摘" " 要" " 目的" " 基于超聲造影（CEUS）構(gòu)建預(yù)測(cè)乳腺癌患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)的列線圖模型，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。方法" " 選取我院經(jīng)病理確診的乳腺癌患者79例，根據(jù)HER-2表達(dá)分為HER-2陽(yáng)性組42例和HER-2陰性組37例，比較兩組CEUS檢查結(jié)果的差異。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素，并構(gòu)建列線圖模型；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用ROC曲線下面積、一致性指數(shù)（C-index）評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度；校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度；決策曲線評(píng)價(jià)模型的臨床適用性。結(jié)果" " HER-2陽(yáng)性組充盈缺損及穿支血管征占比均高于HER-2陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)后范圍、增強(qiáng)病灶邊緣比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER-2陽(yáng)性組達(dá)峰時(shí)間（PT）低于HER-2陰性組，曲線下面積（AUC）、上升支斜率（K）均高于HER-2陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組峰值強(qiáng)度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析顯示，穿支血管征、PT、AUC、K均為預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=22.015、0.381、1.629、4.010，均Plt;0.05）；基于獨(dú)立影響因素構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的C-index為0.946，ROC曲線下面積為0.946（95%可信區(qū)間：0.897～0.996），特異度為84.62%，靈敏度為97.30%；校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)可能性絕對(duì)誤差為0.016；決策曲線顯示，當(dāng)模型概率閾值gt;17%時(shí)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行臨床干預(yù)后獲益最大。結(jié)論" " 基于CEUS的列線圖模型可有效預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)。

關(guān)鍵詞" " 超聲檢查；造影劑；乳腺腫瘤；人表皮生長(zhǎng)因子受體2

［中圖法分類(lèi)號(hào)］R445.1；R737.9" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Clinical value of nomogram model based on contrast-enhanced ultrasound for predicting human epidermal growth factor receptor 2 expression in

breast cancer patients

LIN Yanxia，WU Caibiao，WANG Xiaoxia

Department of Ultrasound Medicine，the Fourth People’s Hospital of Haikou，Haikou 571100，China

ABSTRACT" " Objective" " To construct a nomogram model based on contrast-enhanced ultrasound（CEUS） for predicting human epidermal growth factor receptor 2（HER-2） expression in breast cancer patients，and to explore its clinical application value.Methods" " " A total of 79 cases of breast cancer diagnosed by pathological examination in our hospital were selected and divided into HER-2 positive group（42 cases） and HER-2 negative group （37 cases） according to the expression of HER-2，and the differences of CEUS examination results between the two groups were compared.Multivariate Logistics regression analysis was used to analyze the independent influencing factors for predicting HER-2 expression in breast cancer patients，and nomogram model was constructed.Receiver operating characteristic（ROC） curve was drawn，and area under the ROC curve and consistency index（C-index） were used to evaluate the differentiation of the model.Calibration curve was used to evaluate the calibration degree of the model.Decision curve was used to analyze the clinical applicability of the model.Results" " The proportion of filling defects and perforator vessels in HER-2 positive group were higher than those in HER-2 negative group，and the differences were statistically significant（both Plt;0.05）.There were no significant difference in enhancement intensity，post-enhancement range and enhancement lesion margin between the two groups.The peak time（PT） in HER-2 positive group was lower than that in HER-2 negative group，the area under the curve（AUC） and the rising slope（K） were higher than those in HER-2 negative group，the difference were statistically significant（all Plt;0.05），and the peak intensity between the two groups was not statistically different.Multivariate Logistic regression analysis showed that perforator vessel，PT，AUC and K were independent influencing factors for predicting HER-2 expression in breast cancer patients（OR=22.015，0.381，1.629，4.010，all Plt;0.05）.The C-index of HER-2 expression in breast cancer patients was 0.946 by constructing a nomogram model based on the independent influencing factors，the area under ROC curve was 0.946（95% confidence interval：0.897～0.996），the specificity was 84.62%，the sensitivity was 97.30%.Calibration curve showed that the absolute error of the prediction possibility of the nomogram model was 0.016.Decision curve analysis showed that when the threshold probabilitygt;17%，breast cancer patients might benefit the most after clinical intervention.Conclusion" " " The nomogram model based on CEUS can effectively predict HER-2 expression in breast cancer patients.

