[摘要] 隨著口腔種植技術(shù)的快速發(fā)展，在牙列缺損或牙列缺失患者中，口腔種植修復(fù)已逐漸成為一種常規(guī)的修復(fù)方式。然而，口腔種植術(shù)作為“侵入性”治療，即使經(jīng)過準(zhǔn)確的術(shù)前評估和規(guī)范的外科手術(shù)，患者也可能出現(xiàn)術(shù)后疼痛。術(shù)后疼痛會影響患者的語言交流、咀嚼及吞咽等，使患者的生活質(zhì)量降低，甚至可引起醫(yī)療事故。隨著種植手術(shù)的普及，未來可能會有更多的患者遭受種植術(shù)后疼痛，尤其是種植術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛，其治療難度仍較大，且治療藥物的療效往往不確切，并與各種不良反應(yīng)有關(guān)。本文介紹了種植術(shù)后疼痛的相關(guān)機(jī)制，對種植術(shù)后疼痛的治療進(jìn)行概括，并結(jié)合當(dāng)前研究熱點(diǎn)提出未來治療種植術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛的潛在靶點(diǎn)，旨在為開展相關(guān)臨床工作提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 口腔種植； 神經(jīng)病理性疼痛； 中樞敏化； 外周敏化； 靶點(diǎn)治療

[中圖分類號] R783.4 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024002

與傳統(tǒng)修復(fù)方式相比，口腔種植修復(fù)在恢復(fù)口腔功能和美觀上更具優(yōu)勢，越來越多的人開始接受種植牙[1]。隨著口腔種植技術(shù)的普及，可能出現(xiàn)的術(shù)后并發(fā)癥日益增多，其中最常見的術(shù)后癥狀為疼痛[2]。據(jù)統(tǒng)計，種植術(shù)后傷害性、炎癥性疼痛的發(fā)生率為68.5%[3]，而種植術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP） 的發(fā)生率為0.3%[4]。術(shù)后疼痛是影響患者種植意愿的重要因素，根據(jù)視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS） 評估，大多數(shù)患者在種植術(shù)后會經(jīng)歷輕到中度的疼痛，少數(shù)患者可能經(jīng)歷重度疼痛[5]。種植術(shù)后疼痛可分為傷害性疼痛、炎癥性疼痛和NP[6]，其中，傷害性疼痛及炎癥性疼痛的治療方案簡單、有效，NP的治療則陷入困境。

1 種植術(shù)后疼痛的發(fā)病機(jī)制

1.1 傷害性疼痛與炎癥性疼痛

通常情況下，種植術(shù)后疼痛多為傷害性或炎癥性疼痛，持續(xù)時間很短[6]。傷害性疼痛由機(jī)械、熱或化學(xué)信號刺激傷害性感受器而產(chǎn)生。手術(shù)創(chuàng)傷突破了位于牙周和骨組織內(nèi)傷害性感受器的閾值，并由信號傳遞速度快的有髓A-δ纖維（信號速度為5～30 m/s） 介導(dǎo)急性疼痛，通過脊髓背角傳入到高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）[7]。

術(shù)后炎癥性疼痛通常以隱痛或跳痛為特征，由信號傳遞速度較慢的無髓C纖維（信號速度為0.5～2 m/s） 傳遞。炎癥性疼痛在術(shù)后約48～72 h達(dá)到頂峰，并由炎性介質(zhì)的釋放所介導(dǎo)[8]。緩激肽、鉀離子、氫離子、組胺和一氧化氮可以直接作用于外周傷害性感受器導(dǎo)致疼痛，而神經(jīng)肽如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、生長因子等可以發(fā)揮間接作用，通過刺激新招募的炎癥細(xì)胞釋放疼痛誘導(dǎo)因子導(dǎo)致疼痛。

1.2 NP

種植術(shù)后NP通常為中至重度的持續(xù)性疼痛，以灼痛、刺痛、針刺樣和電擊樣疼痛為主要癥狀[9]。術(shù)中損傷下牙槽神經(jīng)，或術(shù)后的傷害性、炎癥性疼痛經(jīng)三叉神經(jīng)傳入CNS，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、CNS神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的共同作用下，最終引發(fā)種植術(shù)后NP。NP一旦發(fā)生，即使不再接受外界的有害刺激，疼痛也可持續(xù)存在。

