摘" " 要" " 目的" " 探討超聲造影（CEUS）定量參數(shù)預(yù)測胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNETs）病理分級的臨床應(yīng)用價值。方法" " 選取我院經(jīng)手術(shù)病理確診的pNETs患者54例，依據(jù)WHO 2019病理分級標(biāo)準(zhǔn)分為G1/G2級組40例和G3級組14例，術(shù)前均行常規(guī)超聲和CEUS檢查，比較兩組常規(guī)超聲圖像特征（腫瘤最大徑、結(jié)構(gòu)、位置、回聲、邊緣及有無主胰管擴(kuò)張、內(nèi)部血流情況）、CEUS圖像特征（胰腺病變增強(qiáng)模式、動脈期增強(qiáng)程度、有無非增強(qiáng)壞死區(qū)域）及CEUS定量參數(shù)［相對峰值強(qiáng)度（rPI）、相對平均傳輸時間（rmTT）、相對上升時間（rRT）、相對達(dá)峰時間（rTTP）、相對曲線下面積（rAUC）］的差異。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析CEUS定量參數(shù)預(yù)測pNETs病理分級的診斷效能。結(jié)果" " 兩組常規(guī)超聲圖像特征、CEUS圖像特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。G1/G2級組rPI、rmTT、rAUC均高于G3級組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。ROC曲線分析顯示，rPI、rmTT和rAUC預(yù)測pNETs病理分級的曲線下面積分別為0.799、0.687、0.932，聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測pNETs病理分級的AUC為0.980。結(jié)論" " CEUS定量參數(shù)可準(zhǔn)確預(yù)測pNETs病理分級，其中rPI、rmTT和rAUC聯(lián)合應(yīng)用對預(yù)測pNETs病理分級具有較高的臨床應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞" " 超聲檢查；造影劑；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；病理分級

［中圖法分類號］R445.1" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

Clinical value of contrast-enhanced ultrasound quantitative parameters in predicting pathological grading of pancreatic neuroendocrine tumors

ZHOU Qiong，XIAO Kailan，ZHANG Ping，WANG Xiaoli，WANG Linling

Department of Ultrasound，Hunan Provincial People’s Hospital，the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University，Changsha 414000，China

ABSTRACT" " Objective" " To explore the clinical application value of contrast-enhanced ultrasound（CEUS） quantitative parameters in predicting the pathological grading of pancreatic neuroendocrine tumors（pNETs）.Methods" " A total of 54 patients with pNETs confirmed by surgical pathology admitted to our hospital were selected and divided into G1/G2 group（40 cases） and G3 group（14 cases） according to the WHO 2019 pathological grading criteria.Both groups underwent" "preoperative ultrasound and CEUS examination.The conventional ultrasound imaging features（tumor maximum diameter，tructure，location，echo，edge and presence or absence of main pancreatic duct dilation，internal blood flow），CEUS imaging features（pancreatic lesion enhancement pattern，arterial phase enhancement degree，presence or absence of non-enhanced necrotic area），and CEUS quantitative parameters［relative peak intensity（rPI），relative mean transit time（rmTT），relative rise time（rRT），relative time to peak（rTTP），relative area under the curve（rAUC）］" were compared between the two groups.Receiver operating characteristic（ROC） curve was drawn to analyze the diagnostic efficacy of CEUS quantitative parameters in predicting the pathological grading of pNETs using.Results" " There were no statistically significant differences in conventional ultrasound and CEUS imaging features between the two groups.The rPI，rmTT，rAUC in G1/G2 group were higher than those in G3 group，the differences were statistically significant（all Plt;0.05）.ROC curve analysis showed that the area under the curve of" rPI，TT and rAUC for predicting the pathological grading of pNETs were 0.799，0.687，and 0.932，respectively.The area under the curve of combined application was 0.980. Conclusion" " CEUS quantitative analysis can accurately predict the pathological grading" of pNETs，and the combined application of rPI，rmTT，rAUC" have" good" clinical" value in" predicting" the" pathological grading of pNETs.

