[摘要] 人乳頭瘤病毒（HPV） 感染已成為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC） 的主要致病因素之一，與HPV陰性相比，HPV陽(yáng)性HNSCC表現(xiàn)出以程序性死亡受體（PD） 為代表的多種免疫細(xì)胞及其效應(yīng)分子的表達(dá)增加。PD-1/PD-L1 高表達(dá)的患者與HPV陽(yáng)性HNSCC患者存活率的顯著提高相關(guān)。而HPV陽(yáng)性HNSCC患者在接受抗PD-1/程序性死亡配體（PD-L1） 免疫治療后的客觀緩解率、無進(jìn)展生存期、總生存期等指標(biāo)較HPV陰性HNSCC患者有所提高，提示HPV 陽(yáng)性HNSCC 患者在接受抗PD-1/PD-L1 免疫治療上可能取得更好療效。另外，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合HPV癌癥疫苗、雙通路抑制劑等免疫治療方案在HPV相關(guān)癌癥中已發(fā)揮出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)HPV狀態(tài)為患者制定個(gè)體化免疫治療是一種有前景的治療策略。

[關(guān)鍵詞] 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌； 人乳頭瘤病毒； 程序性死亡受體/配體； 免疫治療

[中圖分類號(hào)] R782 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gikq.2024021

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamouscell carcinoma，HNSCC） 是全球最常見的六大癌癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年約有377 700例新發(fā)病例和177 800例死亡病例[1]，且大多數(shù)HNSCC在確診時(shí)就已出現(xiàn)區(qū)域性進(jìn)展并伴有淋巴轉(zhuǎn)移。這些患者通常接受手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療等綜合序列治療，但40%～60%接受治療的晚期患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，對(duì)隨后的治療干預(yù)措施收效甚微，這導(dǎo)致了HNSCC的5年生存率較低。根據(jù)調(diào)查[2]顯示，隨著人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染的大幅增加，尤其是非吸煙者中HPV陽(yáng)性HNSCC的患病率上升，HPV感染已經(jīng)成為HNSCC除吸煙、飲酒之外的另一個(gè)主要致癌因素。

近年來，免疫調(diào)節(jié)策略逐步應(yīng)用于臨床癌癥治療，這得益于人們對(duì)免疫系統(tǒng)重要性及其與腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境相互作用的認(rèn)識(shí)[3]。T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及針對(duì)性功能阻斷抗體的應(yīng)用，使得在控制腫瘤方面取得較大的進(jìn)步。

免疫檢查點(diǎn)是一個(gè)復(fù)雜的穩(wěn)態(tài)信號(hào)通路系統(tǒng)，主要調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)靶細(xì)胞的激活[4]。該系統(tǒng)在識(shí)別非自身抗原時(shí)發(fā)揮效應(yīng)器作用，同時(shí)防止自身免疫的發(fā)生。程序性死亡受體-1 （programmeddeath-1，PD-1） 是CD28家族成員之一，是由268個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-1有程序性死亡配體-1 （programmed death-ligand 1，PD-L1）和程序性死亡配體-2（programmed cell death-ligand-2，PD-L2） 兩個(gè)配體，其與PD-1相互作用可抑制T細(xì)胞活化，而PD-L1與PD-1的相互作用在抑制T細(xì)胞活化中起主導(dǎo)作用。在正常免疫系統(tǒng)中，PDL1的生理作用是避免炎癥擴(kuò)散并限制組織損傷范圍，在維持正常機(jī)體保護(hù)性免疫和免疫耐受的平衡中起重要作用[5]。但在HNSCC組織中觀察到腫瘤細(xì)胞干擾免疫監(jiān)視和其反應(yīng)機(jī)制，形成免疫抑制的微環(huán)境，使得腫瘤持續(xù)快速進(jìn)展。HPV陰性和HPV陽(yáng)性HNSCC在分子表達(dá)上不同，具有不同的突變譜，免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)各異。臨床試驗(yàn)[5-6]表明，HPV陽(yáng)性和HPV陰性頭頸部腫瘤的免疫逃逸機(jī)制可能不同，造成HPV陽(yáng)性和HPV陰性的HNSCC患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)存在差異。

