[摘要] 代謝重編程是惡性腫瘤的重要特征之一，是促使腫瘤細(xì)胞在營養(yǎng)匱乏的情況下存活并促進(jìn)其惡性進(jìn)展的重要原因。近些年研究發(fā)現(xiàn)，胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（system Xc-） 不僅是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵靶點(diǎn)，同時(shí)對(duì)腫瘤代謝起重要調(diào)控作用，該轉(zhuǎn)運(yùn)體是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖高度依賴的原因之一，這提示對(duì)于高表達(dá)system Xc-的腫瘤，抑制葡萄糖攝取及糖代謝是一種有效的治療策略。本文從system Xc-的表達(dá)調(diào)控、功能及其對(duì)腫瘤代謝的影響等方面進(jìn)行綜述，以期為抗腫瘤代謝治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 代謝重編程； 胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體； 谷氨酰胺； 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

[中圖分類號(hào)] R782 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/gjkq.2024019

胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（antiporter of cystineand glutamate，system Xc-） 在向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)一分子谷氨酸的同時(shí)，向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)一分子胱氨酸，胱氨酸進(jìn)一步被還原成半胱氨酸進(jìn)而參與谷胱甘肽（glutathione，GSH） 的合成，因此systemXc- 對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要[1]。2012年，Dixon等[2]發(fā)現(xiàn)system Xc-抑制劑愛拉斯汀（erastin） 可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygenspecies，ROS） 大量聚集，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，且能被鐵螯合劑挽救，于是將system Xc-抑制劑誘發(fā)的細(xì)胞死亡定義為鐵死亡（ferroptosis）。此后，system Xc-在腫瘤化療、缺血再灌注損傷及神經(jīng)退行性變等領(lǐng)域中備受關(guān)注[3]。近年來，研究[4]發(fā)現(xiàn)system Xc-對(duì)腫瘤代謝重塑也有重要調(diào)控作用，即system Xc-會(huì)降低腫瘤代謝調(diào)節(jié)的靈活性。

代謝重塑是惡性腫瘤的特征之一，指腫瘤細(xì)胞在內(nèi)在信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控下以及外在微環(huán)境壓力的驅(qū)動(dòng)下，其代謝表型發(fā)生變化，且在時(shí)間及空間上均表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，以適應(yīng)養(yǎng)分匱乏的腫瘤內(nèi)環(huán)境。部分促癌基因?qū)δ[瘤代謝表型有深刻影響，如MYC、KRAS和TP53基因突變已經(jīng)在多種腫瘤中被證實(shí)對(duì)其代謝表型起關(guān)鍵調(diào)控作用[5-7]。以上促癌基因與其他多種基因突變共同啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞的代謝重塑，并受外界環(huán)境壓力的調(diào)控，形成復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。本文不對(duì)這些經(jīng)典信號(hào)通路進(jìn)行贅述，而是對(duì)近年來關(guān)于systemXc-調(diào)控腫瘤代謝穩(wěn)態(tài)的相關(guān)研究作一介紹。

1 system Xc-的結(jié)構(gòu)及表達(dá)調(diào)控

system Xc-由一個(gè)多次跨膜的輕鏈xCT和一個(gè)單次跨膜的重鏈CD98構(gòu)成，分別由溶質(zhì)載體家族蛋白成員SLC7A11 （solute carrier family 7 member11，SLC7A11） 和SLC3A2 （solute carrier family 3member 2， SLC3A2） 編碼， 其中xCT 是systemXc-的特異性亞基，而CD98主要起穩(wěn)定作用，并能輔助xCT向細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)移，二者之間通過二硫鍵結(jié)合[8]。xCT和CD98在多種腫瘤包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌中被證實(shí)其表達(dá)水平顯著上調(diào)，且與患者生存率呈負(fù)相關(guān)[9]，CD98同時(shí)也是大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 （large neutral amino acid transporter1，LAT1） 等的亞基[10]，因此本文主要介紹xCT的表達(dá)調(diào)控和研究進(jìn)展。

