[摘要]目的通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)對交泰丸治療失眠的作用機制進行研究。方法交泰丸活性成分由中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP）、中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺（IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformofTraditionalChineseMedicine，TCMIP）整合獲得，SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫預(yù)測作用靶點，整合DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫中失眠的靶點基因。采用Venny2.1在線軟件作圖工具平臺，獲取活性成分與失眠靶點的交集靶，Cytoscape3.9.1作圖軟件構(gòu)建交泰丸活性成分的交集靶點網(wǎng)絡(luò)，分析得到交泰丸核心成分。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、核心靶點由STRING12.0數(shù)據(jù)庫獲得，DAVID數(shù)據(jù)進行基因本體（geneontology，GO）功能注釋和京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）通路富集分析，采用AutoDockTools1.5.7Pymol軟件對關(guān)鍵靶點與成分進行分子對接、可視化處理。結(jié)果篩選得到交泰丸中治療失眠的5個核心成分依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素，篩選出5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運體（solutecarrierfamily6member，SLC6A4）、多巴胺受體（dopaminereceptorD2，DRD2）、煙堿乙酰膽堿受體（cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit，CHRNA4）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxidesynthase2，PTGS2）等核心靶點。交泰丸治療失眠的信號通路主要富集于調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。分子對接顯示核心成分小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等與核心靶點SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等對接程度良好。結(jié)論交泰丸中小檗堿、檸檬苦酸、黃柏酮等成分通過影響SLC6A4、DRD2、TNF、CHRNA4、PTGS2等蛋白的表達，多作用機制治療失眠。

[關(guān)鍵詞]交泰丸；失眠；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對接

[中圖分類號]R259[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.017

MechanismofrelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbasedonnetworkpharmacology

LUYifan1，YUANZhengzhong2

1.DepartmentofPharmacy，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000，Zhejiang，China;2.SchoolofChineseMedicine，WenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325035，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexplorethepotentialmechanismoftherelievesinsomniaeffectofJiaotaipillsbyvirtueofnetworkpharmacologyandmoleculardocking.MethodsTheactiveingredientsofJiaotaipillsareobtainedbyTraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform（TCMSP），IntegrativePharmacology-basedResearchPlatformof TraditionalChineseMedicine（TCMIP）.RelatedtargetsofJiaotaipillswerepredictedbySwissTargetPrediction.ThepotentialtargetsassociatedwithinsomniawereretrievedfromDisGeNET，DrugBank.Venny2.1wasemployedtoidentifythecommontargetssharedbyactivecomponents，insomnia，andcorenodes，andthekeycomponentsandkeytargetswerescreenedbyfurthertopologicalanalysis.Thekeycomponentsandkeytargetswereanalyzedbythenetworkanalysisplug-inofCytoscape3.9.1andthecorecomponentswerescreenedout.Theprotein-proteininteractionnetworkandthecoretargetswerebuiltbySTRING12.0.Geneontology（GO）functionalannotationandKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）pathwayenrichmentwereperformedinDAVID.AutoDockTools1.5.7wasusedforthemoleculardockingbetweenthekeytargetsandthecorrespondingkeycomponents.ApplyPymolwasusedtovisualizetheresults.ResultsAtotalof5activecomponentsofJiaotaipillswerescreened，includingBerberine，Limonin，Obacunone，Moupinamide，Palmatine，andcoretargetssuchassolutecarrierfamily6member（SLC6A4），dopaminereceptorD2（DRD2），cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit（CHRNA4），tumornecrosisfactor（TNF），andprostaglandin-endoperoxidesynthase2（PTGS2）werescreened.ThesignalingpathwaysofJiaotaipillsforinsomniamainlyconcentratedinregulating5-hydroxytryptaminergicsynapsesanddopaminesynapses.MoleculardockingshowedthatcorecomponentsBerberine，Limonin，andObacunoneandcoretargetsSLC6A4，DRD2，CHRNA4，TNF，andPTGS2andsoonwerewelldocked.ConclusionBerlambine，Llimonin，ObacunoneinJiaotaipillsthroughmultiplemechanismstotreatinsomniabyaffectingtheexpressionofSLC6A4，DRD2，TNF，CHRNA4，andPTGS2.

