摘" " 要" " 腦深部腫瘤是指生長于三腦室、松果體區(qū)、鞍區(qū)等深部結(jié)構(gòu)處的腫瘤，周圍毗鄰重要神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)，手術難度高，術后并發(fā)癥多，其治療往往是以手術為主輔以放化療的綜合治療。超聲不僅可以識別腫瘤的大小、形狀、位置和深度，幫助醫(yī)師更精確地定位和切除腫瘤，減少手術損傷，還可以輔助腫瘤治療藥物跨越血腦屏障進入靶向部位，甚至直接消融腫瘤。本文主要從非手術應用和手術應用兩方面綜述超聲在腦深部腫瘤治療中的應用進展。

關鍵詞" " 超聲；腦深部腫瘤；血腦屏障；術中導航

［中圖法分類號］R445.1" " " ［文獻標識碼］A

Application progress of ultrasound in the treatment of deep brain tumor

FAN Rui，ZHAO Runsheng，WAN Weiqing

Department of Neurosurgical Oncology 7 Ward，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100071，China

ABSTRACT" " Deep brain tumor refers to the tumor growing in the deep structure of the third ventricle，pineal region，sella region and so on，which is adjacent to important nerve and vascular structures.The operation is difficult and postoperative complications are frequent，and its treatment is usually based on surgery and combined with radiotherapy and chemotherapy.Ultrasound can not only be used to identify the size，shape，location and depth of the tumor，help physicians locate and remove the tumor more accurately，reduce the trauma and injury of surgery，but also assist tumor therapy drugs to cross the blood-brain barrier into the targeted site，or even directly ablate the tumor.This article mainly reviews the auxiliary role of ultrasound in the treatment of deep brain tumor from the aspects of non-surgical application and surgical application.

KEY WORDS" " Ultrasound；Deep brain tumor；Blood-brain barrier；Intraoperative navigation

腦深部腫瘤是指生長于三腦室、松果體區(qū)、鞍區(qū)等深部結(jié)構(gòu)處的腫瘤，周圍毗鄰重要神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)，手術難度高，術后并發(fā)癥多，其治療往往以手術為主輔以放化療的綜合治療。常見的腦深部腫瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、血管母細胞瘤、先天性腫瘤等，其中彌漫性腦膠質(zhì)瘤依然是成人發(fā)病率最高的腦深部腫瘤［1］，最常見于大腦幕上區(qū)域。膠質(zhì)瘤中除了少數(shù)幾個亞型如毛細胞星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤等邊界相對清楚外，絕大部分的膠質(zhì)瘤均呈彌漫性、浸潤性生長，與周圍腦組織無明顯邊界［2］。兒童最常見的惡性腦腫瘤發(fā)病部位是小腦或第四腦室，而良性腦腫瘤則好發(fā)于鞍區(qū)，均位于腦組織深部［3］。手術切除腫瘤是改善患者臨床癥狀、降低顱內(nèi)壓、提高生存質(zhì)量和延長生命的主要策略。無論是成人還是兒童，這些向腦組織深部彌漫生長或直接起源于深部腦組織的腫瘤，由于其位置的特殊性給手術切除造成了困難。近年超聲因其經(jīng)濟、快速、可重復等優(yōu)點已逐漸用于神經(jīng)外科診療中，其不僅可以識別腦深部腫瘤的大小、形態(tài)、位置和深度，幫助醫(yī)師更精確地定位和切除腦深部腫瘤，減少手術損傷，還可以輔助腫瘤治療藥物跨越血腦屏障進入靶向部位，甚至直接消融腫瘤。本文主要從非手術應用和手術應用兩方面綜述超聲在腦深部腫瘤治療中的應用進展。

一、超聲在腦深部腫瘤非手術治療中的應用進展

超聲在腦深部腫瘤非手術治療方面的應用價值主要體現(xiàn)在輔助治療藥物更高效地遞送至腫瘤組織，以及利用超聲的熱效應治療腦腫瘤。在該領域發(fā)揮作用的超聲技術是聚焦超聲，根據(jù)超聲波能量的不同，其主要分為高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）和微聚焦超聲，其中HIFU在腦深部腫瘤的輔助治療中起著主要作用。