1.1 xCT的表達(dá)調(diào)控

1.1.1 xCT 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

多種應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)xCT的表達(dá)，包括氨基酸剝奪、氧化應(yīng)激、代謝壓力及過度自噬等。激活轉(zhuǎn)錄因子4 （activating transcriptionfactor 4，ATF4） 和核因子E2相關(guān)因子2 （nuclearfactor erythroid 2 related factor 2，NRF2） 是激活xCT轉(zhuǎn)錄的兩大經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子，因此，任何影響ATF4和NRF2表達(dá)的因素都會(huì)影響細(xì)胞膜表面system Xc-的表達(dá)水平[11-12]。已有研究表明ATF4主要感應(yīng)代謝壓力[13-14]，在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)ATF4蛋白很快被泛素化進(jìn)而被溶酶體降解[15]，因此細(xì)胞內(nèi)ATF4蛋白水平表達(dá)極低，而當(dāng)細(xì)胞外環(huán)境中缺乏谷氨酰胺、亮氨酸等氨基酸時(shí)，一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2 （general control nonderepressible2，GCN2） 被激活并進(jìn)一步磷酸化其下游的真核翻譯起始因子2α （eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α），活化的eIF2α對(duì)大多數(shù)蛋白翻譯起抑制性作用，但能選擇性促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的翻譯，包括ATF4[16]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖剝奪也能夠通過誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)ATF4的翻譯[17]，且多數(shù)研究認(rèn)為葡萄糖剝奪所導(dǎo)致的ATF4蛋白翻譯上調(diào)是由eIF2α 的另一上游激酶PERK 啟動(dòng)的[18-19]，有些研究則認(rèn)為葡萄糖剝奪和氨基酸剝奪類似，都可通過GCN2/eIF2α促進(jìn)ATF4的翻譯[20]。筆者認(rèn)為，由于葡萄糖剝奪會(huì)影響氨基酸代謝等多個(gè)代謝途徑，且伴隨大量ROS釋放，因此葡萄糖剝奪可能通過激活多種激酶活化eIF2α并促進(jìn)ATF4的翻譯。由于ATF4是xCT的重要轉(zhuǎn)錄因子，因此，理論上剝奪氨基酸或葡萄糖時(shí)，xCT的表達(dá)會(huì)隨ATF4的表達(dá)上調(diào)而增強(qiáng)，實(shí)際上以上推斷已被部分研究[21-22] 證實(shí)。通過DNA pull-down 和ChIP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中，葡萄糖剝奪導(dǎo)致xCT啟動(dòng)子區(qū)ATF4的富集明顯增強(qiáng)，且xCT的mRNA水平顯著上調(diào)。反之，當(dāng)用小干擾RNA抑制ATF4的表達(dá)時(shí)，葡萄糖剝奪不再能促進(jìn)xCT的轉(zhuǎn)錄。

不同于ATF4，NRF2則主要感應(yīng)氧化應(yīng)激[23]，并通過與細(xì)胞核內(nèi)小Maf蛋白形成異源二聚體進(jìn)一步識(shí)別并結(jié)合DNA抗氧化反應(yīng)元件（antioxidantresponse element，ARE），促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑如谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶（glutathione S-transferase，GST）、（還原型） 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-醌脫氫酶1等的表達(dá)，進(jìn)而清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)NRF2的蛋白水平極低，因其翻譯后被Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，KEAP1） 結(jié)合，使其活性受抑，進(jìn)而通過泛素連接酶cullin-3，導(dǎo)致NRF2被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解[24]。在氧化應(yīng)激反應(yīng)中，KEAP1的活性則會(huì)被親電子代謝物抑制，致使NRF2脫離KEAP1并向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移。由于xCT啟動(dòng)子近轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)側(cè)有ARE元件，因此在細(xì)胞遭受氧化應(yīng)激時(shí)，xCT啟動(dòng)子區(qū)NRF2顯著富集，使其轉(zhuǎn)錄活性明顯上調(diào)[19]。