1.2.1 外周機(jī)制

臨床中與其他口腔治療相比，種植術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷占比較高[8，10]，且多發(fā)生于下牙槽神經(jīng)。種植術(shù)中損傷下牙槽神經(jīng)會使神經(jīng)的連續(xù)性中斷，中斷部位將來可能會形成神經(jīng)瘤。神經(jīng)瘤可以自發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)沖動，這種自發(fā)的神經(jīng)沖動傳入CNS，即可產(chǎn)生疼痛感[11]。此外，種植術(shù)后的組織損傷或炎癥可使傷害性感受器的興奮性持續(xù)增加，對傷害性刺激更加敏感，甚至可以對無害刺激作出反應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱為外周敏化（peripheral sensitization）[12]。當(dāng)外周敏化發(fā)生時，傳入神經(jīng)可以自發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)沖動，并通過縫隙連接和旁分泌過程擴(kuò)散至鄰近的傳入神經(jīng)，使疼痛擴(kuò)散。外周敏化與促炎介質(zhì)、神經(jīng)肽以及某些離子通道或受體有關(guān)，如炎癥因子：腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor， TNF- α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL） -1β、IL-6等、神經(jīng)肽（P物質(zhì)、CGRP）、電壓門控鈉（Nav） 通道、瞬時受體電位離子通道（transient receptor potential vanilloid1，TRPV1）、神經(jīng)生長因子受體（nerve growthfactor receptor，NGFR）、嘌呤能受體（purinergicP2X receptors， P2XR； purinergic P2Y receptors，P2YR）、大麻素受體（cannabinoids receptor 2，CB2） 等[13-15]。

1.2.2 中樞機(jī)制

除周圍神經(jīng)系統(tǒng)外，CNS也在種植術(shù)后NP中發(fā)揮了重要作用。種植術(shù)后NP發(fā)生時，疼痛信號傳至三叉神經(jīng)脊束核，然后通過丘腦投射到軀體感覺皮質(zhì)和邊緣皮質(zhì)[16-18]。因此，三叉神經(jīng)核是外周傷害性感受器和CNS之間的第一個接口。外周敏化發(fā)生后，受傷或有炎癥的外周組織再次接受刺激時，初級感覺纖維會產(chǎn)生高頻動作電位并傳遞至三叉神經(jīng)脊束核尾側(cè)亞核（caudal subnucleus of spinal trigeminal nucleus，Vc），使Vc傷害性感覺神經(jīng)元持續(xù)敏化，造成持續(xù)性疼痛。之后，這些中樞神經(jīng)元對傳入的刺激反應(yīng)更快，這種現(xiàn)象被稱為中樞敏化（central sensitization，CS）[12]。CS發(fā)生后會產(chǎn)生一種現(xiàn)象：將A-β纖維所攜帶的非傷害性信號（即本體感覺） 編碼放大為傷害性信號，稱為痛覺超敏。CNS所發(fā)生的這些變化可以長期甚至是永久性存在。痛覺超敏發(fā)生時，疼痛成為了由中樞介導(dǎo)的NP，即使不再接受傷害性刺激，疼痛也會持續(xù)存在。

1.2.3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用

既往對于種植術(shù)后NP機(jī)制的研究主要集中在傷害性感覺神經(jīng)元。然而近年越來越多的學(xué)者開始關(guān)注神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在種植術(shù)后NP的作用。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在組織損傷時激活，并參與CS，與種植術(shù)后NP直接相關(guān)[19-20]?，F(xiàn)已經(jīng)提出了許多膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)和維持NP的機(jī)制，包括P2X4受體-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 通路、核因子-κB （nuclear factorkappaB，NF-κB） 通路、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducers and activatorsof transcription，JAK/STAT） 通路、磷酸酶和張力蛋白同源物-蛋白激酶B （phosphatase andtensin homolog/protein kinase B， PTEN-PKB） 通路的激活，以及炎癥因子（如IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α）、C-C基序趨化因子配體2 （C-C motifchemokine ligand 2， CCL2）、一氧化氮的增加等[20-23]。

