[摘要] 目的 探究長(zhǎng)鏈非編碼RNA （LncRNA） 小核仁RNA宿主基因（SNHG） 22 調(diào)控微小RNA （miR） -27b-3p 對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC） 細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的影響。方法 收集52 例OSCC患者的癌組織及癌旁組織標(biāo)本，體外培養(yǎng)人正?？谇唤琴|(zhì)細(xì)胞HOK和3 種人OSCC細(xì)胞（CAL-27、SCC-25 和HSC-3），實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR） 檢測(cè)癌組織、癌旁組織、HOK細(xì)胞和3 種OSCC 細(xì)胞中SNHG22、miR-27b-3p 表達(dá)情況。對(duì)SCC-25 細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染并將其分為Ctrl 組（未進(jìn)行轉(zhuǎn)染）、si-SNHG22 組、si-NC組、miR-27b-3p inhibitor 組、inhibitor-NC 組、si-SNHG22+inhibitor-NC 組和si-SNHG22+miR-27b-3p inhibitor 組，檢測(cè)各組SCC-25 細(xì)胞增殖情況［細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒8 （CCK-8） 法檢測(cè)增殖率、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)增殖指數(shù)（PI）］；Transwell 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組SCC-25細(xì)胞侵襲情況；劃痕愈合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組SCC-25 細(xì)胞遷移情況；雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證SNHG22 與miR-27b-3p 的靶向作用關(guān)系。結(jié)果 與癌旁組織比較，OSCC 癌組織中SNHG22 表達(dá)顯著升高，miR-27b-3p 表達(dá)顯著降低（Plt;0.05）；與HOK細(xì)胞比較，CAL-27、SCC-25 和HSC-3 細(xì)胞中SNHG22 表達(dá)顯著升高，miR-27b-3p 表達(dá)顯著降低，且SCC-25 細(xì)胞中SNHG22 與miR-27b-3p 的表達(dá)與HOK 細(xì)胞差異最大（Plt;0.05）。與Ctrl 組比較，si-SNHG22 組SCC-25 細(xì)胞增殖率、PI、侵襲數(shù)和劃痕面積愈合率均顯著減少（Plt;0.05），miR-27b-3p inhibitor 組SCC-25 細(xì)胞增殖率、PI、侵襲數(shù)和劃痕面積愈合率均顯著增加（Plt;0.05）；與si-SNHG22 組比較，si-SNHG22+miR-27b-3p inhibitor組SCC-25 細(xì)胞增殖率、PI、侵襲數(shù)和劃痕面積愈合率均顯著增加（Plt;0.05）。雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)顯示SNHG22 與miR-27b-3p 存在靶向作用關(guān)系。結(jié)論 SNHG22 在OSSC中高表達(dá)，miR-27b-3p 在OSSC中低表達(dá)，SNHG22 可能通過(guò)海綿化miR-27b-3p促進(jìn)SCC-25細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，SNHG22/miR-27b-3p軸可能是OSCC一個(gè)新的診斷和治療靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 長(zhǎng)鏈非編碼RNA小核仁RNA宿主基因22；微小RNA-27b-3p；口腔鱗狀細(xì)胞癌；增殖；侵襲；遷移

[中圖分類號(hào)] R782 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024013

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC） 是最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，全球每年有超過(guò)50萬(wàn)的新確診病例和14萬(wàn)的死亡病例[1]。雖然近年來(lái)治療方法取得了很大的進(jìn)步，但OSCC患者的預(yù)后仍不理想，5年總生存率仍低于50%[2]。因此，深入研究OSCC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制是開(kāi)發(fā)新的有效治療方法的關(guān)鍵。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA （long noncoding RNA，Lnc-RNA） 通常長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，可在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯水平調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、遷移等諸多生物學(xué)過(guò)程，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[3]。大量證據(jù)表明，小核仁RNA宿主基因（small nucleolar RNAhost gene，SNHG） 22在卵巢癌、肝細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá)，作為一種致癌基因促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[4-5]。但目前尚無(wú)關(guān)于SNHG22影響OSCC進(jìn)展的報(bào)道。Lnc-RNA通常作為微小RNA （microRNA，miRNA）的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA而海綿化miRNA，進(jìn)而影響miRNA下游基因的調(diào)控，從而參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程[6]。已有研究[7]報(bào)道，miR-27b-3p在OSCC細(xì)胞中低表達(dá)，上調(diào)其表達(dá)可抑制OSCC細(xì)胞增殖并增強(qiáng)OSCC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。本研究利用ENCORI數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)SNHG22與miR-27b-3p之間存在可能的調(diào)控靶點(diǎn)，探討SNHG22對(duì)OSCC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的影響，并揭示調(diào)控miR-27b-3p 作為其分子機(jī)制的可能性， 為SNHG22/miR-27b-3p軸成為OSCC新的診斷和治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