KEY WORDS" " " "Ultrasonography；Contrast agent；Pancreatic neuroendocrine tumors；Pathological grading

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）是一種罕見的胰腺腫瘤，源自胰島細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞，并可以分泌多種激素和生長因子，好發(fā)于中老年人群［1］。其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、部分疾病和環(huán)境因素有關(guān)。文獻(xiàn)［2］報(bào)道，大多pNETs為良性，但也有少數(shù)為惡性，如未能及時發(fā)現(xiàn)和治療病灶可能會轉(zhuǎn)移至其他臟器，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、失明、癲癇、骨質(zhì)疏松、惡病質(zhì)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和生存時間［3］。因此，早期發(fā)現(xiàn)pNETs并對癥治療對提高患者的治療效果和生存率非常重要。然而，pNETs癥狀復(fù)雜多樣，且早期癥狀不明顯，不同病理分級患者臨床表現(xiàn)與預(yù)后均不同，故準(zhǔn)確預(yù)測pNETs病理分級有助于早期精準(zhǔn)治療［4］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是通過注射微泡造影劑，利用超聲技術(shù)對組織器官進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測的一種影像學(xué)檢查技術(shù)，可以捕捉到血流和造影劑的動態(tài)變化，有利于臨床制定治療方案和監(jiān)測疾病進(jìn)展情況［5］。目前，CEUS在腫瘤的診斷和評估中已廣泛應(yīng)用［6］，但在預(yù)測PNETs病理分級方面的研究較少?；诖?，本研究旨在探討CEUS定量參數(shù)預(yù)測pNETs病理分級的臨床應(yīng)用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2019年4月至2023年4月我院經(jīng)手術(shù)病理確診的pNETs患者54例，依據(jù)WHO 2019病理分級標(biāo)準(zhǔn)［7］分為G1/G2級組40例和G3級組14例，G1/G2級組中男13例，女27例，年齡33～75歲，平均（53.75±11.82）歲；G3級組中男6例，女8例，年齡35～75歲，平均（54.00±11.94）歲。兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃；②均經(jīng)病理證實(shí)；③術(shù)前均接受胰腺常規(guī)超聲和CEUS檢查；④臨床及超聲檢查資料均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)超聲無法清晰顯示胰腺腫瘤；②術(shù)前接受放化療或其他治療；③對本研究治療方式存在禁忌癥。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：使用邁瑞Resona R9s彩色多普勒超聲診斷儀，腹部探頭，頻率1～6 MHz。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司），使用前注入5.0 ml生理鹽水振蕩均勻成混懸液備用。

2.超聲檢查：囑患者檢查前禁水、禁食，取平臥位應(yīng)用常規(guī)超聲先定位胰腺病變位置，觀察其超聲圖像特征，包括腫瘤最大徑、結(jié)構(gòu)、位置、回聲、邊緣及有無主胰管擴(kuò)張、內(nèi)部血流情況；然后行CEUS檢查，機(jī)械指數(shù)0.05～0.30，將目標(biāo)胰腺病變置于屏幕中心，經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注造影劑混懸液2.4 ml，尾隨生理鹽水5.0 ml沖管，保存連續(xù)動態(tài)圖像3 min，根據(jù)歐洲生物醫(yī)學(xué)超聲學(xué)會聯(lián)盟（EFSUMB）指南［8］觀察并記錄胰腺病變增強(qiáng)模式、動脈期增強(qiáng)程度、有無非增強(qiáng)壞死區(qū)域。將動態(tài)圖像導(dǎo)入計(jì)算機(jī)進(jìn)行定量分析，取1個感興趣區(qū)（region of interest，ROI）置于病變實(shí)體位置，另1個置于周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)，通過運(yùn)動補(bǔ)償函數(shù)減少呼吸影響，自動生成時間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC），獲得CEUS定量參數(shù)，包括相對峰值強(qiáng)度（rPI）、相對平均傳輸時間（rmTT）、相對上升時間（rRT）、相對達(dá)峰時間（rTTP）、相對曲線下面積（rAUC）。以上操作均由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的2名超聲醫(yī)師完成，所有參數(shù)均重復(fù)測量3次，取平均值。