KEY WORDS" " " Ultrasonography；Contrast agent；Breast tumor；Human epidermal growth factor receptor 2

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，在癌癥新發(fā)病死率中約占15%［1］。乳腺癌治療方式多樣，包括外科手術(shù)、化療、放療、靶向治療等。但多項(xiàng)研究［2-4］指出人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達(dá)直接影響乳腺癌患者治療反應(yīng)，程瑞等［5］研究顯示，HER-2陽(yáng)性患者對(duì)化療及曲妥珠單抗靶向治療反應(yīng)敏感；Cameron等［6］研究顯示，早期乳腺癌經(jīng)曲妥珠單抗靶向治療后，HER-2陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.80，Plt;0.05）高于HER-2陰性患者（HR=0.73，Plt;0.05）。因此，早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的高危因素，對(duì)臨床治療方案的選擇具有重要意義。隨著分子生物學(xué)及醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展，越來(lái)越多研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，分子生物學(xué)行為決定生物病理學(xué)特征表現(xiàn)。Han等［9］研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)CEUS圖像特征解讀乳腺癌患者HER-2生物學(xué)特征，進(jìn)而為臨床治療提供指導(dǎo)。本研究基于CEUS構(gòu)建列線圖模型，探討其預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的臨床價(jià)值，旨在為臨床早期識(shí)別乳腺癌HER-2陽(yáng)性患者提供影像學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年2月至2019年12月我院經(jīng)術(shù)后病理確診的女性乳腺癌患者79例，年齡45～60歲，平均（52.83±6.12）歲；病程6～14個(gè)月，平均（10.92±2.34）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受乳腺癌全乳切除術(shù)治療，且經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)；②原發(fā)性乳腺癌，術(shù)前未進(jìn)行輔助治療；③乳腺癌TNM分期［10］Ⅰ、Ⅱ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫塊型乳腺癌；②合并其他器官或組織腫瘤；③依從性差，未能配合隨訪者。其中HER-2陽(yáng)性患者42例（HER-2陽(yáng)性組），HER-2陰性患者37例（HER-2陰性組）。HER-2陽(yáng)性組平均年齡（52.62±6.37）歲，平均病程（10.81±2.23）個(gè)月；乳腺癌TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱ期23例；吸煙27例，飲酒3例；超聲檢測(cè)病灶最大徑（3.04±0.75）mm；病灶位于左側(cè)23例，右側(cè)19例；術(shù)后化療方案以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主9例，蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合紫杉醇15例，蒽環(huán)類(lèi)藥物與紫杉醇序貫治療14例，其他4例。HER-2陰性組平均年齡（53.05±5.89）歲，平均病程（11.02±2.01）個(gè)月；乳腺癌TNM分期Ⅰ期21例，Ⅱ期16例；吸煙21例，飲酒5例；超聲檢測(cè)病灶最大徑（2.93±0.81）mm；病灶位于左側(cè)25例，右側(cè)12例；術(shù)后化療方案以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主7例，蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合紫杉醇12例，蒽環(huán)類(lèi)藥物與紫杉醇序貫治療13例，其他5例。兩組上述一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、儀器與方法

1.CEUS檢查：使用邁瑞 Resona R9彩色多普勒超聲診斷儀，L15-3WU探頭，頻率7～12 MHz；配備QontraXt定量分析軟件。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司）?；颊呷⊙雠P位，雙手上舉，充分暴露雙乳，常規(guī)超聲全面檢查雙側(cè)乳腺及腋下區(qū)情況；然后切換至CEUS模式，選取病灶彩色血流信號(hào)最豐富的切面進(jìn)行CEUS檢查。將25 mg SonoVue凍干粉與5.0 ml氯化鈉注射液混合振蕩形成微泡混懸液，抽取2.4 ml微泡混懸液經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注，隨后使用5.0 ml氯化鈉注射液沖管，囑患者平靜呼吸，觀察并記錄至少3 min造影動(dòng)態(tài)圖像，分析病灶CEUS圖像特征，包括增強(qiáng)強(qiáng)度（高增強(qiáng)、等增強(qiáng)、低增強(qiáng)）、增強(qiáng)后范圍（擴(kuò)大、不變）、充盈缺損（是、否）、增強(qiáng)病灶邊緣（清楚、模糊）、穿支血管征（有、無(wú)），其中充盈缺損是指常規(guī)超聲觀察時(shí)實(shí)質(zhì)部分在CEUS后出現(xiàn)充盈缺損；同時(shí)使用QontraXt定量分析軟件獲取峰值強(qiáng)度（PI）、達(dá)峰時(shí)間（PT）、曲線下面積（AUC）及上升支斜率（K），所有參數(shù)均重復(fù)測(cè)量3次取平均值。以上操作均由兩名具有5年及以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師獨(dú)立完成，有分歧時(shí)協(xié)商解決。

