謝天謝地，今年10月上旬頒布的諾貝爾文學獎未給到ChatGPT—在今年諾獎科學獎的角逐里，AI已經(jīng)出盡了風頭。

10月8日，“AI教父”斬獲物理學獎，輿論嘩然；9日，化學獎評選委員會再接再厲，將獎項頒發(fā)給AI在解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和設(shè)計中的顛覆性應(yīng)用。

諾貝爾化學獎一半授予美國生物化學家、華盛頓大學蛋白設(shè)計所主任David Baker，他開發(fā)一種算法，從頭開始設(shè)計全新的蛋白質(zhì)，堪比創(chuàng)造生物的“上帝之手”；另一半授予谷歌DeepMind首席執(zhí)行官Demis Hassabis和谷歌DeepMind高級研究科學家John M. Jumper，他們應(yīng)用AlphaFold，從氨基酸序列預(yù)測幾乎所有已知的2億種蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，作為兩位AI工業(yè)界人士，達成了生物化學家們50多年來的夙愿。

網(wǎng)友戲言，這屆諾獎科學獎，人類一敗涂地。不是“組委會真的太懂流量”，是通過計算和人工智能“給家人們把時間和價格打下來”，極大提升蛋白質(zhì)研究的效率，這對人類來說是最大的福祉。

在“下一步，經(jīng)濟學獎給黃仁勛，格萊美給Suno，奧斯卡給Sora”的調(diào)侃聲里，我們的確持續(xù)見證著AI改變世界的浪潮。

“降本增效”

讀過高中生物的朋友們都知道，一切生命活動都離不開蛋白質(zhì)，它們通常由20種氨基酸組成，氨基酸以存儲在DNA中的信息作為藍圖，在細胞中“組合”“連接”成長鏈。

接下來就是見證蛋白質(zhì)奇跡的時刻：氨基酸鏈會扭曲并折疊成獨特的三維結(jié)構(gòu)，正是這種結(jié)構(gòu)賦予了蛋白質(zhì)特異的生物功能，使其成為生命的基本單元。

有些蛋白質(zhì)可以構(gòu)建肌肉、角或羽毛，有些則可能成為激素或抗體，還有蛋白質(zhì)會形成酶，或在細胞表面充當其與其周圍環(huán)境間的信號傳遞通道。

19世紀以來，化學家們就意識到蛋白質(zhì)對生命的重要性，但直到20世紀50年代，化學工具才足夠精確，此后蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究成為諾獎“頂流”領(lǐng)域。

借助X射線晶體學（X-ray crystallography）方法于50年代末首次呈現(xiàn)出蛋白質(zhì)的三維模型的成就，劍橋的科學家于1962年獲頒諾貝爾化學獎。但這種方法相當耗時，此后研究人員付出了大量努力，繪制出了約20萬種不同蛋白質(zhì)的圖像。

同期，美國科學家Christian Anfinsen通過各種化學技巧，成功使一個現(xiàn)有蛋白質(zhì)展開然后再次折疊起來。有趣的是，蛋白質(zhì)每次都呈現(xiàn)出完全相同的形狀。

1961年他得出結(jié)論，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)完全由氨基酸序列決定，這項發(fā)現(xiàn)使他在1972年獲得了諾貝爾化學獎。

但另一位美國科學家Cyrus Levinthal提出了質(zhì)疑：即使一個蛋白質(zhì)只由100個氨基酸組成，理論上該蛋白質(zhì)至少可以呈現(xiàn)10×47種不同的三維結(jié)構(gòu)。如果氨基酸鏈是隨機折疊的，找到正確結(jié)構(gòu)的時間會比宇宙年齡還要長，但這在細胞中僅需幾毫秒。

那么氨基酸鏈究竟是如何折疊的呢？Anfinsen的發(fā)現(xiàn)和Levinthal的質(zhì)疑共同指向了一個事實：氨基酸鏈折疊是一個預(yù)定的過程，更重要的是，關(guān)于蛋白質(zhì)如何折疊的所有信息，一定存在于氨基酸序列中。

這意味著，如果化學家知道蛋白質(zhì)的氨基酸序列，就應(yīng)該能夠預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。一旦如此，他們就不必使用繁瑣的X射線晶體學來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)了，畢竟過去，弄清一個晶體結(jié)構(gòu)往往都會消耗一個博士生的整個求學生涯。這可以節(jié)省大量時間，還能夠為不適用X射線晶體學的蛋白質(zhì)生成結(jié)構(gòu)。

