【摘要】目的 分析乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化患者接受微生態(tài)制劑輔助治療的效果及對其肝功能、肝纖維化、免疫功能的改善作用及安全性，以期為臨床治療該疾病提供參考。方法 選取2021年5月至2023年9月河北省灤平縣醫(yī)院收治的65例乙肝肝硬化患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組[32例，接受常規(guī)治療（保肝、營養(yǎng)支持等）+恩替卡韋片治療]和研究組[33例，在對照組基礎上接受微生物制劑（雙歧桿菌四聯(lián)活菌片）治療]。兩組患者均治療6個月。比較兩組患者臨床療效，治療前后肝功能、肝纖維化、免疫功能指標，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結果 研究組患者總有效率高于對照組；治療后兩組患者血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）水平及外周血CD8+百分比較治療前均降低，且研究組均低于對照組；兩組患者外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且研究組較對照組均更高（均P<0.05）；比較兩組患者不良反應總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 乙肝肝硬化患者經(jīng)微生態(tài)制劑輔助治療對其機體肝功能及肝纖維化、免疫功能有一定的改善作用，且安全性良好。

【關鍵詞】肝硬化 ; 微生態(tài)制劑 ; 恩替卡韋 ; 肝纖維化 ; 肝功能 ; 免疫功能

【中圖分類號】R246.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.22.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.22.001

乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化不僅會導致門脈高壓，還會導致腸道黏膜淤血、水腫，引發(fā)腸道細菌易位。臨床對于乙肝肝硬化多選擇抗病毒治療，其中恩替卡韋能夠減少病毒對肝細胞的持續(xù)損害，但其只能抑制病毒復制，而不能完全清除[1]。因此類患者肝臟功能減退，膽汁分泌減少，進而改變腸道內(nèi)環(huán)境，不利于有益菌群的生長，若不及時干預可能會對患者的日常生活造成較嚴重的影響。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片作為一種微生物制劑，能補充有益菌，以此抑制有害菌的生長，恢復腸道正常的菌群結構，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，進而減輕肝臟的負荷[2]；且有益菌可以通過腸 - 肝軸對肝臟起到保護作用，其可促進腸黏膜上皮細胞的生長和修復，加固腸道物理屏障，進而輔助改善肝臟病理狀態(tài)[3]。鑒于此，本研究旨在分析乙肝肝硬化患者接受微生態(tài)制劑輔助治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將2021年5月至2023年9月河北省灤平縣醫(yī)院收治的65例乙肝肝硬化患者分為對照組（32例）和研究組（33例）。對照組患者中男性17例，女性15例；年齡32～68歲，平均（51.35±2.66）歲；肝功能Child-Pugh分級[4]：A級11例，B級13例，C級8例。研究組患者中男性19例，女性14例；年齡32～69歲，平均（51.67±2.62）歲；肝功能

Child-Pugh分級：A級11例，B級12例，C級10例。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：⑴符合《肝硬化診治指南（2019年）》 [5]中關于乙肝肝硬化的診斷標準；⑵經(jīng)影像學檢查確診為乙肝所致的肝硬化；⑶近期未服用對腸道菌群造成影響的藥物。排除標準：⑴合并重要臟器功能障礙；⑵合并嚴重的腸道梗阻、穿孔等腸道結構異?；蚬δ苷系K；⑶合并精神疾病。本研究經(jīng)河北省灤平縣醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受常規(guī)治療（抗纖維化、保肝、營養(yǎng)支持、生活方式調整等），另按照0.5 mg/次，1次/d劑量，口服恩替卡韋片[博瑞制藥（蘇州）有限公司，國藥準字H20193178，規(guī)格：0.5 mg/片]。研究組患者在對照組的基礎上同時按照1.5 g/次，3次/d劑量，口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠大生物制藥有限公司，國藥準字S20227006，規(guī)格：0.5 g/片），恩替卡韋的服用方法同對照組。兩組患者均連續(xù)進行6個月的治療。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。使用實時熒光定量PCR分析儀（上海之江生物醫(yī)藥科技有限公司，國械注準20203220013，型號：MIC POC Dx 48）檢測兩組患者治療前后乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，將患者分為顯效（判定依據(jù)：患者HBV-DNA水平較治療前下降>70%，肝纖維化指標恢復正常，肝區(qū)疼痛、腹脹、消瘦、食欲減退等臨床癥狀消失）、有效（判定依據(jù)：患者HBV-DNA水平較治療前下降50%～70%，肝纖維化指標顯著改善，各項臨床癥狀減輕）、無效（判定依據(jù)：與治療前相比無明顯變化）三個等級[6]。總有效率=[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵肝功能及肝纖維化指標。于治療前后抽取兩組患者6 mL空腹靜脈血，以

3 500 r/min轉速離心10 min，取上層血清，以全自動生化分析儀[艾威德（北京）醫(yī)療科技有限公司，京械注準20202220258，型號：AS-1200]檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）水平；使用化學發(fā)光法檢測血清透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）水平。⑶免疫功能。于治療前后采集兩組患者3 mL空腹靜脈血，以流式細胞儀（濟南中科瑞正生物科技有限公司，魯械注準20222221264，型號：CasCyte-S7）檢測外周血T細胞亞群CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。⑷不良反應。統(tǒng)計患者腹瀉、頭暈、皮疹等不良反應發(fā)生情況。不良反應總發(fā)生率為各項不良反應發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料（臨床療效、不良反應）以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料（肝功能及肝纖維化、免疫功能）經(jīng)S-W法檢驗符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率較對照組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但組間臨床療效等級資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見