1.輔助藥物遞送：腦深部腫瘤由于手術顯露的困難或出于保護神經(jīng)功能的考慮，往往難以完全切除；惡性程度高、易復發(fā)的腦深部腫瘤常存在對周圍組織浸潤，故在手術切除的基礎上術后輔以藥物治療十分必要。腦深部腫瘤治療藥物包括傳統(tǒng)的小分子藥物（如順鉑和替莫唑胺）和生物大分子藥物（如核酸、肽、蛋白質(zhì)和單克隆抗體［4］）。由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，阻止了98%的小分子藥物和所有大分子藥物進入腦組織。BBB是影響治療藥物到達病變區(qū)域的關鍵。因此，藥物治療腦深部腫瘤的突破口在于使藥物能通過BBB。1950年Bakay等首次報道了HIFU可誘導BBB的損傷。2001年，Hynynen等［5］首次將HIFU與微泡聯(lián)合用于兔腦BBB的開放，研究發(fā)現(xiàn)在超聲處理前注射一定劑量的微泡，可以在較低的聲壓下實現(xiàn)BBB的無創(chuàng)開放，且重復性較好，不會對腦組織造成損傷。2003年Hynynen等［6］再次經(jīng)動物實驗證實HIFU聯(lián)合微泡產(chǎn)生的空化效應可以安全有效地打開BBB，從而開拓了經(jīng)顱超聲治療腦疾病的新領域。空化效應是指當超聲波強度達到足夠強時，液性基質(zhì)中的微泡在超聲波作用下其外膜上各質(zhì)點發(fā)生周期性振動，引發(fā)呼吸樣膨脹、壓縮，直至破裂的過程［7］。當聲強增高時，微泡的瞬間崩潰可產(chǎn)生高速沖擊波和射流，使得空化中心周圍的生物大分子受到的應力增加，可出現(xiàn)細胞結(jié)構(gòu)的損傷或破壞，以此短暫開放BBB。由于微泡體積較大，應用于臨床仍存在風險，故有學者［8］開展了將納泡作為藥物載體的相關研究。一方面，納泡的尺寸優(yōu)勢不僅消除了血管堵塞的風險，而且顯著提高了藥物穿過各種身體屏障尤其是BBB的效率；另一方面，納泡較微泡具有更靈活的可編輯能力，為氣泡的功能開發(fā)提供了廣泛的可能性。近年研究［9］發(fā)現(xiàn)，納米藥物聯(lián)合微泡可結(jié)合HIFU將藥物遞送至腫瘤部位，提高了藥物進入靶向部位的效率，為腦深部腫瘤的藥物治療提供了更廣闊的思路?？傊{米藥物聯(lián)合超聲穿透BBB遞送藥物可以安全、有效地治療腦深部腫瘤，具有廣闊臨床應用前景，但是其相關研究仍處于動物實驗階段。

2.熱消融治療腦腫瘤：關于HIFU在腦深部腫瘤方面的應用探索不僅限于開放BBB，利用其對病變組織進行熱消融也是目前的研究熱點。2001年，聚焦超聲的第一項臨床應用是切除乳腺纖維腺瘤，證實了HIFU消融腫瘤的可行性［10］。該治療方法主要利用超聲波的熱效應，其作用機制為超聲波束在靶區(qū)聚焦后，超聲波的能量首先轉(zhuǎn)換成振動質(zhì)點的動能，彈性質(zhì)點相互摩擦后動能進一步轉(zhuǎn)化為熱能，焦點處腫瘤組織的瞬間溫度可達65℃以上，使靶組織發(fā)生凝固性壞死并最終完全消融。HIFU作為一種非侵入性、無放射性的治療方式，在治療腦深部腫瘤方面具有巨大潛力，但其療效因顱骨的存在而受到影響。McDannold等［11］報道了3例不能手術的膠質(zhì)母細胞瘤患者接受HIFU消融治療的臨床試驗。盡管這是第一個成功地將超聲束聚焦穿過完整頭骨的報道，但其使用的設備無法提供足夠的功率以達到凝固性壞死的溫度閾值。Ram等［12］通過手術去除顱骨后，使用經(jīng)MRI引導的HIFU治療復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，由于聚焦不精確、超聲波強度控制不佳等原因，出現(xiàn)了靶點外局灶性損傷和消融效果不明顯等問題。盡管在腦腫瘤的消融方面表現(xiàn)不佳，但MRI引導的HIFU消融治療特發(fā)性震顫已經(jīng)廣泛應用于臨床。限制該消融系統(tǒng)臨床應用的一個主要障礙是顱骨，其使得聚焦超聲無法聚焦在腦組織深部。有學者［13］指出可以利用超聲造影劑產(chǎn)生的空化效應增強組織消融，從而克服顱骨對超聲穿透的限制。目前，最具希望的可能解決顱骨阻礙的方法是植入式超聲透明顱骨窗，其是以一種低孔隙率陶瓷材料為基礎的納米級晶體結(jié)構(gòu)，作為腦治療的聲窗來替代部分頭蓋骨，其將克服顱骨存在帶來的障礙，有助于任何類型的聚焦超聲治療［14］。隨著材料學及醫(yī)工交叉學科的不斷發(fā)展與進步，超聲有望在腦深部腫瘤的非手術治療應用中發(fā)揮重要作用。