[Keywords]Jiaotaipills;Insomnia;Networkpharmacology;Moleculardocking

全球近10%的成年人患有失眠癥，其發(fā)生率日益上升，癥狀表現(xiàn)為較難啟動或維持睡眠，對睡眠時長、質(zhì)量感到不滿意，伴有痛苦感和日間行為能力障礙[1-2]。長期失眠可加劇現(xiàn)有疾病，增加軀體與精神合并癥風(fēng)險，消化、心腦血管、免疫等系統(tǒng)也受其影響[3-4]。中醫(yī)認為人體陰陽、氣血失和，臟腑功能失調(diào)都會導(dǎo)致失眠，其證型可分為心脾兩虛、心腎不交、肝火擾心、痰食阻胃等[5]。

交泰丸中黃連與肉桂配伍使心火下降，腎水上濟，水火相濟，是治療心腎不交型失眠的名方[6]。相比使用苯二氮?類藥物艾司唑侖，交泰丸誘導(dǎo)的睡眠類似于生理性睡眠，對失眠的改善程度更明顯[7-8]。交泰丸通過提高大腦和血清中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）水平、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）軸激素和中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）水平、提高血清褪黑素和腺苷水平等達到治療失眠目的[9-12]。本文對交泰丸治療失眠的功效進行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接技術(shù)研究。

1資料與方法

1.1收集、篩選交泰丸中藥物主要化學(xué)成分及靶點

交泰丸化學(xué)成分在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform，TCMSP）（http：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）中以口服利用度（oralbioavailability，OB）≥20、類藥度（drug-likeness，DL）≥0.1作為篩選條件獲得，中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺（Integratedpharmacology-basedResearchplatformoftraditionalChinesemedicine，TCMIP）（http：//www.tcmip.cn/TCMIP/ndex.php/Home/）進行補充。在SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）中以智人（HomoSapiens），Probability≥0.1為篩選條件，收集作用靶點。

1.2收集失眠疾病靶點

失眠靶點在DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）、DrugBank（https：//go.drugbank.com/）疾病基因數(shù)據(jù)庫中以“sleepless”和“insomnia”為關(guān)鍵詞獲得。通過Venny2.1在線作圖工具繪圖軟件（http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）構(gòu)建活性成分與疾病靶點的交集靶點。Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建交泰丸活性成分-疾病的交集靶點網(wǎng)，進行拓撲分析，根據(jù)度中心性（degree，DC）得到交泰丸的活性成分。

1.3構(gòu)建失眠蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-proteininteraction，PPI）網(wǎng)絡(luò)、基因本體（geneontology，GO）功能分析及京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）富集分析

STRING12.0數(shù)據(jù)庫（http：//cn.string-db.org/）中導(dǎo)入藥物與疾病的交集靶點，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，篩選條件為種屬“Homosapiens”，置信區(qū)間>0.4。采用Cytoscape3.9.1軟件插件CytoNCA對結(jié)果進行拓撲分析，根據(jù)特征度、介數(shù)中心度、接近中心性、DC篩選靶點，交泰丸治療失眠的核心靶點由DC篩選得到。核心靶點通過DAVID數(shù)據(jù)庫（http：//david.ncifcrf.gov/）進行GO功能分析及KEGG富集分析。微生信平臺（https：//www.bioinformatics.com.cn/）進行可視化分析。交泰丸治療失眠的核心成分結(jié)構(gòu)式與關(guān)鍵靶點蛋白的3D蛋白結(jié)構(gòu)分別由TCMSP、PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）獲得；蛋白結(jié)構(gòu)處理、分子對接驗證、可視化結(jié)果由AutoDockTools1.5.7.Pymol軟件處理。

2結(jié)果

2.1交泰丸活性成分及預(yù)測靶點

獲得黃連主要成分31個、肉桂主要成分23個。預(yù)測并篩選兩者活性成分作用靶點蛋白，得到黃連活性成分20個，活性成分對應(yīng)靶點490個。肉桂活性成分10個，活性成分靶點128個。見表1。

2.2失眠靶點的獲取篩選

DisGeNET、DrugBank疾病基因數(shù)據(jù)庫整合獲得的340個失眠相關(guān)靶點基因與交泰丸活性成分作用靶點分別導(dǎo)入Venny2.1在線軟件工具中，取交集獲得交泰丸治療失眠作用靶點69個。

2.3交泰丸活性成分-成分對應(yīng)靶點-疾病對應(yīng)靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