2.HER-2表達(dá)檢測(cè)：采用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)測(cè)量患者HER-2表達(dá)。以磷酸鹽緩沖鹽（PBS）溶液替代一抗為陰性對(duì)照，標(biāo)本經(jīng)脫蠟、水化后浸于乙二胺四乙酸（EDTA）中微波修復(fù)，修復(fù)完成后冷卻至室溫，充分水洗后采用PBS溶液浸洗并滴加兔血清封閉液；加入HER-2抗體［艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司］，4 ℃孵育過(guò)夜，PBS沖洗后使用SP900生物標(biāo)記素標(biāo)記二抗［艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司］；3，3’-二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色后，蘇木素復(fù)染，乙醇脫水，二甲苯透明1 min，中性樹(shù)脂封片鏡檢。選取10個(gè)視野，根據(jù)細(xì)胞著色情況分為：無(wú)著色為-，淡黃色為+，棕黃色++，棕褐色為+++，以-、+為HER-2陰性，++、+++為HER-2陽(yáng)性［11］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件和R 4.1.3語(yǔ)言，計(jì)量資料以x±s表示，采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素，并構(gòu)建列線圖模型；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用ROC曲線下面積、一致性指數(shù)（C-index）評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度；校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度；決策曲線評(píng)價(jià)模型的臨床適用性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)" 果

一、兩組CEUS檢查結(jié)果比較

1.HER-2陽(yáng)性組充盈缺損及穿支血管征占比均高于HER-2陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)后范圍及增強(qiáng)病灶邊緣比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER-2陽(yáng)性組PT低于HER-2陰性組，AUC、K均高于HER-2陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組PI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1和圖1，2。

二、多因素Logistic回歸分析預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素

多因素Logistic回歸分析顯示，穿支血管征、PT、AUC、K均為預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=22.015、0.381、1.629、4.010，均Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

三、構(gòu)建預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的列線圖模型

基于穿支血管征、PT、AUC、K 4個(gè)獨(dú)立影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的列線圖，列線圖中每個(gè)變量的分值代表結(jié)局時(shí)間的貢獻(xiàn)程度，根據(jù)患者是否有穿支血管征及具體PT、AUC、K計(jì)算得分，然后根據(jù)各預(yù)測(cè)變量的得分計(jì)算總分以預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖3。

四、列線圖模型的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)

1.區(qū)分度：列線圖模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的C-index為0.946，ROC曲線下面積為0.946（95%可信區(qū)間：0.897～0.996），特異度為84.62%，靈敏度為97.30%；提示模型具有良好的區(qū)分度。見(jiàn)圖4。

2.校準(zhǔn)度：校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)可能性絕對(duì)誤差為0.016，提示該模型一致性好。見(jiàn)圖5。

3.臨床適用性：決策曲線顯示，當(dāng)列線圖模型概率閾值gt;17%時(shí)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行臨床干預(yù)后獲益最大。見(jiàn)圖6。

討" 論

早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是改善乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究［12］顯示乳腺癌的分子生物學(xué)表達(dá)可用于指導(dǎo)治療，其中HER-2是臨床用于指導(dǎo)治療乳腺癌的常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物；McGale等［13］研究顯示HER-2表達(dá)還可用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后及腫瘤復(fù)發(fā)。因此，早期預(yù)測(cè)乳腺癌HER-2表達(dá)對(duì)患者具有重要意義。CEUS可提供高質(zhì)量的腫瘤微血管圖像并可實(shí)時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)血流灌注過(guò)程，在乳腺病灶良惡性鑒別診斷中有一定臨床價(jià)值，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床乳腺癌篩查。Karlsson等［14］研究顯示，CEUS圖像特征及定量參數(shù)與HER-2表達(dá)相關(guān)；另一項(xiàng)研究［15］也顯示HER-2表達(dá)會(huì)影響CEUS圖像特征及定量參數(shù)。上述研究均證實(shí)了CEUS圖像特征及定量參數(shù)與HER-2表達(dá)存在一定的關(guān)系，但其是否可用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)尚需進(jìn)一步研究。本研究基于CEUS構(gòu)建列線圖模型，并探討該模型預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的臨床價(jià)值。