此外，P53突變[25]和K-Ras[26-27]都可能通過上調(diào)ATF4和NRF2的表達(dá)促進(jìn)xCT的表達(dá)，如在胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶KRAS-STK11突變的PDAC腫瘤細(xì)胞會(huì)伴隨KEAP1突變，KEAP1的突變則會(huì)進(jìn)一步激活NRF2從而上調(diào)xCT的表達(dá)；而野生型P53[28] 和ATF3 （activating transcription factor 3，ATF3） [29]卻能抑制xCT的表達(dá)，有趣的是，愛拉斯汀作用于細(xì)胞后會(huì)導(dǎo)致ATF3的表達(dá)上調(diào)，ATF3進(jìn)而作用于xCT 的啟動(dòng)子區(qū)并抑制其轉(zhuǎn)錄活性[30] （圖1）。

1.1.2 xCT 的表觀調(diào)控

表觀遺傳學(xué)調(diào)控包括DNA和mRNA的甲基化修飾，組蛋白的甲基化、乙?；头核鼗刃揎?。其中，DNA啟動(dòng)子區(qū)的甲基化和mRNA的甲基化會(huì)抑制基因表達(dá)；組蛋白的修飾則視具體情況而定。一般情況下，H3K4的甲基化、H3K27的乙酰化是轉(zhuǎn)錄激活的標(biāo)志，H3K9、H3K27的甲基化則會(huì)抑制基因轉(zhuǎn)錄，而有關(guān)組蛋白泛素化的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)情況下H2A的泛素化修飾起轉(zhuǎn)錄抑制作用[31]，H2B的泛素化修飾則能激活轉(zhuǎn)錄[32]。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多梳蛋白抑制復(fù)合物1 （polycomb repressive complex 1，PRC1） 作用于xCT啟動(dòng)子區(qū)時(shí)，H2Aub的泛素化水平增高，進(jìn)而抑制了xCT的表達(dá)；當(dāng)核去泛素化酶作用于xCT組蛋白H2AK119位點(diǎn)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致xCT啟動(dòng)子區(qū)H2Aub去泛素化，然而xCT的轉(zhuǎn)錄活性同樣受到抑制。根據(jù)上述研究結(jié)果，筆者認(rèn)為組蛋白H2A泛素化水平的穩(wěn)態(tài)決定了xCT基因的轉(zhuǎn)錄活性，而非泛素化修飾本身。xCT啟動(dòng)子區(qū)H2B賴氨酸殘基的泛素化則會(huì)促進(jìn)xCT的轉(zhuǎn)錄，研究表明，system Xc-抑制劑愛拉斯汀也可通過抑制組蛋白H2B單泛素化（histone H2B monoubiquitination，H2Bub1） 抑制xCT的表達(dá)[34]。此外，研究[34-37] 表明P53 介導(dǎo)的xCT的轉(zhuǎn)錄抑制也可能與H2Bub1 有關(guān)， 當(dāng)P53 過表達(dá)時(shí)， xCT啟動(dòng)子區(qū)H2Bub1的泛素化水平明顯降低，而其他組蛋白修飾則沒有明顯改變。且P53能通過誘導(dǎo)去泛素化酶——泛素特異性肽酶7 （ubiquitin specific peptidase7，USP7） 的核向轉(zhuǎn)移，促使xCT啟動(dòng)子區(qū)H2Bub1去泛素化。而組蛋白甲基化修飾及乙?；揎棇?duì)xCT的表達(dá)調(diào)控則符合一般規(guī)律[38]，例如，組蛋白乙?；摹伴喿x器”溴結(jié)構(gòu)域蛋白4 （bromodomain-containing protein 4， BRD4） 能激活xCT的轉(zhuǎn)錄[39]。在一些腫瘤中，染色體重塑復(fù)合體家族成員SWI/SNF可通過改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象促進(jìn)xCT的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)xCT的表達(dá)[40-41]。