對交泰丸活性成分–成分對應(yīng)靶點–疾病對應(yīng)靶點網(wǎng)絡(luò)進行拓撲分析，獲得關(guān)聯(lián)度排序前5位的活性成分，依次為小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮、N-反式阿魏酰酪胺、黃藤素，分別與120、110、108、107、106個靶點蛋白產(chǎn)生相互作用。

2.4構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點

在STRING12.0數(shù)據(jù)庫中得到一個由68個節(jié)點、388條邊、節(jié)度均值為11.4構(gòu)成的PPI網(wǎng)絡(luò)。Cytoscape3.9.1軟件對其65個核心靶點進行拓撲分析根據(jù)DC排序，得到交泰丸治療失眠的核心靶點為多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（solutecarrierfamily6member，SLC6A）4、多巴胺受體（dopaminereceptorD2，DRD2）、煙堿乙酰膽堿受體（cholinergicreceptornicotinicalpha4subunit，CHRNA4）、SLC6A3、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶（prostaglandin-endoperoxidesynthase2，PTGS2）。

2.5GO功能注釋分析及富集分析

DAVID數(shù)據(jù)庫進行交泰丸治療失眠核心靶點功能注釋與通路富集分析。交泰丸治療失眠涉及116個生物過程，包括對異源生物刺激的反應(yīng)、對尼古丁的反應(yīng)、參與突觸傳遞的多巴胺攝取、應(yīng)答缺氧、調(diào)節(jié)多巴胺代謝過程等；22個細胞組分包括突觸前膜、突觸后膜、神經(jīng)元投射；28個分子功能為與多巴胺結(jié)合、單胺跨膜轉(zhuǎn)運蛋白活性、與5-HT結(jié)合、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白活性、與蛋白酶結(jié)合等；富集到22條信號通路，包括5-HT能突觸、多巴胺能突觸等。

2.6交泰丸關(guān)鍵成分與靶點蛋白對接結(jié)果

AutoDock軟件進行分子對接，驗證交泰丸治療失眠的活性成分與靶點結(jié)合情況。油酸作為交泰丸治療失眠的來源于肉桂活性成分中度值最大的成分及肉桂進入體內(nèi)的主要代謝成分肉桂酸，也與核心靶點進行分子對接。結(jié)果顯示交泰丸的核心成分與核心靶點均能自發(fā)結(jié)合。肉桂酸可與TNF、PTGS2靶點蛋白自由結(jié)合，油酸與5個關(guān)鍵靶點對接程度均不佳。最佳模式下，交泰丸的活性成分與核心靶點的結(jié)合能見表2。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)黃連是交泰丸治療失眠的核心藥物，主要通過增加下丘腦中5-HT、NE含量，抑制HPA軸，達到鎮(zhèn)靜、催眠作用[13-14]。肉桂提高黃連小檗堿的生物利用度，促進黃連生物堿透過血-腦脊液屏障，抑制促覺醒神經(jīng)遞質(zhì)食欲素功能[15-16]。兩者配伍使交泰丸達到治療失眠的目的。

構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，得到交泰丸治療失眠核心靶點。5-HT可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，緩解中樞性疲勞，SLC6A4表達影響個體突觸間隙5-HT再攝取能力及其生物作用的持續(xù)時間和強度[17-18]。DRD2在快速眼動睡眠中起著關(guān)鍵作用，激活DRD2可緩解神經(jīng)炎癥，改善睡眠剝奪引起的認知缺陷[19-20]。TNF影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進腦內(nèi)神經(jīng)參與睡眠和人體生物鐘調(diào)節(jié)過程[21]。CHRNA4可影響神經(jīng)調(diào)節(jié)皮質(zhì)GABA含量，影響皮質(zhì)-皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)睡眠覺醒[22-23]。PTGS2又稱環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2），睡眠質(zhì)量與COX-2水平有關(guān)，抑制COX-2蛋白表達可改善睡眠[24-25]。