本篇綜述旨在分析PD-1/PD-L1在HPV陽(yáng)性及HPV陰性HNSCC標(biāo)本中的表達(dá)差異，闡述HPV陽(yáng)性HNSCC患者應(yīng)用抗PD-1/PD-L1免疫治療的研究現(xiàn)狀及個(gè)體化免疫治療的應(yīng)用前景。

1 HPV 針對(duì)HNSCC 的發(fā)生發(fā)揮抗原特性

1.1 HPV感染的特異性

HPV可通過口腔、口咽黏膜的輕微磨損或直接接觸感染鱗狀上皮細(xì)胞，其中HPV-16是HNSCC樣本中檢出的最常見類型[7]。在HNSCC的不同部位HPV的歸因分?jǐn)?shù)差異性較大，其中在起源于扁桃體隱窩上皮的口咽鱗狀細(xì)胞癌（oropharyngealsquamous cell carcinoma，OPSCC） 中HPV檢出率最高。有研究[2]顯示：OPSCC的HPV歸因分?jǐn)?shù)估計(jì)為22%，其中扁桃體鱗狀細(xì)胞癌的HPV歸因分?jǐn)?shù)為47%。在世界范圍內(nèi)，HPV在OPSCC中的歸因分?jǐn)?shù)約為32.7%，而非口咽部HNSCC中HPV感染的數(shù)據(jù)差異較大。有研究[8-9]報(bào)告了口腔和喉鱗狀細(xì)胞癌中HPV陽(yáng)性率分別為23.5%和24.0%，隨后的分析顯示，這些HPV 陽(yáng)性腫瘤的大部分亞群都不表達(dá)病毒癌基因E6和E7，而E6和E7 mRNA的存在目前被認(rèn)為與HPV感染誘導(dǎo)HNSCC發(fā)生密切相關(guān)[10]，隨后進(jìn)一步分析得出HPV陽(yáng)性口腔鱗狀細(xì)胞癌和喉鱗狀細(xì)胞癌的歸因分?jǐn)?shù)分別下降到3.9%和3.1%[11]。HPV的歸因分?jǐn)?shù)在不同地理區(qū)域間有很大差異，并隨著時(shí)間的推移而增加，其中OPSCC在南美洲和歐洲中部、東部及北部的比例最高，而南歐的比例最低；口腔癌和喉癌中HPV的歸因分?jǐn)?shù)在南美洲、中美洲和北歐最高[12]。

1.2 HPV的致癌作用

目前對(duì)HPV陽(yáng)性HNSCC的發(fā)病機(jī)制還不甚了解。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，HPV陽(yáng)性HNSCC中最常見的是磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K） 途徑的基因突變，PI3K信號(hào)通路影響多個(gè)靶點(diǎn)的翻譯和轉(zhuǎn)錄，這些靶點(diǎn)涉及各種細(xì)胞屬性，如生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。研究[15]發(fā)現(xiàn)部分HPV陽(yáng)性HNSCC樣本中染色體14q32和9q出現(xiàn)特異性丟失，它們分別包含腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-3（tumor necrosis factor receptor associated factor-3，TRAF-3） 和突變的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張基因。此外，載脂蛋白B mRNA編輯酶催化亞單位誘導(dǎo)的突變導(dǎo)致HPV陽(yáng)性HNSCC具有特定的突變特征[16]。

在一項(xiàng)研究中[17]，從268位非癌癥受試者中分別收集了唾液和咽拭子，唾液中HPV陽(yáng)性率是咽拭子的3倍。還有研究[18]發(fā)現(xiàn)，HPV-16中E6和E7蛋白可以誘導(dǎo)扁桃體表面和隱窩上皮延長(zhǎng)細(xì)胞生命周期。因此，與表面上皮細(xì)胞相比，隱窩上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化易感性的不同可能是由于病毒E6和E7啟動(dòng)子在兩種細(xì)胞類型中活性的不同[19]。另有研究[20]表明，HPV陽(yáng)性HNSCC所衍生的外泌體miR-9-5p可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- β （transforming growthfactor，TGF-β） 信號(hào)介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，這可能改善了HPV陽(yáng)性HNSCC的預(yù)后。