二、超聲在腦深部腫瘤手術治療中的應用進展

由于腦深部腫瘤發(fā)生及生長位置的特殊性，在手術切除過程中通常需要導航輔助系統(tǒng)以提高手術成功率，減少術中副損傷。在多種神經(jīng)外科術中導航系統(tǒng)中，超聲以其快速、價廉、實時、準確、可重復性好的特點脫穎而出，在神經(jīng)外科手術中主要起著病灶導航、腦移位監(jiān)測、腦血流探測的作用。

（一）病灶導航

目前，術中超聲已廣泛應用于我國多個神經(jīng)外科中心。根據(jù)術前腦腫瘤相應的影像學可靈活選擇合適的超聲頻率及探頭，在腫瘤切除過程中對殘余腫瘤探測的靈敏度可達87%［15］，對于發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)深部殘余病灶具有較好的指導意義。在術中利用超聲進行病灶導航時，最常用的超聲檢查方法有二維超聲和三維超聲，二者均可以直接與導航CT/MRI融合以提供更好的定向和腫瘤邊界描繪，更準確地檢測殘余腫瘤［16］。不同的是，三維超聲檢查由于探頭無需在原位，使得術者可以自由進入手術區(qū)域，彌補了二維超聲檢查時視野受限的不足，并允許沿常規(guī)解剖平面進行多平面重建，更易于對腦深部腫瘤的定位和識別［17］。一項前瞻性研究［18］通過比較腦深部腫瘤手術中二維與三維超聲導航的效果發(fā)現(xiàn)，二維超聲的圖像質(zhì)量明顯優(yōu)于三維超聲，但二維超聲對術野的空間分辨能力低于三維超聲。術中MRI在很長一段時間里被認為是腦深部腫瘤術中導航的金標準，其在病灶探測尤其是殘余腫瘤探測方面優(yōu)于術中超聲［19］，但有研究［20］發(fā)現(xiàn)術中超聲在區(qū)分腫瘤、腦組織和水腫方面優(yōu)于術中MRI。高級別膠質(zhì)瘤實質(zhì)成分超聲表現(xiàn)為中、高強度回聲，其回聲因其有不同的壞死區(qū)域（中等、低回聲）、囊腫（回聲很低）、出血（回聲多變）和瘤周水腫（高回聲），通常表現(xiàn)為不均勻，而低級別膠質(zhì)瘤回聲較高級別膠質(zhì)瘤實質(zhì)部分回聲稍低，且大多數(shù)情況下回聲均勻，邊界清楚［21］。由于上述回聲特點的存在，術中超聲可以清晰辨別腫瘤多變的質(zhì)地，而術中MRI卻無法提供這些信息；且二者在對病灶定位準確性方面的差異很小，研究［22］發(fā)現(xiàn)術中MRI指導下腦腫瘤總切除率為70%，術中超聲的總切除率為60%。

超聲彈性成像也可用于術中實時監(jiān)測病灶位置，其通過組織的彈性和硬度區(qū)分正常組織與病理組織。依據(jù)是否需要外力造成組織形變可將其分為應變彈性成像和剪切波彈性成像。超聲彈性成像目前已廣泛應用于甲狀腺、乳腺等外科手術［23-24］，在腦深部腫瘤手術中的應用尚處于初步探索階段。Rey等［25］研究闡述了腦深部腫瘤組織的應力/形變特點，證實了超聲彈性成像在腦深部腫瘤手術中的適用性。Cepeda等［26］首次將腦深部腫瘤的應變超聲彈性圖半定量化，提出了利用平均組織彈性這一概念來描述不同腦深部腫瘤類型，使得術中應用超聲彈性成像辨別腫瘤邊界及范圍成為可能。但目前尚無研究闡述腦深部腫瘤的硬度特性與其類型或惡性程度之間的關系。由于手術腔內(nèi)液性空洞的存在及偽影等情況，超聲彈性成像尚未廣泛應用于臨床腦深部腫瘤手術治療。