1994年起，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估（CASP）項目應(yīng)運而生，變成一場比賽。每隔一年，研究人員都可以獲得結(jié)構(gòu)剛被測定的蛋白質(zhì)的氨基酸序列，挑戰(zhàn)是基于已知的氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

但多年來，研究人員的預(yù)測準確性最高只有40%，直到2018年，國際象棋天才、深度學習“元老”、AlphaGo親爹Demis Hassabis下場參賽了。

AI終結(jié)50年挑戰(zhàn)

闖入“蛋白質(zhì)奧運會”前，Hassabis已經(jīng)在棋盤、游戲和創(chuàng)投領(lǐng)域大殺四方。

他4歲開始學國際象棋，8歲用國際象棋比賽獎金買來的電腦編程開發(fā)了棋盤游戲奧賽羅（Othello），13歲時就成為這個年齡組的世界第二，17歲時負責的游戲項目《主題公園》爆火。

過去，弄清一個晶體結(jié)構(gòu)往往都會消耗一個博士生的整個求學生涯。

他一直在思索“大腦是如何學會掌握復(fù)雜任務(wù)的”“電腦也能做到同樣程度嗎”，在2015年的采訪中他表示：“事實上我的整個職業(yè)生涯，包括我開發(fā)游戲的時候，都是為了最終成立AI公司。少年的時候我就決定，AI會是最有趣和最重要的事業(yè)。”

2010年，他共同創(chuàng)立了DeepMind，2014年被谷歌收購，2016至2017年，AlphaGo擊敗人類圍棋世界冠軍，更是使Hassabis的深度學習事業(yè)聲名大噪。

其實Hassabis19歲才開始學圍棋，目前水平也只是“剛?cè)腴T”的業(yè)余1段，圍棋只是他開發(fā)更好人工智能模型的手段。2018年，他的團隊攜第一代AlphaFold以近60%的準確率獲得第13屆CASP冠軍。

這是意想不到的進步，但要投入實際應(yīng)用，預(yù)測必須達到90%準確率。Hassabis遭遇技術(shù)瓶頸之時，一位2017年入職Deepmind的新員工John Jumper提出了對AlphaFold改進的突破性想法。

John Jumper原本基于對宇宙的迷戀鉆研物理和數(shù)學，2008年，他在D.E. Shaw Research找到一份工作，負責開發(fā)用于蛋白質(zhì)模擬的超級計算機。帶著對蛋白質(zhì)的新興趣，他于2011年開始攻讀理論物理博士學位。因為學校供應(yīng)的計算機配置不足，他開始開發(fā)更簡單巧妙的方法做蛋白質(zhì)模擬。

2017年博士畢業(yè)時，他聽說谷歌DeepMind在高度保密的情況下做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，便提交了工作申請。那時他應(yīng)該很難想象，這一決定會帶他博士畢業(yè)七年速通諾獎，成為諾獎歷史上首位“80后”得主。

團隊停滯不前后，Jumper和Hassabis共同領(lǐng)導了AlphaFold2的開發(fā)。得益于算法革新，AlphaFold2不再沿用AlphaFold中的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，而是采取Transformer架構(gòu)，在所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和氨基酸序列的龐大數(shù)據(jù)庫中訓練，將未知結(jié)構(gòu)的氨基酸序列輸入AlphaFold2，在迭代中細化序列分析和氨基酸彼此之間的距離圖。

生物化學領(lǐng)域50年來在蛋白質(zhì)折疊問題上的挑戰(zhàn)結(jié)束了。

在2020年的CASP，研究人員將實驗方法得到的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)疊加在AlphaFold2的結(jié)構(gòu)上，組成蛋白質(zhì)主鏈骨架的疊加原子之間的距離中位數(shù)（95%的覆蓋率）為0.96埃（0.096納米）。這意味著，預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)能達到原子水平的準確度—生物化學領(lǐng)域50年來在蛋白質(zhì)折疊問題上的挑戰(zhàn)結(jié)束了。

2021年7月，DeepMind向全世界開源了AlphaFold2。AlphaFold能夠“在幾秒或幾分鐘內(nèi)相當準確地預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)”，Hassabis在接受美聯(lián)社采訪時表示，這為研究人員省去了“可能需要數(shù)年才能完成的繁瑣實驗工作”。

AlphaFold2能夠預(yù)測幾乎所有已知的2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。目前，來自190個國家的200多萬人都用上了AlphaFold2，相當一批資金有限的科研者也有了機會借助工具分析數(shù)據(jù)并從中發(fā)現(xiàn)模式和結(jié)構(gòu)，參與到高水平的科研中。