1.1.3 xCT 的翻譯后調(diào)控

system Xc-的另外一個(gè)亞基CD98與xCT結(jié)合后可抑制后者的泛素化，從而避免xCT被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，并且促使xCT向細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)移。同樣地，CD44v、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR） 亦可通過抑制xCT蛋白的泛素化增強(qiáng)其穩(wěn)定性[42]，但介導(dǎo)xCT泛素化修飾的泛素連接酶目前仍不明確。有趣的是，Yamaguchi等[43]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞密度會(huì)影響xCT蛋白的穩(wěn)定性，增加細(xì)胞密度會(huì)促使xCT被溶酶體降解，這一過程依賴于哺乳動(dòng)物雷帕霉素蛋白復(fù)合體1 （mammalian target of rapamycincomplex 1，mTORC1），但目前仍缺乏細(xì)胞密度或mTORC1調(diào)控xCT翻譯后修飾的機(jī)制研究。

1.2 CD98 的表達(dá)調(diào)控

在頭頸腫瘤中，CD98與放射治療抵抗密切相關(guān)。CD98可能通過激活mTORC信號(hào)通路、上調(diào)氨基酸代謝等機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)代謝壓力及氧化應(yīng)激的抵抗力，且大量研究證實(shí)CD98的過表達(dá)與頭頸腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[44-45]。且CD98的表達(dá)同樣受ATF4的調(diào)控[46]，因此，任何促使ATF4表達(dá)上調(diào)的因素同樣會(huì)促進(jìn)CD98 的表達(dá)。例如，mTORC1可能通過增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性或啟動(dòng)蛋白翻譯上調(diào)ATF4的表達(dá)[47]，進(jìn)而激活CD98的轉(zhuǎn)錄[46]。由于mTORC1是細(xì)胞內(nèi)多種氨基酸的感受器，因此當(dāng)氨基酸供應(yīng)不足時(shí)，mTORC1被激活并進(jìn)一步促進(jìn)ATF4及CD98的表達(dá)。類似的，筆者在口腔鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)前述葡萄糖剝奪所致的ATF4表達(dá)上調(diào)也能促進(jìn)CD98的轉(zhuǎn)錄。此外，在T淋巴細(xì)胞中，CD98的轉(zhuǎn)錄受癌基因c-Myc的調(diào)控[48]，但c-Myc是否也調(diào)控腫瘤細(xì)胞中CD98的表達(dá)仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在一項(xiàng)對(duì)肺腺泡癌的研究[49]中發(fā)現(xiàn)癌基因Homeo box A13 （HOXA13） 同時(shí)是CD98的轉(zhuǎn)錄因子，N6甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A） 修飾的識(shí)別器YTHDC2蛋白（YT521-B homologycontaining 2， YTHDC2） 能通過促進(jìn)HOXA13降解進(jìn)而抑制CD98的轉(zhuǎn)錄（圖2） 。

2 system Xc-對(duì)氧化還原穩(wěn)態(tài)的影響

2.1 system Xc-與谷胱甘肽穩(wěn)態(tài)

雖然半胱氨酸可以通過甲硫氨酸轉(zhuǎn)硫途徑產(chǎn)生[50]，但在大多數(shù)細(xì)胞中，system Xc-從細(xì)胞外攝取的胱氨酸是半胱氨酸的主要來源。半胱氨酸和谷氨酸在谷胺酰半胱氨酸連接酶的催化下生成γ-谷胺酰半胱氨酸是谷胱甘肽生物合成的限速步驟[51]。因此，system Xc-對(duì)細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸及谷胱甘肽穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。谷胱甘肽是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除超氧自由基及羥自由基，保護(hù)細(xì)胞膜免受脂質(zhì)過氧化物的攻擊。抑制system Xc-會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，在鐵離子的參與下發(fā)生芬頓反應(yīng)，誘發(fā)鐵死亡[52]。愛拉斯汀和柳氮磺砒啶（sulfasalazine，SAS） 是system Xc-的兩大經(jīng)典抑制劑，前者應(yīng)用于治療攜帶RAS基因突變的惡性腫瘤[53]，后者是FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物[54]。大量研究表明，愛拉斯汀或SAS會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)終產(chǎn)物丙二醛的含量顯著增高， 同時(shí)BODIPY581/591 C11 脂質(zhì)熒光探針的光譜顯著右移[9，55]， 而還原型GSH和氧化型谷胱甘肽（oxidizedglutathione，GSSG） 的比值明顯減小。