（二）腦移位監(jiān)測

在腦深部腫瘤的切除手術中，神經(jīng)導航一直扮演著“領航員”的角色。其通過與術前CT、MRI等多模態(tài)的影像數(shù)據(jù)融合定位腦深部腫瘤［27］。然而，腦移位被認為是目前神經(jīng)導航的最大障礙，隨著手術的進行，該導航系統(tǒng)的精度會逐漸下降，可能的情況包括打開硬腦膜釋放腦脊液后、腦壓板使用后、術中用藥、病變切除后腦膨脹等。術中MRI雖然可以解決上述問題，但是其操作繁瑣、費時，對醫(yī)療資源的配置要求也較高。除了一般的病變組織定位，術中超聲還可以對實時發(fā)生的腦移位進行監(jiān)測，操作簡便、省時，真正做到實時、可重復，是目前評估腦移位的最優(yōu)檢查方法。Bastos等［28］研究指出，與指導最終切除范圍相比，術中超聲可能更適合監(jiān)測切除過程。通過進一步使用術中MRI進行最終切除范圍的指導，綜合兩種成像方式的優(yōu)勢，可以精確指導整個腫瘤切除過程。術中超聲提供了許多補充的術中信息，以幫助手術醫(yī)師識別腦移位、選擇安全的手術通道和實時指導切除范圍。另外，如將術前影像學結(jié)果與術中二維超聲、彩色多普勒超聲相結(jié)合，利用生物力學材料構(gòu)建患者大腦幾何模型，模擬大腦的一些內(nèi)在特征（形態(tài)學、軟組織彈性、與相鄰解剖結(jié)構(gòu)的接觸等），可以補償外科手術中的實時腦移位，具有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化價值［29］。

（三）腦血流探測

1.超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是在常規(guī)超聲的基礎上使用靜脈注射的充氣微泡作為造影劑，微泡與周圍軟組織相比具有高回聲的特點［30］，通過對微血管的顯影來突出病變組織與正常組織的差異，實時、動態(tài)、全程地顯示組織的血流灌注情況。通常惡性程度較高的腦深部腫瘤如高級別膠質(zhì)瘤在行CEUS時可顯示出強烈的對比度增強，有助于通過對血管的檢測判斷病變切除術后的殘余［31］。在手術開始前應用CEUS可便于主刀醫(yī)師掌握病變組織內(nèi)的血流特點，初步明確病變的惡性程度，結(jié)合術中冰凍切片病理結(jié)果，以幫助術者制定手術決策。

2.多普勒超聲利用多普勒效應對運動的血流進行成像和參數(shù)測量，包括彩色多普勒超聲和能量多普勒超聲，其中彩色多普勒超聲最為常用，其可在腦深部腫瘤手術打開硬腦膜前對病變血管情況進行觀察，可以幫助術者定位腫瘤中的關鍵供血動脈和引流靜脈，控制術中出血量，并避免術中損傷正常血管。研究［32-34］證實，彩色多普勒超聲在腦動靜脈畸形、動脈瘤夾閉及腦血管搭橋手術中均具有重要作用，如辨別病變血管、探測動脈瘤的位置、輔助測量血流動力學參數(shù)以評價搭橋效果等。Liang等［35］研究表明，術中多普勒超聲對于腦深部腫瘤手術中硬腦膜靜脈竇及腦室深層引流靜脈的保護效果良好，使患者免于術后發(fā)生腦靜脈梗死的風險。上述研究表明了超聲在腦深部腫瘤手術過程中對于動靜脈的探測及保護的可靠性。但是，多普勒超聲在組織深部受到疊加偽影的影響較大，對病變深部的血流成像靈敏度會降低［36］。

三、總結(jié)及展望

總之，超聲在腦深部腫瘤治療中的應用前景廣闊，將為患者帶來更好的治療效果，改善其生活質(zhì)量。然而，超聲在成為腦深部腫瘤綜合治療過程中的常規(guī)方法之前，仍需要大量研究來解決其存在的問題：①腦深部腫瘤術中超聲檢查需在硬腦膜表面進行，不可避免地會受到骨窗大小限制，使得深部腫瘤探測欠佳。②超聲結(jié)果的判讀與醫(yī)師的水平直接相關，尤其是在手術過程中［37］。因此，構(gòu)建一個有能力使用超聲輔助治療腦深部腫瘤的團隊是必要的，這可能需要較長的學習時間。③無論是非手術應用還是手術中應用超聲治療腦深部腫瘤，均迫切需要新的聲學耦合劑以提高消融的效率和準確性，以及減少術中超聲檢查的偽影。相信隨著技術的不斷進步和應用的深入，超聲將充分發(fā)揮其無創(chuàng)、可重復的優(yōu)點，成為腦深部腫瘤治療中不可或缺的一部分。

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（收稿日期：2024-01-15）