、癥狀/副作用四個項(xiàng)目組成，共22個條目，每個條目1～10分，得分越高代表生存質(zhì)量越高。⑷肝腎功能指標(biāo)。于治療前后采集患者5 mL空腹靜脈血，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，離心10 min后提取上層血清，使用全自動生化分析儀（Siemens Healthcare Diagnostics Inc.，型號：ADVIA 1800）檢測血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、間接膽紅素、血肌酐、血尿素氮含量，評估患者肝腎功能受損的情況。⑸不良反應(yīng)。記錄患者治療期間惡心嘔吐、便秘、皮疹、腹脹不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與A組比，B組患者臨床療效更優(yōu)，臨床總有效率更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者臨床指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者NRS評分均降低，且B組低于A組；與A組比，B組患者治療期間爆發(fā)性疼痛發(fā)生次數(shù)更少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者QOL-LC評分比較 與治療前比，治療后兩組患者QOL-LC中社會功能、軀體功能、心理功能、癥狀/副作用評分均升高，且B組均高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較 兩組患者血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、間接膽紅素、血肌酐、血尿素氮水平治療前后組內(nèi)與組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

目前，關(guān)于肝癌癌性疼痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，一般認(rèn)為與腫瘤生長速度快、浸潤、轉(zhuǎn)移，腫瘤分泌情況、手術(shù)及放化療等引起的疼痛有關(guān)，對于中晚期PLC患者治療目前主要是抗腫瘤和止痛，良好的止痛治療有助于可治愈的癌癥患者順利完成抗癌治療，改善其生活質(zhì)量，延長期生存期[11]。WHO推薦的“三階梯藥物止痛方案”對癌性疼痛有一定的療效，但高達(dá)70%的患者治療癌痛仍得不到有效緩解，還伴隨著惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，同時長期用藥患者還會產(chǎn)生耐藥性和成癮性[12]。因此，如何避免或減輕“三階梯藥物止痛”的不良反應(yīng)，同時又能實(shí)現(xiàn)臨床療效好、耐受性高并且操作簡便是目前癌痛領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)難點(diǎn)及趨勢。

中醫(yī)將肝癌癌性疼痛歸屬于“脅痛”范疇，常以抑癌止痛、散瘀解毒、利濕消腫為基本原則[13]。本研究深部熱療和四黃散外敷均為中醫(yī)外治法，在我國使用歷史悠久，深部熱療的熱效應(yīng)一方面可以擴(kuò)張腫瘤周圍組織的血管改善血液循環(huán)，加速局部炎癥因子的代謝，降低感覺神經(jīng)的敏感性來減輕疼痛；另一方面，通過促進(jìn)β-內(nèi)啡肽分泌來緩解疼痛，抑制花生四烯酸的降解來降低前列腺素的水平從而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的；四黃散外敷具有清熱解毒、消腫止痛的作用，其中大黃性寒，味苦，有逐瘀通經(jīng)之效；黃連有清熱解毒之效；黃柏具有瀉火除蒸、燥濕解毒之效；黃芩具有清熱燥濕、調(diào)節(jié)肺經(jīng)之效，四黃散被臨床廣泛用于治療各類疼痛[14]，深部熱療聯(lián)合四黃散外敷使用具有鎮(zhèn)痛作用見效快、作用時間長、安全性好且無成癮性等優(yōu)點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，與A組比，B組患者治療后臨床療效、總有效率均更高，NRS評分降低，治療期間爆發(fā)性疼痛發(fā)生次數(shù)更少，這提示深部熱療聯(lián)合四黃散外敷治療中晚期PLC伴癌性疼痛患者可以提高臨床療效，降低癌痛作用更為顯著。其原因分析為，深部熱療抑制腫瘤生長，降低腫瘤被膜張力，減輕腫瘤對周圍組織的壓迫，從而緩解癌痛；且現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，四黃散中含有蒽醌類衍生物及黃酮類化合物，具有抑制肝癌細(xì)胞增殖和遷移，抗炎、抗氧化、清除氧自由基、改善微循環(huán)的作用；同時黃連中所含的生物堿還具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長的作用。本研究結(jié)果顯示，B組患者QOL-LC中社會功能、軀體功能、心理功能、癥狀/副作用評分均高于A組；治療前后兩組患者肝腎功能指標(biāo)、治療期間兩組患者不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示深部熱療聯(lián)合四黃散外敷治療中晚期PLC伴癌性疼痛患者可以提高生活質(zhì)量，且安全性良好。其原因分析為，深部熱療具有鎮(zhèn)痛的作用，與四黃散外敷聯(lián)用還可以促進(jìn)四黃散藥力經(jīng)皮吸收，提高四黃散鎮(zhèn)痛的作用，兩者合用通過多重途徑減輕癌痛，無成癮性，且深部熱療和四黃散均為外治療法，其中深部熱療主要以物理的方法達(dá)到止痛的目的，四黃散外敷避免了內(nèi)服治療藥物經(jīng)肝腎代謝，同時外治療法止痛效果好可以減少西藥用量，因此B組未出現(xiàn)腎功能損傷，且肝功能損傷程度未見明顯增加。

綜上，深部熱療聯(lián)合四黃散外敷治療中晚期PLC伴癌性疼痛患者可以提高臨床療效，減輕疼痛，減少爆發(fā)痛次數(shù)，提高生活質(zhì)量，不會對患者肝腎功能造成明顯影響，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用推廣。

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