交泰丸通過多靶點、多生物活性治療失眠。GO功能分析發(fā)現(xiàn)交泰丸治療失眠的生物學(xué)過程為參與突觸傳遞的多巴胺攝取、調(diào)節(jié)多巴胺代謝等過程；交泰丸治療失眠的分子功能為多巴胺結(jié)合、5-HT結(jié)合等。KEGG通路分析可知交泰丸通過調(diào)節(jié)5-HT能突觸、多巴胺能突觸等多信號通路治療失眠。5-HT能神經(jīng)元在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒中發(fā)揮重要作用[26]。睡眠持續(xù)時間和質(zhì)量失調(diào)的潛在機制涉及神經(jīng)連接蛋白2（neuroligin2，NLGN2）和GABA能神經(jīng)傳遞，多巴胺能突觸是多巴胺能突觸前和GABA能突觸后結(jié)構(gòu)間NLGN2形成的接觸[27-28]。交泰丸可影響多巴胺代謝通路干涉對氯苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠失眠模型[29]。

分子對接結(jié)果顯示交泰丸治療失眠核心成分與核心靶點有較好結(jié)合活性。小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮與關(guān)鍵靶點結(jié)合能力較佳。小檗堿通過影響SLC6A4間接調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，緩解中樞性疲勞[17-18]；小檗堿可抑制單胺氧化酶活性提高腦神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控核因子/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶/環(huán)氧合酶信號通路，改善因睡眠剝奪所致大鼠認知功能影響[30-31]。TNF的表達可影響炎癥因子的釋放，黃柏酮通過減少炎癥信號，降低炎性細胞因子相關(guān)的蛋白質(zhì)和mRNA表達，達到改善睡眠障礙的效果[32-33]。檸檬苦素作用于CHRNA4靶點，在治療失眠方面的研究尚未有較多的開展。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理和分子對接技術(shù)從分子水平預(yù)測交泰丸治療失眠的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和潛在作用機制，經(jīng)過篩選得到小檗堿、檸檬苦素、黃柏酮等核心成分及SLC6A4、DRD2、CHRNA4、TNF、PTGS2等關(guān)鍵靶點。目前檸檬苦素與黃柏酮作為交泰丸治療失眠的核心成分，尚未有較多在失眠方面的研究。本研究為交泰丸治療失眠的臨床應(yīng)用及后續(xù)研究提供一定的理論支持與參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] MORINCM，JARRINDC.Epidemiologyofinsomnia：Prevalence，course，riskfactors，andpublichealthburden[J].SleepMedClin，2022，17（2）：173–191.

[2] SUTTONEL.Insomnia[J].AnnInternMed，2021，174（3）：33–48.

[3] ROACHM，JUDAYT，TULYR，etal.Challengesandopportunitiesininsomniadisorder[J].IntJfNeurosci，2021，131（7）：1058–1065.

[4] 張心平，楊美霞，張守中，等.《黃帝內(nèi)經(jīng)》不寐證的理論探討及臨床應(yīng)用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，?;34（12）：5765–5767.

[5] 中國中醫(yī)科學(xué)院失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南課題組.失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南（WHO/WPO）[J].世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2016，3（1）：8–25.

[6] 王群，孫世光.交泰丸治療失眠網(wǎng)絡(luò)Meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，40（5）：560–566.

[7] 曾雪愛，周春權(quán)，郭昕子，等.交泰丸對心腎不交失眠模型大鼠睡眠時相和睡眠質(zhì)量的影響[J].中醫(yī)雜志，2022，63（11）：1080–1087.

[8] 徐薇薇，吳爽，周冬蕊，等.交泰丸加減聯(lián)合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態(tài)的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（6）：890–893.

[9] SISIL，YUANF，LUFENGH，etal.JiaotaiwanincreasedGABAlevelinbrainandserum，improvedsleepviaincreasingNREMsleepandREMsleep，anditscomponentidentification[J].JEthnopharmacol，2022，285：114866.

[10] 趙俊云，楊曉敏，胡秀華，等.失眠動物模型HPA軸和表觀遺傳修飾的變化及交泰丸的干預(yù)作用[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2018，46（4）：19–21.

[11] 余運龍，全世建.交泰丸對PCPA大鼠下丘腦5-HT、NE的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2011，22（11）：2803–2804.

[12] 曾聰聰，謝泳泳，戴春秀，等.交泰丸治療圍絕經(jīng)期心腎不交型失眠隨機雙盲對照臨床研究[J].新中醫(yī)，2022，54（8）：41–44.