2.2 system Xc-與還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NADPH） 穩(wěn)態(tài)

NADPH是細(xì)胞重要的還原劑，參與脂肪合成、GSSG-GSH循環(huán)等多個(gè)重要代謝途徑，而磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP） 是細(xì)胞內(nèi)NADPH產(chǎn)生的主要途徑。此外，蘋果酸脫羧和檸檬酸脫氫等過程中也會(huì)產(chǎn)生NADPH[56]，尤其在葡萄糖供應(yīng)不足的情況下，這兩種代謝對(duì)維持細(xì)胞NADPH穩(wěn)態(tài)有重大意義[57]。Liu等[58]通過同位素標(biāo)記法發(fā)現(xiàn)xCT過表達(dá)時(shí)葡萄糖向磷酸戊糖代謝途徑的流量增加，同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)NADPH的產(chǎn)量亦增加，并通過挖掘TCGA數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)xCT的編碼基因SLC7A11在大多數(shù)腫瘤中與PPP途徑關(guān)鍵酶的表達(dá)成正相關(guān)。由此推斷，高表達(dá)system Xc-的腫瘤對(duì)NADPH的依賴性增強(qiáng)，研究者[58]認(rèn)為其主要原因是胱氨酸被system Xc-轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)后，迅速被還原成半胱氨酸，而這一過程需要消耗NADPH，為了維持細(xì)胞內(nèi)NADPH穩(wěn)態(tài)，高表達(dá)system Xc-的腫瘤細(xì)胞往往磷酸戊糖途徑關(guān)鍵酶及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)相對(duì)較高，以促進(jìn)NADPH的生成。但是目前對(duì)催化胱氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化的還原酶仍不清楚，且雖然SLC7A11與PPP途徑的關(guān)鍵酶表達(dá)成正比且此二者都受NRF2 的調(diào)控， 但SLC7A11過表達(dá)導(dǎo)致的PPP途徑關(guān)鍵酶的表達(dá)上調(diào)與NRF2無明顯相關(guān)性[58] （圖3）。一項(xiàng)研究[59]表明，高表達(dá)system Xc-的腫瘤細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取明顯增加，而在剝奪葡萄糖后NADPH產(chǎn)量急劇下降導(dǎo)致胱氨酸不能有效地還原成半胱氨酸，胱氨酸的堆積進(jìn)而誘發(fā)二硫化物應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，這種由二硫化物應(yīng)激引起的細(xì)胞死亡被定義為雙硫死亡（disulfidoptosis），是高表達(dá)xCT或system Xc-的腫瘤細(xì)胞在遭受葡萄糖饑餓時(shí)特有的一種死亡方式。至于system Xc-促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)NADPH耗竭的原因，目前仍無定論，除了胱氨酸轉(zhuǎn)變成半胱氨酸過程中消耗NADPH以外，谷氨酸的流失導(dǎo)致細(xì)胞經(jīng)蘋果酸脫羧途徑產(chǎn)生的NADPH急劇下降，進(jìn)一步促進(jìn)了NADPH的耗竭。

