[摘" "要]" "ELN基因位于7q11，參與全身各處細(xì)胞外基質(zhì)中彈性蛋白的合成。血管壁的彈性和抗張能力主要由90%的彈性蛋白和10%的微纖維共同組成的彈性纖維賦予，ELN基因的缺失或異常改變對血管壁的彈性和抗張能力都有顯著影響，進(jìn)而導(dǎo)致以動脈狹窄為特征的不同程度心血管疾病的發(fā)生。故本文就近年來國內(nèi)外對主動脈瓣上狹窄、Williams綜合征、收縮期高血壓、顱內(nèi)動脈瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要總結(jié)，為探明相應(yīng)疾病的發(fā)病機(jī)制以及臨床診療方向提供切入點及參考。

[關(guān)鍵詞]" "ELN基因；血管疾?。伙B內(nèi)動脈瘤；收縮期高血壓；主動脈瓣上狹窄；Williams綜合征

[中圖分類號]" "R543" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）02-0168-04

Research progress on the influence of ELN gene on vascular diseases*

WANG Shujuan1**， YANG Yi1， CHEN Koulan1， YANG Jinxian1， 2***" " " " （1Xinglin College， 2Laboratory Animal Center， Nantong University， Jiangsu 226019）

[Abstract]" "The ELN gene is located at 7q11 and participates in the synthesis of elastin in the extracellular matrix of various parts of the body. The elasticity and tensile strength of blood vessel walls are mainly endowed by elastic fibers composed of 90% elastin and 10% microfibers. The absence or abnormal changes of ELN genes have a significant impact on the elasticity and tensile strength of blood vessel walls， leading to the occurrence of varying degrees of cardiovascular diseases characterized by arterial stenosis. Therefore， this article briefly summarizes the research progress on superavalvular aortic stenosis， Williams syndrome， systolic hypertension， and intracranial aneurysm both domestically and internationally in recent years， providing a starting point and reference for exploring the pathogenesis and clinical diagnosis and treatment direction of corresponding diseases.

[Key words]" "ELN gene; vascular diseases; intracranial aneurysm; systolic hypertension; supravalvular aortic stenosis; Williams syndrome

ELN基因由830個氨基酸構(gòu)成，跨度約45 kb，內(nèi)含34個外顯子，幾乎體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的彈性蛋白均由其編碼，在血管系統(tǒng)中負(fù)責(zé)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的增長和繁殖[1-2]，且大量彈性蛋白和少量微纖維組成了血管彈性纖維，其合成過程復(fù)雜、步驟繁多，任何階段的異常均能導(dǎo)致相應(yīng)的病變。在國內(nèi)外血管系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn)ELN基因編碼彈性蛋白對血管系統(tǒng)的功能有一定程度的影響，因此本文就ELN基因與3種血管疾病的關(guān)系展開討論。

1" "主動脈瓣上狹窄（supravalvular aortic stenosis， SVAS）、Williams綜合征（Williams syndrome， WS）與ELN基因

1.1" "SVAS與ELN基因" "SVAS是罕見的遺傳性血管疾病，以升主動脈狹窄致心臟左室流出梗阻為特征的先天性疾病。胡杰等[3]將SVAS患者病變段血管制成組織學(xué)切片并進(jìn)行彈性蛋白染色，可見動脈血管壁異常增厚，中層彈性蛋白分層明顯增多，彈性蛋白纖維斷裂且排列紊亂，膠原含量增加，平滑肌細(xì)胞肥大，從而使彈性組織減少，動脈管腔狹窄[4]。B.M.BRENGLE等[5]為證實SVAS主要是由ELN基因缺失而導(dǎo)致，在129/Sv遺傳背景下通過同源重組產(chǎn)生了ELN缺乏的小鼠（Eln-/-），它們在出生后0～4.5 d內(nèi)死亡，觀察到其血管內(nèi)腔平滑肌增殖導(dǎo)致管腔閉塞。而半合子小鼠（Eln+/-）大多雖可以存活，但彈性血管呈現(xiàn)彌漫性狹窄。半合子小鼠（Eln+/-）大動脈壁（升主動脈、腹主動脈、頸動脈）的彈性蛋白和膠原蛋白含量較純合子小鼠（Eln+/+）均降低，彈性蛋白占總蛋白比下降39%，導(dǎo)致動脈硬度增加，血管壁異常增厚，管腔容積下降，心室壓力升高并代償性肥厚，從而導(dǎo)致心力衰竭。但對SVAS與ELN基因的探索從未停止，研究[6]發(fā)現(xiàn)ELN基因突變也可導(dǎo)致SVAS，在1項家族性SVAS的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)3個成員的外顯子中存在高致病性ELN無義突變。此突變并未與SVAS表型分離，且與ELN基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP）（rs41410045）有關(guān)。J.R.ZHOU等[7]將來自11個家族的42例SVAS患者納入研究，通過外顯子組測序?qū)LN突變進(jìn)行評估并篩選，發(fā)現(xiàn)在這11個SVAS家族中，9個是無義突變，2個是錯義突變，其中9個是從未報道過的新型突變。通過計算機(jī)預(yù)測[8]表明，所有變異均含有提前終止密碼子，從而誘發(fā)無義介導(dǎo)的ELN mRNA衰變，導(dǎo)致提前終止密碼子被破壞，等位基因突變導(dǎo)致彈性蛋白喪失。這些研究結(jié)果均表明，ELN基因的雜合突變導(dǎo)致彈性蛋白表達(dá)減少，是SVAS的主要致病因素。因此，對SVAS患者的親屬進(jìn)行心臟篩查和遺傳咨詢已成為預(yù)防疾病的有效措施。迄今為止，SVAS的分子機(jī)制仍尚未完全闡明，有待更多病例樣本進(jìn)行基因篩查，進(jìn)一步確定潛在的治療藥物靶點。