本研究得到河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核與批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書。收集2019年2月—2021年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行手術(shù)的52例OSCC患者的癌組織及其癌旁組織（距癌組織3 cm） 標(biāo)本，所有組織標(biāo)本均速凍保存于-80 ℃。

人正?？谇簧掀ぜ?xì)胞HOK及OSCC細(xì)胞（CAL-27、SCC-25和HSC-3） 和人胚腎細(xì)胞293T （貨號(hào)YB-ATCC-8396、YB-ATCC-9255、AE-400、AE-429、YB-ATCC-4677，上海鈺博生物科技有限公司）。

1.2 主要試劑與儀器

Invitrogen Lipofectamine-2000、Trizol （貨號(hào)11668027、15596018，上海鈺博生物科技公司）；Takara PrimeScriptTM RT reagent Kit with gDNAEraser試劑盒、TB Green? Premix Ex TaqTMⅡ試劑盒（貨號(hào)RR047A、RR820A，北京麥瑞博生物科技公司）； SNHG22、miR-27b-3p、GAPDH、U6引物由北京全式金生物技術(shù)公司設(shè)計(jì)合成；CCK-8試劑盒、碘化丙啶（貨號(hào)C0037、ST512，上海碧云天生物技術(shù)公司）；0.1%結(jié)晶紫（貨號(hào)ZY7320，上海澤葉生物科技有限公司）；雙熒光素酶試劑盒（貨號(hào)SLDL-100，上海北諾生物科技公司）；si-SNHG22、si-NC、miR-27b-3p inhibitor、inhibitor-NC、miR-27b-3p mimic、mimic-NC、野生型SNHG-22 （SNHG22-WT）質(zhì)粒、突變型SNHG22（SNHG-22-MUT）質(zhì)粒均由上海吉瑪制藥公司設(shè)計(jì)合成。

CO2 細(xì)胞培養(yǎng)箱（型號(hào)Thermo HERAcell240i）、實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescencequantitative polymerase chain reaction，qRT-PCR） 儀（型號(hào)ABI 7500） 購(gòu)自上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司；倒置顯微鏡（型號(hào)OlympusCKX31）、流式細(xì)胞儀（型號(hào)BD FACSCantoⅡ） 購(gòu)自北京?？松萍加邢薰?；酶標(biāo)儀（型號(hào)Thermo MultiskanTM FC） 購(gòu)自上海聯(lián)邁生物工程有限公司。

1.3 細(xì)胞培養(yǎng)與轉(zhuǎn)染

HOK細(xì)胞和293T 細(xì)胞采用DMEM培養(yǎng)基，CAL-27 細(xì)胞、SCC-25 細(xì)胞和HSC-3 細(xì)胞采用DMEM/F12培養(yǎng)基，于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中常規(guī)培養(yǎng)。

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的SCC-25細(xì)胞接種至24孔板內(nèi)（5×104個(gè)/孔），待細(xì)胞密度達(dá)80%時(shí)棄去培養(yǎng)基，利用Lipofectamine-2000進(jìn)行轉(zhuǎn)染，將SCC-25細(xì)胞分為Ctrl組（未進(jìn)行轉(zhuǎn)染）、si-SNHG22組、si-NC組、miR-27b-3p inhibitor組、inhibitor-NC組、si-SNHG22+inhibitor-NC 組和si-SNHG22+miR-27b-3p inhibitor組，轉(zhuǎn)染6 h時(shí)更換為完全培養(yǎng)液，48 h后收集各組SCC-25細(xì)胞。

1.4 qRT-PCR檢則SNHG22、miR-27b-3p表達(dá)

Trizol法從OSCC癌組織和癌旁組織、HOK細(xì)胞、3種OSCC細(xì)胞及各組SCC-25細(xì)胞中提取總RNA，測(cè)定RNA濃度后利用PrimeScriptTM RT reagentKit with gDNA Eraser試劑盒合成cDNA， 以GAPDH、U6為內(nèi)參， 利用TB Green? Premix ExTaqTM Ⅱ試劑盒對(duì)cDNA進(jìn)行擴(kuò)增，借助qRT-PCR儀檢測(cè)擴(kuò)增后的SNHG22、miR-27b-3p水平，采用2-Δ Δ CT法分析結(jié)果。逆轉(zhuǎn)錄引物為：5’-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCACCTTCT-3’。qRT-PCR 引物序列見(jiàn)表1。