今年5月，AlphaFold3再登《自然》雜志，基于Diffusion架構(gòu)，將技術(shù)延伸到蛋白質(zhì)折疊之外，能以原子級精度準確預(yù)測蛋白質(zhì)、DNA、RNA、配體等生命分子的結(jié)構(gòu)及相互作用。

Hassabis在獲獎后透露：“我們即將完成AlphaFold3的代碼清理工作，并計劃將其向?qū)W術(shù)界開放，供自由使用，之后我們將繼續(xù)前行。”

諾獎也FOMO

2020年12月4日，AlphaFold2在CASP取得爆炸性突破，CASP創(chuàng)始人之一John Moult在比賽結(jié)束時發(fā)問“接下來呢？”

與兩位人工智能研究者分享諾獎的另一位CASP參與者David Baker，正在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測“反向操作”的道路上行走。

當Baker開始在哈佛大學學習時，他選擇了哲學和社會科學。然而一本《細胞分子生物學》第一版改變了他的人生方向。他對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了濃厚的興趣，開發(fā)了預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計算機軟件Rosetta，并借助Rosetta在1998年首次參加CASP比賽時，領(lǐng)先于其他參與者。

Baker的團隊意識到，使用Rosetta，他們應(yīng)該能夠輸入蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的“設(shè)計圖紙”，讓計算機反推出對應(yīng)的氨基酸序列，按照序列進行合成就可以得到人們想要的、具有特定功能的新蛋白質(zhì)。

過去科學家們無法憑空設(shè)計一種新蛋白質(zhì)，只能改造自然界已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，Baker想要從頭開始創(chuàng)造。他表示：“如果你想制造飛機，你不會從修改鳥開始，而是基于對空氣動力學基本原理的理解，制造飛行機器?！?/p>

2003年時，Baker首次利用軟件創(chuàng)造出了一個與天然蛋白質(zhì)截然不同的新蛋白質(zhì)Top7。Rosetta搜索了所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫，尋找與所需結(jié)構(gòu)相似的短片段，優(yōu)化并提出一個氨基酸序列，經(jīng)X射線晶體學方法比對，其開發(fā)的蛋白質(zhì)Top7幾乎與他們設(shè)計的結(jié)構(gòu)完全一致。

此后，他們不斷從頭創(chuàng)造出新的富有想象力的蛋白質(zhì)，催生新的納米材料、藥物、疫苗、微型傳感器和更環(huán)保的化學工業(yè)。獲獎當天，諾獎委員會聯(lián)系到了Baker，他認為自己是站在巨人肩膀上取得了這些成果，AI已經(jīng)為科學進步做出了巨大的貢獻。

“Demis和John在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測上的突破，真正讓我們看到了人工智能的巨大潛力，”Baker說道，“這也促使我們開始將人工智能方法應(yīng)用于蛋白質(zhì)設(shè)計?！?/p>

預(yù)測和設(shè)計的兩組科學家相互借鑒了對方的成果。諾獎新聞發(fā)布會上，Hassabis和Jumper表示，他們的研究只是人工智能輔助技術(shù)的開端，這種技術(shù)可以將醫(yī)療手段的開發(fā)周期從數(shù)年縮短至幾個月，同時幫助研究人員理解生物學中的基本機制。

“我認為人工智能有潛力成為加速科學研究和知識發(fā)展的終極工具，希望AlphaFold是第一個樣例?！盚assabis在與諾獎官方通話中表示，“最好的科學家和這類工具將能夠做出令人難以置信的成果?！?/p>

通話中，Jumper視自己為計算生物學家，并稱：“我們需要計算來解決生物學的問題。我只是很高興它開始奏效了，我簡直不敢相信我們這么快就得到了認可?！?/p>

好在，諾獎也怕錯過，果斷將AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與設(shè)計上的突破進展趕早收入囊中。

AI for Science的時代，交叉學科爆發(fā)，基礎(chǔ)科學接納并認可了機器學習這一潛能無限同時伴隨著發(fā)散和不確定性的領(lǐng)域，新的科研范式正在形成并將帶來深遠的影響。

頒獎前，Jumper覺得自己只有10%的獲獎概率，他原本的計劃是睡個懶覺，等醒來那刻便知道自己是否獲獎，但這個計劃并未成功，“因為睡那么久實在很難熬”。

他在線看了化學獎直播，并自拍錄下了自己的歡呼：“真高興你們都跟上了！”

責任編輯 向由 吳陽煜 wyy@nfcmag.com