1.3 HPV促進(jìn)PD-1/PD-L1 表達(dá)

在腫瘤細(xì)胞的免疫過程中，腫瘤細(xì)胞形成并釋放腫瘤抗原，由樹突狀細(xì)胞（dendritic cells， DCs）捕獲并通過主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibilitycomplex，MHC） Ⅰ、Ⅱ類分子將抗原呈遞給T細(xì)胞，然后抗腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞激活、運(yùn)輸至腫瘤病灶并浸潤(rùn)腫瘤病灶，通過T細(xì)胞表面受體（T cell receptor，TCR） 與MHC結(jié)合抗原相互作用，識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。研究[21-23]表明，在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1相互作用可以抑制淋巴細(xì)胞增殖和活化、誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞凋亡、促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，具有免疫負(fù)性調(diào)控的作用，導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，也可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，抑制DCs的作用，導(dǎo)致免疫抑制。在腫瘤微環(huán)境中，PD-L1表達(dá)上調(diào)，阻礙了效應(yīng)免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞，作為一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制抑制腫瘤免疫，從而造成腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[24-25]。

臨床研究[26]表明，與大多數(shù)其他常見類型的腫瘤相比，HPV陽(yáng)性的HNSCC是免疫浸潤(rùn)率最高的腫瘤之一，在腫瘤微環(huán)境中可以檢測(cè)到T細(xì)胞上PD-1的高表達(dá)。在HNSCC患者中，PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞水平的升高與較好的臨床預(yù)后呈正相關(guān)[27-28]，這說明HPV陽(yáng)性HNSCC中存在高表達(dá)的PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞，提示機(jī)體對(duì)HPV病毒蛋白的免疫監(jiān)視功能正在發(fā)揮作用，激活了抑制機(jī)制的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。在HPV陽(yáng)性HNSCC中，CD3+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)率高于其他腫瘤，與CD56+、CD3+、NK、T細(xì)胞和PD-1/TIM3共同表達(dá)CD8+ T細(xì)胞的頻率呈正相關(guān)[29]。相比之下，HPV陰性HNSCC表現(xiàn)出免疫浸潤(rùn)性細(xì)胞的總體數(shù)量較少，共表達(dá)PD-1/TIM3的CD8+ T細(xì)胞水平相對(duì)較低[29]。這些研究結(jié)果進(jìn)一步說明了HNSCC腫瘤微環(huán)境的高度多樣性和異質(zhì)性，而這種多樣性和異質(zhì)性可能受到HPV狀態(tài)的影響。與HPV陽(yáng)性HNSCC不同，HPV陰性HNSCC表現(xiàn)出廣泛的基因突變、擴(kuò)增和高水平的突變負(fù)荷。有研究[30-31]證據(jù)表明，攜帶突變的癌細(xì)胞會(huì)獲得新的腫瘤相關(guān)抗原，被稱為“新抗原”。這些新抗原被宿主免疫系統(tǒng)視為“自我改變”，所以被視為癌癥免疫治療的理想靶點(diǎn)[32]。進(jìn)而可以推斷，在HPV陰性HNSCC中針對(duì)新抗原適當(dāng)激活的免疫反應(yīng)可作為免疫療法的新途徑。

總體而言，HNSCC利用多種免疫抑制機(jī)制來逃脫免疫監(jiān)視，形成了支持腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的免疫抑制狀態(tài)。免疫細(xì)胞能否成功捕獲及清除腫瘤更是依賴于免疫抑制狀態(tài)能否緩解或逆轉(zhuǎn)，以及激活的抗腫瘤效應(yīng)能否正確應(yīng)答。而HPV陽(yáng)性與HPV陰性HNSCC的免疫狀態(tài)存在差異性，因此HPV陽(yáng)性HNSCC患者相較于HPV陰性HNSCC患者的免疫治療方案需作出適應(yīng)性調(diào)整。

2 PD-1/PD-L1免疫治療策略在HPV陽(yáng)性HNSCC中的應(yīng)用

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑在HPV陽(yáng)性HNSCC中的應(yīng)用