[13] 蘇爽.肉桂在虛寒虛熱大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究初探[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[14] 鄒宗堯，王燕枝，胡慭然，等.黃連生物堿促小鼠睡眠實驗研究[J].中國藥理學(xué)通報，2014（12）：1752–1756.

[15] 白妮，李江英，陳燁丹，等.交泰丸中肉桂對黃連小檗堿在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響[J].中成藥，2012，34（3）：442–445.

[16] 全世建，李倩，黑賞艷.交泰丸對睡眠剝奪大鼠血腦屏障P糖蛋白及下丘腦OrexinA的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（6）：747–751.

[17] IURESCIAS，SERIPAD，RINALDIM.Roleofthe5-HTTLPRandSNPpromoterpolymorphismsonFUQC012MxHEgU7bZcafzfQ==serotonintransportergeneexpression：Acloserlookatgeneticarchitectureandinvitrofunctionalstudiesofcommonanduncommonallelicvariants[J].MolNeurobiol，2016，53（8）：5510–5526.

[18] 鄭利星，楊明會.神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠-覺醒中的作用[J].軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2009，30（2）：244–246.

[19] HASEGAWAE，MIYASAKAA，SAKURAIK，etal.Rapideyemovementsleepisinitiatedbybasolateralamygdaladopaminesignalinginmice[J].Science，2022，375（6584）：994–1000.

[20] GAOH，ZHANGY，LUOD，etal.ActivationofthehippocampalDRD2alleviatesneuroinflammation，synapticplasticitydamageandcognitiveimpairmentaftersleepdeprivation[J].MolNeurobiol，2023，60（12）：7208–7221.

[21] 周靜，劉詩翔.睡眠及相關(guān)細胞因子研究進展[J].中國醫(yī)療前沿.2009，4（13）：12–14.

[22] KLAASSENA，GLYKYSJ，MAGUIREJ，etal.SeizuresandenhancedcorticalGABAergicinhibitionintwomousemodelsofhumanautosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsy[J].ProcNatlAcadSciUSA，2006，103（50）：19152–19157.

[23] MARINIC，GUERRINIR.Theroleofthenicotinicacetylcholinereceptorsinsleep-relatedepilepsy[J].BiochemPharmacol，2007，74（8）：1308–1314.

[24] CHANGSL，DUROCHERF，DIORIOC.Sleepqualitytraitscorrelatewithinflammatorymarkersinthebreasttissueofwomen[J].Cytokine，2022，160：156028.

[25] FENGX，WANGY.Anti-inflammatory，anti-nociceptiveandsedative-hypnoticactivitiesoflucidoneDextractedfromganodermalucidum[J].CellMolBiol，2019，65（4）：37–42.

[26] 趙娜，謝晨，楊文佳，等.中樞五羥色胺與睡眠-覺醒[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2023，31（7）：454–458.

[27] LEDUCT，ELALAMIH，BOUGADIRK，etal.Neuroligin-2shapesindividualslowwavesduringslow-wavesleepandtheresponsetosleepdeprivationinmice[J].MolAutism，2024，15（1）：13.

[28] UCHIGASHIMAM，OHTSUKAT，KOBAYASHIK，etal.Dopaminesynapseisaneuroligin-2-mediatedcontactbetweendopaminergicpresynapticandGABAergicpostsynapticstructures[J].ProcNatlAcadSciUSA，2016，113（15）：4206–4211.

[29] 劉光輝.交泰丸鎮(zhèn)靜催眠作用的靶標代謝組學(xué)研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[30] OCHA，OCHM，NOWAKR，etal.Berberine，a herbalmetaboliteinthemetabolicsyndrome：Theriskfactors，course，andconsequencesofthedisease[J].Molecules，2022，27（4）：511–518.

[31] 雷雨，劉偉，王鵬.小檗堿通過NF-κB/iNOS-COX-2信號通路對睡眠剝奪大鼠認知功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2024，44（2）：459–462.

[32] LUOX，YUZ，YUEB，etal.Obacunonereducesinflammatorysignallingandtumouroccurrenceinmicewithchronicinflammation-inducedcolorectalcancer[J].PharmBiol，2020，58（1）：886–897.

[33] 陳亞睿.慢性失眠者血清BDNF和炎癥因子變化及其與睡眠、認知的相關(guān)性分析[D].衡陽：南華大學(xué)，2021.

（收稿日期：2024–07–26）

（修回日期：2024–10–16）