1.5 檢測(cè)SCC-25 細(xì)胞增殖情況

CCK-8法檢測(cè)增殖率：將收集的各組SCC-25細(xì)胞接種至96孔板內(nèi)（1×104個(gè)/孔），48 h后加入CCK-8試劑，2 h后借助酶標(biāo)儀測(cè)定450 nm波長(zhǎng)處的吸光度（OD）。增殖率（%） = （OD轉(zhuǎn)染處理組-OD空白組） / （OD Ctrl組-OD空白組） ×100%。

流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)增殖指數(shù)（proliferation index，PI）：將收集的各組SCC-25細(xì)胞接種至24孔板內(nèi)（5×104個(gè)/孔），培養(yǎng)48 h后收集并轉(zhuǎn)移至流式管，加入100 μg/mL RNase A，37 ℃水浴30 min，加入50 μg/mL碘化丙啶避光染色30 min，借助流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期。PI=（S+G2/M）/（G0/G1+S+G2/M）。

1.6 Transwell 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)SCC-25 細(xì)胞侵襲

預(yù)先于Transwell小室底膜包被基質(zhì)膠（Matrigel），將收集的各組SCC-25細(xì)胞用不含胎牛血清（fetal calf serum，F(xiàn)CS） 的培養(yǎng)基調(diào)成單細(xì)胞懸液（2×105個(gè)/mL ），取200 μL接種至Transwell小室中，24孔板中加入600 μL含有10% FCS的培養(yǎng)基，48 h后取出Transwell小室，于甲醛中固定30 min，風(fēng)干后于0.1%結(jié)晶紫中染色20 min，用棉簽輕輕拭去上層細(xì)胞，借助倒置顯微鏡計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)量，即為侵襲數(shù)量。

1.7 劃痕愈合實(shí)驗(yàn)檢測(cè)SCC-25 細(xì)胞遷移

將收集的各組SCC-25細(xì)胞接種至24孔板中（5×104個(gè)/孔），24 h后用100 μL槍頭在孔中間豎著劃一條直線，PBS清洗去除劃下的細(xì)胞，繼續(xù)培養(yǎng)24 h，而后于倒置顯微鏡下拍照，Image J軟件計(jì)算細(xì)胞劃痕面積愈合率。

1.8 雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證SNHG22 與miR-27b-3p的靶向關(guān)系

利用ENCORI數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)SNHG22與miR-27b-3p的結(jié)合位點(diǎn)，將SNHG22全序列插入到pmiRGLO載體中構(gòu)建SNHG22-WT質(zhì)粒，同時(shí)對(duì)結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行突變以構(gòu)建SNHG22-MUT質(zhì)粒。具體突變位點(diǎn)見(jiàn)圖1。

收集1.3中培養(yǎng)至對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的293T細(xì)胞并接種至24孔板內(nèi)（5×104個(gè)/孔），待細(xì)胞密度達(dá)80%時(shí)利用Lipofectamine-2000進(jìn)行轉(zhuǎn)染，將293T細(xì)胞分為SNHG22-WT+mimic-NC組、SNHG22-MUT+mimic-NC 組、SNHG22-MUT+miR-27b-3p mimic組和SNHG22-WT+miR-27b-3p mimic組，轉(zhuǎn)染6 h時(shí)更換為完全培養(yǎng)液，48 h后利用雙熒光素酶試劑盒檢測(cè)各組熒光素酶活性。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較用 t 檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析（One-way ANOVA），進(jìn)一步兩兩比較行SNK-q檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SNHG22、miR-27b-3p 在OSCC組織和細(xì)胞中的表達(dá)情況

與癌旁組織比較，OSCC組織中SNHG22表達(dá)升高，miR-27b-3p表達(dá)降低（Plt;0.05）；與HOK細(xì)胞比較，CAL-27、SCC-25和HSC-3細(xì)胞中SNHG22表達(dá)升高，miR-27b-3p表達(dá)降低，且SCC-25細(xì)胞升高/降低更多（Plt;0.05）。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖2、3。

2.2 成功抑制SCC-25 細(xì)胞中SNHG22 或miR-27b-3p 表達(dá)

與Ctrl組、si-NC組比較，si-SNHG22組SCC-25細(xì)胞SNHG22表達(dá)減少，miR-27b-3p表達(dá)增加（Plt;0.05）；與Ctrl組、inhibitor-NC組比較，miR-27b-3p inhibitor組miR-27b-3p表達(dá)減少（Plt;0.05）；與si-SNHG22組、si-SNHG22+inhibitor-NC組比較，si-SNHG22+miR-27b-3p inhibitor 組SCC-25 細(xì)胞miR-27b-3p表達(dá)減少（Plt;0.05）。檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.3 敲低SNHG22 或miR-27b-3p 表達(dá)對(duì)SCC-25 細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的影響