2 種植術(shù)后疼痛的影響因素

2.1 手術(shù)因素

手術(shù)類型是影響種植術(shù)后疼痛的重要因素之一。不翻瓣手術(shù)與翻瓣手術(shù)相比，手術(shù)方式更微創(chuàng)，創(chuàng)傷范圍小，患者術(shù)后疼痛程度較低[24]。與常規(guī)種植手術(shù)相比，行骨增量手術(shù)或上頜竇底提升術(shù)的患者術(shù)后疼痛程度明顯增加[25-26]。復(fù)雜的手術(shù)意味著手術(shù)時長的增加，術(shù)中及術(shù)后感染的風(fēng)險增高，術(shù)后炎癥反應(yīng)也更明顯，從而增加術(shù)后疼痛程度。此外，術(shù)前預(yù)防性用藥可降低術(shù)后疼痛。Mattos-Pereira等[27]的Meta分析結(jié)果表明：種植術(shù)前預(yù)防性使用止痛藥可在術(shù)后6～8 h顯著降低疼痛評分，且術(shù)前預(yù)防性使用600 mg布洛芬的止痛效果最佳。術(shù)中局部麻醉藥的劑量也影響著術(shù)后疼痛，Sánchez-Siles等[28]報道：大劑量（大于7.2 mL） 局部麻醉藥會引起局部血管擴(kuò)張，釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)而刺激無髓纖維產(chǎn)生疼痛。因此，接受低劑量局部麻醉藥的患者與接受高劑量局部麻醉藥的患者術(shù)中疼痛程度相同，但前者術(shù)后疼痛程度顯著低于后者。

綜上所述，臨床上口腔醫(yī)生應(yīng)樹立科學(xué)的微創(chuàng)理念，合理設(shè)計種植手術(shù)方案，對于多顆牙缺失的患者，應(yīng)提前告知患者術(shù)后疼痛風(fēng)險，考慮分次種植。術(shù)前可預(yù)防性使用鎮(zhèn)痛藥，術(shù)中嚴(yán)格控制局部麻醉藥的劑量，同時將手術(shù)創(chuàng)傷最小化，避免不必要的組織損傷，以減輕術(shù)后疼痛，防止發(fā)生外周敏化。

2.2 患者自身因素

影響種植術(shù)后疼痛的因素可能還包括焦慮情緒、年齡、性別等[26，29-30]。Zhang等[30]認(rèn)為，術(shù)前焦慮水平較高的患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后疼痛，可能是由于焦慮能夠降低機(jī)體的疼痛閾值，從而使焦慮患者的疼痛感知更加明顯。

大多數(shù)的口腔種植術(shù)后疼痛研究均未表明患者術(shù)后疼痛與年齡具有明顯相關(guān)性[6，30]。但一些學(xué)者[31]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：年輕患者比老年患者有更高的術(shù)后疼痛評分。他們認(rèn)為，老年患者可能有更多的疼痛經(jīng)歷，從而對疼痛耐受性較高。

種植術(shù)后疼痛是否與性別相關(guān)，各研究結(jié)果不一致，但不同性別對疼痛反應(yīng)存在差異的觀點(diǎn)已經(jīng)在流行病學(xué)及臨床研究中被證實(shí)[4，30，32]。大多數(shù)的研究認(rèn)為女性對疼痛的感知更敏感[33]，可能與男女激素水平不同有關(guān)，亦或是女性更傾向于表達(dá)疼痛感受所導(dǎo)致。鑒于此，臨床醫(yī)生應(yīng)給與患者更多的人文關(guān)懷，以改善患者的心理狀態(tài)，從而減輕術(shù)后疼痛。

3 種植術(shù)后疼痛的治療

3.1 藥物治療

3.1.1 傷害性及炎癥性疼痛的治療

種植術(shù)后疼痛的治療以藥物為主，但目前關(guān)于藥物療效的研究并不多[8]。雖然拔牙術(shù)和種植術(shù)有明顯區(qū)別，但兩種手術(shù)都會造成黏膜及牙周組織損傷，產(chǎn)生傷害性、炎癥性疼痛的機(jī)制可能類似[34]，或可以將處理拔牙后疼痛的止痛藥應(yīng)用于種植術(shù)術(shù)后疼痛的控制。但種植體骨結(jié)合是種植牙的基礎(chǔ)，必須考慮止痛藥物對種植體骨結(jié)合的影響。臨床上非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID） 是最常用的藥物，如阿司匹林、布洛芬和雙氯芬酸等。然而NSAID對種植體周圍成骨的影響結(jié)論不一，還需要進(jìn)行更多相關(guān)的臨床研究來評價[35-38]。糖皮質(zhì)激素類藥物，如皮質(zhì)醇、潑尼松龍和地塞米松等，可以有效用于治療口腔頜面外科術(shù)后的疼痛[7，39]。但糖皮質(zhì)激素會對成骨細(xì)胞前體細(xì)胞造成影響，可以減弱成骨細(xì)胞與種植體表面的黏附，從而影響骨結(jié)合[40]。因此，不推薦使用糖皮質(zhì)激素來治療種植術(shù)后疼痛。阿片類藥物由于不良反應(yīng)較大，不適用于種植術(shù)后傷害性及炎癥性疼痛的治療[7，41]。目前的循證文獻(xiàn)仍不能提出種植術(shù)后疼痛最佳的止痛方案[7，42]，且不能支持NSAID對種植體的骨結(jié)合有負(fù)面影響，因此仍建議開具NSAID短期處方（小于3 d） 以管理術(shù)后疼痛。