表1。

2.2 兩組患者肝功能及肝纖維化指標比較 治療后兩組患者血清ALT、TBiL、HA、LN水平較治療前均降低，且研究組較對照組均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者免疫功能比較 治療后兩組患者外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值較治療前均升高，且研究組較對照組均更高， CD8+百分比均降低，且研究組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 比較兩組不良反應總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

目前臨床上多使用抗病毒、保肝、抗纖維化等治療乙肝肝硬化，主要以延緩病情進展為主，但改善效果有限，需要尋找一種更加有效的治療方案[7]。正常情況下，腸道微生態(tài)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，對人體的免疫調節(jié)發(fā)揮著積極作用。然而，乙肝肝硬化患者由于肝臟功能受損，導致腸道菌群移位，進而引發(fā)一系列炎癥反應和內(nèi)毒素血癥，進一步加重肝臟損傷。腸道菌群可在多種機制的影響下促進乙肝肝硬化的發(fā)生，當患者腸道黏膜的屏障受到破壞時，肝臟內(nèi)的特殊解剖及血液供應情況使其暴露于腸道來源的細菌及其產(chǎn)物中，并使得肝臟內(nèi)免疫信號通路被激活，肝臟炎癥因子隨之大量產(chǎn)生，進而誘發(fā)乙肝肝硬化。

微生態(tài)制劑可以通過補充有益菌從而調節(jié)腸道菌群結構，使得腸道菌群紊亂狀態(tài)得以逆轉，改善腸道微生態(tài)，進而對乙肝肝硬化患者的病情產(chǎn)生積極影響。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片內(nèi)含乳酸菌、酵母菌、芽孢桿菌等成分，可以增強腸道黏膜的屏障功能，阻止細菌的侵入[8]。而恩替卡韋能夠對乙肝病毒的復制予以抑制，進而緩解肝臟所受損傷，二者聯(lián)合使用可在一定程度上提高抗病毒效果，減少有害物質對肝臟的損害[9]。本研究中，與對照組比，研究組患者總有效率更高，但兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這提示乙肝肝硬化患者經(jīng)微生態(tài)制劑輔助治療的效果顯著，且安全性良好。分析其原因可能為，乙肝肝硬化患者常存在腸道菌群失衡，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可補充有益菌從而恢復腸道菌群平衡，且有益菌的增加可在一定程度上抑制有害菌生長，相對減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，從而進一步減輕肝臟炎癥反應，減緩乙肝肝硬化發(fā)展；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可減少細菌和內(nèi)毒素移位，還可調節(jié)腸道免疫，減緩過度免疫反應對肝臟的損傷，從而維持腸黏膜的正常功能，減輕患者病情；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片主要由人體正常腸道菌群中的有益菌組成，這些有益菌在腸道內(nèi)定植并繁殖，不會對人體其他器官產(chǎn)生明顯的不良影響，顯示出良好的安全性[10]。

乙肝肝硬化主要是由乙型肝炎病毒（HBV）感染后引發(fā)的肝細胞損傷、炎癥反應、纖維化及肝硬化。在感染初期，HBV進入肝臟并定居在肝細胞內(nèi)復制，誘導免疫反應，導致肝細胞變性、壞死，伴隨ALT、谷草轉氨酶等指標升高。隨著病情發(fā)展，炎癥反應加劇，肝細胞受損范圍擴大，同時免疫細胞如CD4+和CD8+T細胞參與抗病毒免疫應答，但持續(xù)的免疫應答和肝細胞損傷促進肝纖維化的形成；在纖維化階段，免疫狀態(tài)進一步失衡，CD4+/CD8+比值可能降低，免疫細胞的功能和數(shù)量發(fā)生變化，導致肝組織異常增生，肉芽組織形成，進一步加重肝臟損害，導致肝功能異常、肝臟硬化等，嚴重威脅患者生命。本研究中，治療后兩組患者血清ALT、TBiL、HA、LN水平、外周血CD8+百分比較治療前均降低，且研究組均較對照組更低，外周血CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且研究組較對照組均更高，這提示乙肝肝硬化患者經(jīng)雙歧桿菌四聯(lián)活菌片輔助治療可有效改善肝功能及肝纖維化，調節(jié)免疫功能。分析其原因可能為，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能夠減輕患者的內(nèi)毒素血癥，從而減輕肝臟炎癥，降低血清ALT和TBiL水平；同時雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能通過抑制肝星狀細胞的活化和增殖，減少細胞外基質的合成，從而降低肝纖維化相關標志物HA和LN的水平；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能通過調節(jié)免疫微環(huán)境，影響CD8+ T細胞的活化和增殖；還能促進CD4+ T細胞的分化和成熟，進而影響CD4+/CD8+比值，使機體恢復免疫平衡，進而促進乙肝肝硬化病情恢復[11]。

綜上，乙肝肝硬化患者經(jīng)微生態(tài)制劑輔助治療對其機體肝功能及肝纖維化、免疫功能有一定的改善作用，且安全性良好。但本研究選取的樣本量有限、區(qū)域單一，后期需彌補以上不足，并開展深入研究。

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