3 system Xc-對(duì)能量代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控

眾所周知，實(shí)體瘤微環(huán)境是一個(gè)缺乏營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物蓄積且缺氧的內(nèi)環(huán)境，當(dāng)腫瘤發(fā)展到一定程度后，瘤體中心區(qū)域細(xì)胞往往因遭受劇烈的能量應(yīng)激而發(fā)生壞死。利用質(zhì)譜分析和核磁共振技術(shù)，可以檢測(cè)腫瘤微環(huán)境中的代謝物含量，以往的研究普遍認(rèn)為腫瘤微環(huán)境缺乏葡萄糖、谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)，而代謝廢物乳酸、犬尿氨酸等大量堆積。在這一惡劣的微環(huán)境下，多數(shù)腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死，一些腫瘤細(xì)胞則在代謝壓力下發(fā)生代謝重塑，如宮頸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞[57]及頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞[60]可以利用微環(huán)境中的乳酸逆向合成丙酮酸，為三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)提供碳源。

3.1 system Xc-增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺/谷氨酸的依賴性

谷氨酸是腫瘤生長(zhǎng)的重要氨基酸，它通過谷氨酰胺裂解而來并進(jìn)一步脫羧基產(chǎn)生α-酮戊二酸，后者進(jìn)入TCA循環(huán)以維持線粒體呼吸，這種代謝方式被稱作谷氨酰胺回補(bǔ)[61]，在腫瘤中普遍存在。而system Xc-在向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸的同時(shí)，需要消耗一分子谷氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞需要從外界攝取更多的谷氨酰胺以維持細(xì)胞內(nèi)谷氨酸代謝穩(wěn)態(tài)，即高表達(dá)system Xc-的細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性增強(qiáng)。例如非小細(xì)胞肺癌中xCT的表達(dá)明顯上調(diào)，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性增強(qiáng)[62]，且xCT的轉(zhuǎn)錄因子NRF2高表達(dá)的肺腺癌細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性亦增強(qiáng)[63]；在頭頸腫瘤如口腔鱗狀細(xì)胞癌中，細(xì)胞分化越差，xCT的表達(dá)則越高，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺分解代謝的依賴性越強(qiáng)，相應(yīng)地，細(xì)胞膜表面谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)載體如ASC系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 （ASC type amino-acid transporter2，ASCT2） 的表達(dá)則明顯上調(diào)，而患者的生存預(yù)后則越差[64]。此外，Muir等[65]發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)體系中胱氨酸含量較高時(shí)，細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的需求量增加，同時(shí)對(duì)谷氨酰胺酶抑制劑CB-839的敏感性亦增強(qiáng)，這一發(fā)現(xiàn)從代謝產(chǎn)物層面說明systemXc-能上調(diào)腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性。

3.2 system Xc-使腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖代謝的依賴性增強(qiáng)