3.1.2 NP 的治療

迄今為止，尚無藥物可徹底治愈種植術(shù)后NP[43]。種植術(shù)后NP的治療參考了創(chuàng)傷后三叉神經(jīng)病理性疼痛（post-traumatic trigeminalneuropathic pain，PTNP） 的治療方案，但治療效果不佳[44]。一線藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicantidepressant，TCA） 如阿米替林，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrinereuptake inhibitor， SNRI） 如度洛西汀等[42，45]。然而，許多患者報告使用藥物后疼痛并沒有完全緩解。有動物實(shí)驗(yàn)[46]證明：TCA并不能減輕大鼠模型中的痛覺超敏，且這些藥物存在不良反應(yīng)，如心臟毒性、口干、直立性低血壓、便秘和頭暈等[47]。二線藥物有曲馬多、高濃度辣椒素貼片和利多卡因貼片等[45]，其在大鼠和小鼠模型中都顯示出積極的效果[48]，這種用藥方式的主要問題也在于藥物明顯的不良反應(yīng)[49]。三線藥物包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI）、抗驚厥藥物和N-甲基-D- 天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR） 拮抗劑?？R西平是治療NP的三線藥物，其療效并不確切[50-52]。四線藥物包括低劑量阿片類藥物。阿片類藥物的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，包括嗜睡、便秘、身體依賴、呼吸抑制耐受性和成癮性。因此，通常不建議使用阿片類藥物治療NP，只有當(dāng)其他藥物無效時，才可考慮阿片類藥物[42，45，47]。

五線藥物是靶向藥。越來越多的臨床前研究試圖闡明種植術(shù)后NP的機(jī)制，并致力于確定分子靶點(diǎn)以更好地治療疼痛[53]。種植術(shù)后NP的治療靶點(diǎn)是降低外周及CS的程度。針對外周敏化，應(yīng)積極采取鎮(zhèn)痛治療，以避免病情慢性化。此時，藥物選擇可考慮CGRP拮抗劑、鈉離子通道阻斷劑等。CGRP在三叉神經(jīng)通路中過度表達(dá)[54]，可給予CGRP受體拮抗劑，通過抑制神經(jīng)肽介導(dǎo)的三叉神經(jīng)末梢的信號傳遞來緩解種植術(shù)后NP[55]。Nav通道與軸突異位放電和陣發(fā)性疼痛有關(guān)。因此，應(yīng)用Nav抑制劑可以阻止Nav在三叉神經(jīng)節(jié)的過度表達(dá)和NP的加重[56]。TRPV1是非選擇性陽離子通道，通過抑制其在三叉神經(jīng)通路中的過度表達(dá)可用于治療由傷害性感受器激活引起的神經(jīng)源性炎癥[57-60]。一旦NP持續(xù)存在或有加重表現(xiàn)，可能代表其發(fā)病機(jī)制中的CS占主導(dǎo)，治療靶點(diǎn)應(yīng)向中樞轉(zhuǎn)移。此時藥物可選擇大麻素、米諾環(huán)素等。Hossain等[13]發(fā)現(xiàn)：抑制內(nèi)源性大麻素2-花生?；视偷慕到饪梢詼p輕小鼠三叉神經(jīng)損傷后的CS的發(fā)生。因此，基于大麻素的治療策略成為了有希望的新選擇。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其 P2X4受體的表達(dá)參與CS的過程，使用膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素可以阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而防止痛覺超敏[61-62]。

種植術(shù)后NP患者的病情大多錯綜復(fù)雜，其早期發(fā)病機(jī)制單一，隨著疾病的進(jìn)展或病程的延長，神經(jīng)的可塑性變化使疼痛的維持和發(fā)展越來越復(fù)雜。因此，理解NP的發(fā)病機(jī)制，尋找疼痛傳導(dǎo)通路上的治療靶點(diǎn)應(yīng)成為今后研究的重點(diǎn)。由于不同階段的NP發(fā)生發(fā)展機(jī)制不同，臨床上需要根據(jù)病程階段進(jìn)展和病情變化及時、準(zhǔn)確地調(diào)整治療靶點(diǎn)和治療方案，個體化優(yōu)化診療方案，才能取得較滿意的臨床效果。