1.2" "WS與ELN基因" "1961年WILLIAM等描述WS是以動脈瓣狹窄合并肺動脈狹窄為特征，顯現(xiàn)獨特的“小精靈”臉譜樣的多系統(tǒng)疾病，其病理解剖與SVAS酷似，也是由ELN基因缺失引起[9]，且WS編碼彈性蛋白的ELN基因與非綜合征家族性SVAS有因果關(guān)系。已知WS由于基因缺失可以影響患者外觀甚至性格，然而其機(jī)制尚未清楚。劉洋等[10]對數(shù)例SVAS和WS患者進(jìn)行微缺失檢測，篩查彈性蛋白基因可能存在的突變，結(jié)果表明WS患者均存在雜合性缺失，但并未在SVAS患者中檢測到微缺失。S.S.PROCKNOW等[11]研究了ELN基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機(jī)制，可以更好地了解控制ELN基因表達(dá)的過程，提前進(jìn)行干預(yù)從而預(yù)防疾病的發(fā)生。

2" "收縮期高血壓與ELN基因

收縮期高血壓表現(xiàn)為收縮壓明顯升高，而舒張壓正常或略高。為探明高血壓患者心血管系統(tǒng)的病理變化，張全英[12]研究表明正常大鼠彈性纖維廣泛分布在心臟外膜、內(nèi)膜、血管壁和心肌間質(zhì)中，而高血壓大鼠心臟內(nèi)膜和血管壁彈性纖維較正常減少。G.FAURY等[13]發(fā)現(xiàn)彈性蛋白單倍體不足的動物出生即患有高血壓，平均動脈壓比正常野生型動物高25～30 mmHg，但這類動物僅有中度心臟肥大，無明顯的退行性血管疾病跡象；隨后對Eln+/-小鼠動脈機(jī)械性能、動脈壁結(jié)構(gòu)和心血管血流動力學(xué)進(jìn)行研究，認(rèn)為血壓升高可能是Eln+/-動物為維持心血管功能所作出的適應(yīng)性反應(yīng)，因此高血壓與彈性蛋白單倍體不足的相關(guān)性說明其與高血壓的發(fā)病有一定聯(lián)系。B.M.BRENGLE等[5]將129/Sv小鼠通過同源重組產(chǎn)生半合子小鼠Eln+/-，觀察到小鼠出現(xiàn)高血壓；但將C57BL/6小鼠反復(fù)雜交，卻發(fā)現(xiàn)血壓嚴(yán)重程度有所降低（收縮壓比野生型小鼠升高15%，最初升高幅度為36%）。鑒于C57BL/6小鼠含有1個腎素基因（Ren-1c），而129/Sv小鼠有2個腎素基因（Ren-1d和Ren-2），所以懷疑腎素水平升高對高血壓也會產(chǎn)生影響。因此，利用Cre-LoxP系統(tǒng)生成缺失ELN基因C57BL/6小鼠，最后證實高血壓是由彈性蛋白單倍體不足而非腎素基因復(fù)制所致。以上研究表明，ELN基因缺失或改變，可導(dǎo)致彈性蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常、動脈彈性降低，致使動脈硬化。1733年，S.HALES便認(rèn)識到動脈彈性對于維持心血管功能的重要性，1895年O.FRANK將他的想法整理成數(shù)字模型，并正式命名為Windkessel效應(yīng)[14]。Windkessel是一種氣室，可減少心臟后負(fù)荷[15]，對左心室血流產(chǎn)生抑制作用，以保持對遠(yuǎn)端脈管近似恒定的灌注，而彈性蛋白在近心端大彈性動脈中含量最高，脈管遠(yuǎn)端逐漸減少[16]。各類彈性蛋白病導(dǎo)致動脈壁性質(zhì)改變，如血管壁增厚，Windkessel效應(yīng)就會被破壞，下游器官脈管系統(tǒng)負(fù)荷增加，導(dǎo)致心血管系統(tǒng)中行進(jìn)壓力波的脈搏傳播速度（pulse wave velocity， PWV）增加，致使反射波在心臟周期早期返回，使收縮壓上升，舒張灌注下降，脈壓增加，最終引起收縮期高血壓[17-20]。因此ELN基因改變與收縮期高血壓的關(guān)系引起鄧烈華[21]的極大興趣，選擇了ELN基因與動脈硬化相關(guān)的幾個SNP位點作為研究對象，觀察其與收縮期高血壓的關(guān)系，以baPWV和CRP作為評價動脈硬化的功能指標(biāo)。結(jié)合我國漢族的收縮期高血壓患者ELN SNPs基因型頻率分布的特點，證實ELN基因的兩個SNP位點（rs34208922和rs2071307）與收縮期高血壓、baPWV和CRP顯著相關(guān)。王紅星[22]研究發(fā)現(xiàn)ELN基因rs2856728多態(tài)位點不僅與長沙地區(qū)漢族人群的血壓水平有關(guān)，還通過對血壓的影響致患者發(fā)生腦出血。目前，ELN基因其他SNP位點與收縮期高血壓發(fā)病關(guān)系尚未完全明確，王增武[23]還認(rèn)為其與心血管并發(fā)癥直接關(guān)聯(lián)，如脈壓增高會導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，并提高大動脈牽連，使高血壓患者易引發(fā)心、腦和腎等損害。如高血壓最嚴(yán)重并發(fā)癥之一的高血壓性腦出血，是臨床極常見的腦血管疾病，致殘率和致死率極高。因此對高血壓與ELN基因相關(guān)性的深入研究，將在降低高血壓患者發(fā)病率的同時穩(wěn)定血壓，減少血管疲勞及破裂現(xiàn)象出現(xiàn)的風(fēng)險。