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取明顯增加，糖代謝也異?；钴S[66]。一方面相比于脂肪酸，糖酵解能更迅速地產(chǎn)生丙酮酸并進(jìn)一步在丙酮酸羧化酶的作用下生成草酰乙酸，后者是TCA循環(huán)的關(guān)鍵底物[66]；另一方面，糖酵解的旁路途徑如磷酸戊糖途徑、絲氨酸合成途徑對(duì)細(xì)胞維持正常生理功能至關(guān)重要[67]。因此，腫瘤細(xì)胞中糖代謝速率往往較高，這既滿足了快速生長(zhǎng)增殖的要求，又增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力，但同時(shí)也使得糖代謝成為腫瘤代謝薄弱的一環(huán)，干擾糖酵解將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因劇烈的氧化應(yīng)激和能量應(yīng)激而死亡。近年來，研究發(fā)現(xiàn)在葡萄糖饑餓情況下，多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)xCT的表達(dá)顯著上調(diào)，起初科學(xué)家認(rèn)為這是細(xì)胞的一種反應(yīng)性自我保護(hù)機(jī)制，通過促進(jìn)GSH的生成以抵御氧化應(yīng)激。然而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，xCT的上調(diào)并沒有保護(hù)細(xì)胞，反而是葡萄糖剝奪導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要原因[21，68-69]：當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)中缺乏葡萄糖時(shí)，一方面細(xì)胞需要增強(qiáng)谷氨酰胺代謝以維持TCA循環(huán)和線粒體呼吸，xCT表達(dá)增強(qiáng)后反而促進(jìn)了谷氨酸的消耗，阻礙了腫瘤細(xì)胞代謝表型從葡萄糖代謝向谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)變，抑制了腫瘤代謝調(diào)節(jié)的靈活性[4]；另一方面糖剝奪導(dǎo)致磷酸戊糖途徑趨于停滯，此時(shí)，細(xì)胞需要減少NADPH的消耗以維持一定的NADPH水平，從而維持氧化還原反應(yīng)的進(jìn)行。而當(dāng)systemXc-過表達(dá)時(shí)，細(xì)胞對(duì)NADPH的消耗增加，致使細(xì)胞因NADPH迅速耗竭而壞死[70]，若剝奪葡萄糖的同時(shí)限制胱氨酸的攝取或利用2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2DG） 補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)NADPH的含量，則會(huì)顯著抑制細(xì)胞死亡[58]。綜上所述，過表達(dá)system Xc-的腫瘤細(xì)胞之所以對(duì)葡萄糖的依賴性增強(qiáng)，是因?yàn)閟ystem Xc-過表達(dá)時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酸和NADPH的消耗量增加[71]，在剝奪葡萄糖時(shí)，system Xc-進(jìn)一步促使細(xì)胞內(nèi)ATP和NADPH含量下降，細(xì)胞內(nèi)能量代謝穩(wěn)態(tài)和氧化還原穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重失衡，劇烈的代謝應(yīng)激最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；相反，研究表明system Xc-抑制劑能顯著抑制葡萄糖剝奪所致的大腦皮質(zhì)細(xì)胞壞死[72]，此外，在口腔鱗狀細(xì)胞癌中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象[73]。

由于代謝表型的異質(zhì)性，system Xc-促進(jìn)葡萄糖剝奪下細(xì)胞死亡的機(jī)制在不同腫瘤中并不完全相同。例如，有些腫瘤中system Xc-促進(jìn)糖剝奪導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的原因以谷氨酸流失為主，而在另一些腫瘤中葡萄糖剝奪導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要原因是NADPH的耗竭，或者二者同時(shí)存在。

4 靶向腫瘤代謝的精準(zhǔn)治療

腫瘤代謝因其具有高度可塑性和靈活性而備受關(guān)注，自19世紀(jì)60年代Warburg教授提出腫瘤的“有氧糖酵解”代謝特點(diǎn)以來，科學(xué)家們?cè)谀[瘤代謝領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行了大量較為深入的研究，學(xué)界對(duì)腫瘤代謝的認(rèn)識(shí)也在不斷更新。研究[74]發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞往往對(duì)某些特定的營養(yǎng)物質(zhì)顯著依賴，如Murphy等利用13C同位素標(biāo)記法和質(zhì)譜分析法發(fā)現(xiàn)高表達(dá)MYC的B細(xì)胞淋巴瘤對(duì)糖代謝的依賴性明顯增強(qiáng)，因此，以干擾腫瘤代謝為基礎(chǔ)的化學(xué)療法有廣闊的發(fā)展前景。

正如前文所述，高表達(dá)xCT或CD98的惡性腫瘤（如頭頸腫瘤） 預(yù)后較差[44，64]，且對(duì)放化療耐受。根據(jù)system Xc-對(duì)腫瘤代謝的調(diào)控特點(diǎn)，對(duì)此類腫瘤的治療，與其誘導(dǎo)鐵死亡，不如阻斷其葡萄糖代謝或谷氨酰胺代謝，例如抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT的活性， 抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體LAT1和ASCT2的活性或阻斷谷氨酰胺的分解代謝（圖4）。但由于GLUT、LAT1等在正常組織中也存在顯著表達(dá)，因此如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的腫瘤靶向抗代謝治療是亟待解決的主要難題。