3.2 手術(shù)治療

關(guān)于手術(shù)治療種植術(shù)后NP的報道并不多[63]。手術(shù)干預(yù)的時機(jī)很重要，因此建議臨床上盡早取出失敗的種植體，以減少疼痛和神經(jīng)病變的發(fā)生[64]。顯微外科手術(shù)可用于治療種植手術(shù)造成的神經(jīng)損傷，如體外減壓術(shù)、神經(jīng)內(nèi)松解術(shù)、神經(jīng)瘤切除術(shù)、神經(jīng)縫合術(shù)和神經(jīng)移植術(shù)。對于長期疼痛，以及對上述任何一種藥物敏感度低的患者，可以考慮手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)告知患者手術(shù)成功的可能性及與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險，取出種植體可能會造成額外的神經(jīng)損傷，甚至可能會加劇疼痛并擴(kuò)大疼痛的范圍[32]。

腦成像研究為種植術(shù)后疼痛相關(guān)的腦功能變化提供了新的見解。已證實(shí)許多結(jié)構(gòu)如丘腦、軀體感覺皮層、前扣帶回、島葉等都參與了種植術(shù)后疼痛的傳遞[65]。侵入性運(yùn)動皮質(zhì)刺激（invasivemotor cortex stimulation，IMCS） 已成為治療各種頑固性NP 的最后手段。Henssen 等[66]報道： 將IMCS作為慢性神經(jīng)病理性口面部疼痛最后的治療手段，用來治療三叉神經(jīng)系統(tǒng)中樞改變導(dǎo)致的慢性神經(jīng)性疼痛患者效果最好。基于這些研究可以推測，將腦成像研究與IMCS結(jié)合有望成為治療種植術(shù)后NP的新方法。

3.3 心理治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為疼痛是一種復(fù)雜的心理活動，包含痛感覺和痛情緒2種成分。目前，國內(nèi)外對種植術(shù)后疼痛的研究多聚焦于痛感覺的層面，而其痛情緒的調(diào)節(jié)和作用機(jī)制屬于前沿探索，對理解種植術(shù)后疼痛的特點(diǎn)和輔助治療可提供新的思路。種植術(shù)后疼痛可能需要長期治療，通常會導(dǎo)致一些負(fù)性情感如焦慮和抑郁等，這種負(fù)性情感統(tǒng)稱為痛情緒。Yu等[67]發(fā)現(xiàn)：牙齒疼痛所產(chǎn)生的痛情緒可能由尾側(cè)前扣帶皮層中的NMDAR所介導(dǎo)，這為緩解疼痛負(fù)性情感提供了一個新的視角。另外，有學(xué)者[68]建議：認(rèn)知行為療法和心理社會干預(yù)也可用于種植術(shù)后神經(jīng)性疼痛的治療。Pogrel等[69]建議：患有長期NP的年輕患者可以嘗試以下方法保守治療，如冰敷、熱敷、瑜伽、咀嚼口香糖、針灸、按摩和中草藥治療等，隨著時間的推移，疼痛可能會得到改善。

4 總結(jié)

種植術(shù)后疼痛通常是傷害性或炎癥性疼痛，持續(xù)時間短、疼痛程度低，可通過短期服用小劑量非甾體類抗炎藥控制。而種植術(shù)后NP卻通常是慢性的，痛感更劇烈，其與下牙槽神經(jīng)損傷以及外周敏化和CS的發(fā)生有關(guān)。目前使用的臨床藥物療效不確切，且不良反應(yīng)較多，因此治療種植術(shù)后NP的難度很大。越來越多有關(guān)種植術(shù)后NP的分子靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，如神經(jīng)肽、Nav通道、TRPV1、CB1、NMDA受體、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。當(dāng)常規(guī)藥物的不良反應(yīng)難以承受或止痛效果不佳時，可以嘗試使用靶向藥來控制術(shù)后NP。由于不同階段的NP發(fā)生發(fā)展機(jī)制不同，臨床上需要根據(jù)病程階段進(jìn)展和病情變化及時、準(zhǔn)確地調(diào)整治療靶點(diǎn)和治療方案，以減輕種植術(shù)后NP。

目前，醫(yī)生和患者對種植術(shù)后疼痛缺乏認(rèn)知，且通常認(rèn)為口腔種植術(shù)并不是一項(xiàng)復(fù)雜的手術(shù)。術(shù)后患者大多自行居家護(hù)理，口腔醫(yī)生無法真正了解患者的疼痛情況，患者術(shù)后疼痛的管理并不理想。因此，今后口腔醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對患者的回訪，將種植術(shù)后疼痛的管理納入種植術(shù)治療的臨床路徑，以最大限度減少術(shù)后疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 王姝 ）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（82001075）；山西省科技廳自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（202103021224232）