3" "顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysm， IA）與ELN基因

IA是指腦動脈內(nèi)腔局限性異常擴(kuò)大，導(dǎo)致動脈壁瘤狀突出的一種疾病。其管壁較薄弱，在頭部受到外力的作用下易發(fā)生破裂出血，是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要因素。目前，IA的發(fā)病機(jī)制尚未明確，除高血壓、吸煙等[23]因素外，S.AHMAD[24]觀察到IA存在年齡和性別差異，肖曼倩等[25]在眾多家族病例中也發(fā)現(xiàn)遺傳因素的重要性，可見IA致病因素的復(fù)雜性。而隨著人類基因組序列繪制工程的圓滿結(jié)束，對基因組序列SNP的研究成為當(dāng)下科研熱點。吳明超等[26]分別測定100例IA患者和同期100名健康人員的ELN基因兩個SNP位點[3′-UTR（+50）、3′-UTR（+659）]，和LIMK-1基因3個SNP位點，繪制并比較其分布頻率，發(fā)現(xiàn)兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此認(rèn)為在江西漢族人群中，ELN基因多態(tài)性對IA的發(fā)生有明顯影響。J.P.JEON等[27]將韓國90例IA患者與90名健康對照組進(jìn)行基因分型，評估ELN基因兩種SNP與IA的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其中之一（rs2856728）的T等位基因致使血管壁細(xì)胞基質(zhì)中的ELN基因表達(dá)降低（另一位點rs2071307不影響彈性蛋白合成）。K.PATERAKIS等[28]證實ELN基因為IA的致病基因后，進(jìn)一步對ELN基因的SNP展開研究，使用廣義比值比來量化每個變體和IA之間的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)IA的發(fā)生發(fā)展與ELN基因INT20 1315Tgt;C（rs2856728）位點密切相關(guān)。同時，葛志華等[29]收集70例包頭市中心醫(yī)院由IA破裂所致的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者與健康體檢人群140例，采用基于群體的關(guān)聯(lián)分析法，得出了相同結(jié)論。由此可見ELN基因在IA的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。為提高患者預(yù)后生活質(zhì)量，關(guān)于IA的研究一直從未停止。而ELN基因成為研究的熱點，但目前其相關(guān)性還存在一定的地域、種族的差異，有待繼續(xù)探究。

4" "結(jié)論與展望

近年來，ELN基因?qū)ρ芗膊∮绊懙难芯咳〉昧艘欢ǖ某晒?。但大多?shù)血管疾病尚缺乏有效的臨床治療手段。因此從各個疾病入手，從臨床逆推到科研，明確ELN基因與各類彈性蛋白病的關(guān)系，進(jìn)一步探索眾多血管疾病的發(fā)病機(jī)制，不僅為基因診斷提供方向，而且對預(yù)防和治療血管疾病意義重大。但目前關(guān)于ELN基因的研究仍相對較少，未來可以對ELN基因異常表達(dá)在血管新生和血管發(fā)生過程中的作用機(jī)制進(jìn)行深入探究，對推動醫(yī)學(xué)發(fā)展有深遠(yuǎn)意義。

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[收稿日期] 2023-07-24