近年來，大量研究致力于設(shè)計(jì)腫瘤特異性的納米載藥系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)特異性阻斷腫瘤葡萄糖或谷氨酰胺代謝、促進(jìn)腫瘤微環(huán)境內(nèi)葡萄糖等的耗竭，從而在干擾腫瘤代謝的同時(shí)減輕對(duì)正常組織的殺傷力。例如，包裹葡萄糖或谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的納米粒子[75]，或包裹磷酸戊糖途徑及谷氨酰胺分解代謝中關(guān)鍵酶抑制劑[76-79]的納米載藥系統(tǒng)。以上納米載藥粒子能顯著地富集在腫瘤組織中，與游離態(tài)相比，其抗腫瘤效果明顯增強(qiáng)，而對(duì)正常組織的不良作用明顯減輕。有學(xué)者[80]則通過制備葡萄糖納米顆粒，使其靶向腫瘤細(xì)胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，受納米粒大小、親和力的影響，該葡萄糖納米顆粒不能被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，反而與癌細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體緊密結(jié)合，阻礙了游離葡萄糖的攝取，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，這一研究為設(shè)計(jì)靶向葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的納米顆粒提供了新思路；此外，研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖氧化酶（glucoseoxidase，GOx） 能將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸從而達(dá)到耗竭細(xì)胞外葡萄糖的目的，同時(shí)生成的過氧化氫具有強(qiáng)氧化性和殺細(xì)胞毒性[81]，因此GOx被視作一種“明星酶”負(fù)載到摻錳或摻銅等金屬納米顆粒上，該納米顆粒在耗竭葡萄糖的同時(shí)可以通過錳（銅） 離子等介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)（類似于芬頓反應(yīng)） 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死[82]，是一項(xiàng)有廣闊發(fā)展前景的納米醫(yī)療技術(shù)；有趣的是，以上納米粒子介導(dǎo)的葡萄糖饑餓療法能通過激活腺苷酸依賴性蛋白激酶（adenosine monophosphate-activatedprotein kinase，AMPK） 促進(jìn)細(xì)胞的巨吞噬作用，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞攝取納米顆粒的能力[83]，因此，通過構(gòu)建負(fù)載靶向化療藥物的GOx納米顆粒，能一定程度上增強(qiáng)化療藥物對(duì)耐藥細(xì)胞的毒性，且根據(jù)高表達(dá)system Xc-的腫瘤同時(shí)伴隨谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體或葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)上調(diào)這一特點(diǎn)[64]，可以設(shè)計(jì)靶向GLUTs或者LAT-1、ASCT2等的GOx納米載藥顆粒[84]。

5 總結(jié)

腫瘤代謝因其高度可塑性而十分復(fù)雜，目前仍有很多科學(xué)問題亟待解決。腫瘤靈活的代謝調(diào)節(jié)能力使得癌細(xì)胞能夠適應(yīng)營養(yǎng)匱乏的微環(huán)境，也是惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并在宿主器官中得以生存的主要原因。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雖然systemXc-可以增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，抑制鐵死亡的發(fā)生，但system Xc-卻顯著降低了腫瘤代謝調(diào)節(jié)的靈活性，使腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖及谷氨酰胺/谷氨酸高度依賴，成為抗腫瘤代謝治療的靶點(diǎn)。根據(jù)現(xiàn)有研究可以總結(jié)出高表達(dá)system Xc-的惡性腫瘤是葡萄糖及谷氨酰胺饑餓療法的納入指標(biāo)，其理論基礎(chǔ)是system Xc-的過表達(dá)顯著加速了腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酸和NADPH的消耗，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺高度依賴；當(dāng)腫瘤發(fā)展到晚期階段，腫瘤微環(huán)境往往缺乏葡萄糖、谷氨酰胺等的供應(yīng)從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死，此時(shí)不宜選擇system Xc-抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡或使用愛拉斯汀抑制攜帶KRAS突變的腫瘤，否則會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)代謝壓力的抵抗力，促使腫瘤細(xì)胞在惡劣的內(nèi)環(huán)境下存活、突變，進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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（ 本文編輯 吳愛華 ）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金（81972538，82141130）