當(dāng)前，帕博利珠單抗被批準(zhǔn)作為一線治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性HNSCC的免疫藥物。在一項(xiàng)研究[33]中，帕博利珠單抗治療的受益程度是根據(jù)綜合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS） 進(jìn)行分層的，CPS評(píng)分越大，受益的機(jī)會(huì)越大，但在接受治療的HNSCC患者中，客觀緩解率（objective remissionrate，ORR） 卻僅約為10%～20%。

隨著現(xiàn)在對(duì)HPV狀態(tài)和腫瘤類型高度異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)，通過將HPV陽(yáng)性與HPV陰性病例分組對(duì)照，使得HNSCC臨床試驗(yàn)結(jié)果能更加準(zhǔn)確地反應(yīng)療效。例如，2016年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[34]選取了60名PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（CPSgt;1%） 的HNSCC患者，均接受帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示，研究對(duì)象總體的ORR為18%，其中HPV陽(yáng)性患者的ORR值為25%，HPV陰性患者的ORR值為14%。一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC進(jìn)行二線治療的臨床試驗(yàn)[35]中， 在應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑治療后HPV陽(yáng)性HNSCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比顯著降低，但HPV陰性的HNSCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比沒有顯著降低。另外，一項(xiàng)隊(duì)列研究[36]中，對(duì)126名HNSCC患者進(jìn)行抗PD-1/PD-L1 治療， 與HPV陰性患者相比， 在HPV陽(yáng)性患者中觀察到更好的臨床反應(yīng)和結(jié)果。

在一項(xiàng)研究[37]中，納入PD-L1高表達(dá)（CPS≥25%） 的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性HNSCC患者共111名，每2周接受1次靜脈滴注度伐單抗（10 mg/kg，最長(zhǎng)持續(xù)12個(gè)月），研究主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS） 和總生存期（overall survival，OS）。觀察到ORR為16.2% [95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），9.9%～24.4%]， HPV 陽(yáng)性HNSCC 患者為29.4%（95%CI， 15.1%～47.5%），HPV陰性HNSCC患者為10.9%（95%CI， 4.5%～21.3%）； 中位PFS和OS分別為2.1個(gè)月（95%CI，1.9～3.7個(gè)月） 和7.1個(gè)月（95%CI，4.9～9.9個(gè)月）。12 個(gè)月時(shí)PFS 和OS 的比值在HPV 陽(yáng)性HNSCC 患者中為14.6%（95%CI，8.5%～22.1%），在HPV陰性HNSCC患者中為33.6%（95%CI，24.8%～42.7%）。

無死亡病例。這些研究結(jié)果均表明，在PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷后，HPV陽(yáng)性HNSCC患者可能獲得良好預(yù)后。另有研究[38-39]表明，腫瘤表現(xiàn)出較高突變載量和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)的HPV陰性患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)較好，而腫瘤表現(xiàn)為PD-1耗竭表型的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床反應(yīng)性較差，這有助于為HPV陰性患者選擇精準(zhǔn)有效的免疫靶向藥物。

然而，另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[40]卻得出了不同結(jié)論。該試驗(yàn)共納入32名晚期HNSCC患者，均接受阿替利珠單抗靜脈滴注，每3周1次，共16個(gè)周期，最長(zhǎng)1年或直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示HPV狀態(tài)、PDL1表達(dá)水平與預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能受到樣本總量、樣本未分層或其他因素影響，有待驗(yàn)證結(jié)論的可靠性。