乳腺癌作為一種血管依賴(lài)性惡性腫瘤，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，惡性腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)大量短而排列雜亂的血管管腔形成，血管管腔進(jìn)一步相互吻合形成粗大、扭曲的供養(yǎng)血管，稱(chēng)之為穿支血管，其被認(rèn)為是惡性腫瘤的特征之一［16］。本研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽(yáng)性組穿支血管征占比高于HER-2陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），表明HER-2陽(yáng)性患者腫瘤內(nèi)部血供更豐富。多因素Logistic回歸分析顯示穿支血管征為預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=22.015，Plt;0.05），表明穿支血管征與乳腺癌患者HER-2表達(dá)相關(guān)。穿支血管征的形成涉及腫瘤新生血管的生長(zhǎng)，通常從腫瘤外圍向腫瘤延伸，以及腫瘤內(nèi)部血管向腫瘤外圍的浸潤(rùn)。 HER-2陽(yáng)性的乳腺癌具有高度侵襲性，表現(xiàn)出浸潤(rùn)性生長(zhǎng)模式。此外，浸潤(rùn)性乳腺癌患者腫瘤血管的生長(zhǎng)較腫瘤大小和形態(tài)的變化發(fā)生的更快。同時(shí)HER-2與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子同源，HER-2陽(yáng)性患者病灶內(nèi)新生血管及血流更豐富，但肌層缺乏，導(dǎo)致管壁脆弱，走行扭曲，易出現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺，CEUS表現(xiàn)為“快進(jìn)慢出”，因此穿支血管征占比更高。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組充盈缺損比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），但多因素Logistic回歸分析顯示其與HER-2表達(dá)無(wú)關(guān)。分析原因?yàn)闊o(wú)論HER-2表達(dá)如何，乳腺癌腫瘤細(xì)胞均可刺激大量新生血管，并從腫瘤四周嵌入腫瘤內(nèi)部，且隨著腫瘤生長(zhǎng)而增加，但當(dāng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)快導(dǎo)致部分腫瘤組織因氧供及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給不足時(shí)，均可發(fā)生液化壞死從而出現(xiàn)充盈缺損。此外，本研究?jī)H對(duì)是否存在充盈缺損進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，未對(duì)患者充盈缺損情況進(jìn)行量化，可能導(dǎo)致充盈缺損與HER-2表達(dá)的相關(guān)性未得以顯現(xiàn)。

本研究CEUS定量分析結(jié)果顯示，HER-2陽(yáng)性組K、AUC均高于HER-2陰性組，PT低于HER-2陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，PT、AUC、K均為預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=0.381、1.629、4.010，均Plt;0.05），表明K、AUC、PT均與乳腺癌患者HER-2表達(dá)相關(guān)。CEUS定量參數(shù)PT表示從推注到造影劑達(dá)到峰值的時(shí)間，K表示回聲強(qiáng)度上升至峰值的斜率，AUC表示感興趣區(qū)域曲線下的面積；各參數(shù)均受腫瘤病灶內(nèi)血管豐富度及血管功能的影響。在乳腺癌病灶內(nèi)，HER-2陽(yáng)性提示細(xì)胞增生活躍，刺激腫瘤組織產(chǎn)生新的毛細(xì)血管，導(dǎo)致腫瘤病灶內(nèi)存在更為豐富的、易交織及走行扭曲的血管網(wǎng)。而新生血管管壁薄，且缺乏肌層，走行迂曲，易形成動(dòng)靜脈瘺引起高速異常血流；同時(shí)新生血管通透性增加，靜脈、淋巴管內(nèi)癌栓形成易引起間質(zhì)水腫，導(dǎo)致造影劑滯留于腫瘤血管床內(nèi)，因此CEUS表現(xiàn)為PT減低，K及AUC均增高。既往研究［17］指出HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者PI較HER-2陰性患者更高（Plt;0.05），但本研究結(jié)果與之不同，可能是由于選擇的感興趣區(qū)不同和體循環(huán)水平差異所致。

乳腺癌HER-2陽(yáng)性患者腫瘤生長(zhǎng)速度更快，更易轉(zhuǎn)移且預(yù)后更差。因此，若能早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌HER-2表達(dá)，并早期予以針對(duì)性治療方案，抑制腫瘤生長(zhǎng)速度及轉(zhuǎn)移，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極的意義。列線圖能將每個(gè)變量單獨(dú)列出，將各亞變量量化為特定分?jǐn)?shù)，然后將所有變量的累積得分與結(jié)果量表進(jìn)行匹配獲得預(yù)測(cè)概率。本研究根據(jù)每例患者的穿支血管征、PT、AUC、K計(jì)算預(yù)測(cè)概率，并構(gòu)建預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)的列線圖模型，結(jié)果顯示列線圖模型的C-index為0.946，ROC曲線下面積為0.946（95%可信區(qū)間：0.897～0.996），特異度為84.62%，靈敏度為97.30%，提示列線圖模型的區(qū)分度良好。校準(zhǔn)曲線顯示，該模型預(yù)測(cè)可能性絕對(duì)誤差為0.016，提示其一致性好。決策曲線顯示，當(dāng)列線圖模型概率閾值gt;17%時(shí)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行臨床干預(yù)后獲益最大?？傊?，基于CEUS的列線圖模型可用于早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)。

綜上所述，基于CEUS的列線圖模型可有效預(yù)測(cè)乳腺癌患者HER-2表達(dá)。但本研究納入的樣本量較小，且為保證圖像質(zhì)量及受造影劑的劑量限制，僅選擇最大的病灶進(jìn)行觀察，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚，今后需行大規(guī)模的多中心研究深入驗(yàn)證。

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（收稿日期：2023-07-10）