與Ctrl組、si-NC組比較，si-SNHG22組SCC-25細(xì)胞增殖率（圖5）、PI （圖5和圖6）、侵襲數(shù)（圖5和圖7） 和劃痕面積愈合率（圖5和圖8） 均減少（Plt;0.05）；與Ctrl組、inhibitor-NC組比較，miR-27b-3p inhibitor組SCC-25細(xì)胞增殖率、PI、侵襲數(shù)和劃痕面積愈合率均增加（Plt;0.05）；與si-SNHG-22組、si-SNHG22+inhibitor-NC組比較，si-SNHG-22+miR-27b-3p inhibitor組SCC-25細(xì)胞增殖率（圖5）、PI （圖5和圖6）、侵襲數(shù)（圖5和圖7） 和劃痕面積愈合率（圖5和圖8） 均增加（Plt;0.05）。

2.4 SNHG22 與miR-27b-3p 靶向關(guān)系驗(yàn)證

與SNHG22-WT+mimic-NC組比較，SNHG22-WT+miR-27b-3p mimic組熒光素酶活性降低（Plt;0.05）。結(jié)果見(jiàn)圖9。

3 討論

近年來(lái)，大量研究表明，LncRNA異常表達(dá)與各種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，被認(rèn)為是癌癥診斷和預(yù)后的重要標(biāo)志，亦是癌癥治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[8]。SNHG22為L(zhǎng)ncRNA家族的新成員，位于人類基因組18q21.1區(qū)域，已被證實(shí)可促進(jìn)多種癌癥的惡性進(jìn)展，可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。如SNHG22可促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移、侵襲和血管生成[9]；SNHG22在食道鱗狀細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá)，沉默其表達(dá)可抑制食道鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞自噬和凋亡[10]。但SNHG22在OSCC的表達(dá)及作用尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，SNHG22在OSCC癌組織中及3種OSCC細(xì)胞（CAL-27、SCC-25和HSC-3） 中均高表達(dá)，提示SNHG22可能為一種致癌因子促進(jìn)OSCC進(jìn)展。本研究選取SNHG22表達(dá)最高的SCC-25細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，敲低SNHG22表達(dá)后SCC-25細(xì)胞增殖率、PI、侵襲數(shù)和劃痕面積愈合率均減少，證實(shí)SNHG22為OSCC的致癌因子，能夠促進(jìn)SCC-25細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。

miRNA通過(guò)負(fù)調(diào)控靶基因的表達(dá)而參與細(xì)胞增殖、遷移、分化、代謝等多種生命活動(dòng)，可作為致癌基因或抑癌基因調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[11]。已有研究[7]報(bào)道，miR-27b-3p在OSCC中表現(xiàn)為抑癌基因，其不僅可抑制OSCC細(xì)胞增殖，并可減輕OSCC細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。本研究結(jié)果顯示，miR-27b-3p在OSCC癌組織中及3種OSCC細(xì)胞（CAL-27、SCC-25和HSC-3） 中均低表達(dá)，敲低miR-27b-3p表達(dá)后SCC-25細(xì)胞增殖、侵襲、遷移能力增強(qiáng)，表明miR-27b-3p在OSCC中為一種抑癌基因，與既往研究一致。

大量證據(jù)表明， 充當(dāng)miRNA的海綿而影響miRNA下游基因的調(diào)控為L(zhǎng)ncRNA參與腫瘤發(fā)生進(jìn)展的重要機(jī)制之一[12]。

以本研究的SNHG22為例，如SNHG22可通過(guò)海綿化miR-200c-3p促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和侵襲[13]；SNHG22通過(guò)海綿化miR-128-3p促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移，抑制其凋亡[14]。而SNHG22是否通過(guò)海綿化miR-27b-3p促進(jìn)OSCC進(jìn)展仍未可知。本研究結(jié)果顯示，敲低SNHG22表達(dá)不僅能夠抑制SCC-25細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，而且可以使miR-27b-3p的表達(dá)上調(diào)，而同時(shí)敲低miR-27b-3p表達(dá)后，敲低SNHG22表達(dá)抑制SCC-25細(xì)胞增殖、侵襲、遷移的作用被削弱，且雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)顯示SNHG22與miR-27b-3p存在靶向作用關(guān)系。綜合上述結(jié)果，表明SNHG22 可以通過(guò)海綿化miR-27b-3p 促進(jìn)OSCC進(jìn)展。

綜上所述，SNHG22在OSSC中高表達(dá)，miR-27b-3p在OSSC中低表達(dá)，SNHG22可能通過(guò)海綿化miR-27b-3p促進(jìn)SCC-25細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，SNHG22/miR-27b-3p軸可能是OSCC一個(gè)新的診斷和治療靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

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（ 本文編輯 吳愛(ài)華 ）

[基金項(xiàng)目] 河北省2022 年度醫(yī)科科學(xué)研究課題（20221387）