2.2 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合HPV癌癥疫苗

HPV治療性癌癥疫苗通過激活HPV抗原特異性T細(xì)胞靶向作用于HPV感染和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，這一方法已被用于以E6/E7肽、DNA或RNA病毒為載體的HNSCC臨床試驗(yàn)中。一項(xiàng)臨床研究[41]報(bào)告了HPV陽(yáng)性HNSCC患者應(yīng)用HPV癌癥疫苗后的免疫水平變化，在21名患者中，有18名出現(xiàn)抗原特異性T細(xì)胞活性升高，并在后續(xù)接受抗PD-1治療后觀察到快速持久的臨床反應(yīng)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[42]納入24例HPV陽(yáng)性癌癥患者（其中OPSCC 22例、肛門鱗狀細(xì)胞癌1例、宮頸鱗狀細(xì)胞癌1例） 進(jìn)行PD-1抑制劑聯(lián)合HPV疫苗治療，結(jié)果顯示總緩解率為33% （8例；90% CI，19%～50%），中位PFS為2.7個(gè)月（95% CI，2.5～9.4個(gè)月），中位OS為17.5個(gè)月（95% CI，17.5個(gè)月至不可估量）；與單獨(dú)使用任何一種方案相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合HPV癌癥疫苗在激活對(duì)HPV-16的免疫反應(yīng)方面呈現(xiàn)顯著提高，并延長(zhǎng)OS。此外，在多項(xiàng)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合HPV疫苗應(yīng)用于HPV相關(guān)癌癥的臨床試驗(yàn)[7，43]中，也觀察到臨床應(yīng)答率有所提高。

2.3 PD-L1 結(jié)合TGF-β 的雙通路抑制劑

TGF-β是一種多效性細(xì)胞因子，在癌前狀態(tài)中發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，但同時(shí)又與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究[44]表明，TGF-β受體在HPV陽(yáng)性HNSCC組織中的表達(dá)顯著高于良性組織。另一項(xiàng)研究[45]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細(xì)胞癌患者血清和唾液中HPV感染與TGF-β水平呈正相關(guān)。故TGF-β通路的失調(diào)可能在HPV介導(dǎo)的致癌過程中起關(guān)鍵作用，該通路可作為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。M7824是一種雙功能融合蛋白，由PD-L1與TGF-β的胞外區(qū)融合而成[46]。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[47-48]中，59名晚期HPV相關(guān)癌癥患者每2周靜脈滴注1次雙通路抑制劑， 結(jié)果顯示總臨床反應(yīng)率為35.6% （95%CI，23.6%～49.1%）。Tsai等[49]選取65例HPV陽(yáng)性癌癥患者，在應(yīng)用雙通路抑制劑治療前和治療后第14天分析受試者外周免疫水平變化，其結(jié)果顯示HPV-16特異性CD8+ T細(xì)胞的水平較高，這表明HPV狀態(tài)可能影響雙通路抑制劑的抗腫瘤作用。多項(xiàng)研究[50-51]提示，以TGF-β和PD-L1為靶點(diǎn)的雙通路抑制劑治療HPV相關(guān)HNSCC的免疫療法已展露其優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步探索。

3 展望

HPV陽(yáng)性HNSCC的腫瘤微環(huán)境顯示出獨(dú)特的免疫抑制狀態(tài)，當(dāng)現(xiàn)有的免疫抑制成分被及時(shí)消除時(shí)，HPV陽(yáng)性患者更有可能對(duì)免疫激活刺激作出反應(yīng)。為此，可以通過針對(duì)HPV特異性抗原有效地激活腫瘤特異性T細(xì)胞，從而開發(fā)新的免疫治療方案。而HPV陰性HNSCC對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑治療的反應(yīng)較差，HPV陰性HNSCC腫瘤中高水平突變負(fù)荷的存在為激活新抗原特異性抗腫瘤免疫創(chuàng)造了較為有利的條件，有必要進(jìn)一步研究確定特定的免疫抑制途徑或靶點(diǎn)作為個(gè)體化免疫治療策略的靶點(diǎn)。

綜上所述，HPV陽(yáng)性和HPV陰性HNSCC在分子和免疫方面的差異，影響了PD-1/PD-L1抑制劑治療的反應(yīng)療效，提示HPV狀態(tài)有可能作為評(píng)估HNSCC免疫治療的潛在預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也為個(gè)體化靶向免疫治療策略的發(fā)展提供了新的機(jī)遇。根據(jù)HPV狀態(tài)設(shè)計(jì)個(gè)性化免疫治療試驗(yàn)，有助于開發(fā)抗腫瘤免疫治療的新策略，以改善疾病預(yù)后。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 吳愛華 ）

[基金項(xiàng)目] 河北省衛(wèi)生健康委員會(huì)老年病防治項(xiàng)目（13000022PO0860-410186E）；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃（20190695）