3.pNETs病理分級：采用常規(guī)病理組織學(xué)檢查，10%甲醛固定標(biāo)本并進(jìn)行石蠟包埋切片，行HE染色和免疫組化檢查，依據(jù)WHO 2019年病理分級標(biāo)準(zhǔn)［7］進(jìn)行分級，具體為：①G1級，核分裂象lt;2 個/10高倍視野或Ki-67≤2%；②G2級，核分裂象2～20個/10高倍視野或Ki-67 3%～20%；③G3級，核分裂象gt;20個/10高倍視野或Ki-67gt;20%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析CEUS定量參數(shù)預(yù)測pNETs病理分級的診斷效能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)" 果

一、兩組常規(guī)超聲圖像特征比較

兩組腫瘤最大徑、結(jié)構(gòu)、位置、回聲、邊緣及有無主胰管擴(kuò)張、內(nèi)部血流情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1A，B和表1。

二、兩組CEUS圖像特征和定量參數(shù)比較

G1/G2級組rPI、rmTT和rAUC均高于G3級組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組rRT、rTTP、胰腺病變增強(qiáng)模式、動脈期增強(qiáng)程度、有無非增強(qiáng)壞死區(qū)域比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2和圖1C～E。

G1/G2級組中，28例（28/40，70.00%）TIC從動脈期到延遲期持續(xù)高于或等于周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)TIC；G3級組中，9例（9/14，64.29%）TIC從動脈期到延遲期始終低于周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)TIC。

三、ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，rPI、rmTT、rAUC預(yù)測pNETs病理分級的曲線下面積（AUC）分別為0.799、0.687、0.932，靈敏度均為85.7%，特異度分別為65.0%、52.5%、85.0%；上述定量參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測pNETs病理分級的AUC為0.980，靈敏度和特異度分別為92.9%、97.5%。見表3和圖2。

討" 論

pNETs是一類起源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，由于其發(fā)病隱匿且臨床表現(xiàn)多樣，早期準(zhǔn)確診斷及病理分級尤為關(guān)鍵［9］。研究［10］表明，pNETs的病理分級與患者預(yù)后和治療方案的選擇密切相關(guān)，G1、G2級腫瘤治愈率均較高，預(yù)后均較好；而G3級腫瘤預(yù)后較差，需制定更為積極的治療方案［11］。目前常用影像學(xué)檢查手段如CT、MRI、常規(guī)超聲等雖可以提供腫瘤大小、位置、形態(tài)等信息，但在評估pNETs病理分級方面仍存在一定局限［12］。CEUS是一種實(shí)時評估腫瘤血流灌注的無創(chuàng)性檢查方法，通過注入微泡造影劑觀察腫瘤內(nèi)部血流情況，為臨床診斷和鑒別診斷提供更全面的信息。姚懿書等［13］研究已證實(shí)，CEUS定量分析軟件可以自動生成TIC并獲取定量參數(shù)，在評估涎腺腫瘤預(yù)后方面具有較高的價值?；诖?，本研究旨在探討CEUS定量參數(shù)預(yù)測pNETs病理分級的臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示，不同病理分級pNETs患者常規(guī)超聲圖像特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為pNETs性質(zhì)特殊，其病理分級不僅與腫瘤最大徑、形態(tài)等有關(guān)，還與其生長速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力等生物學(xué)特性密切相關(guān)，常規(guī)超聲往往難以準(zhǔn)確評估生物學(xué)特性。此外，pNETs通常生長緩慢且對血供需求低，因此血流信號可能與周圍正常胰腺組織相似；而主胰管擴(kuò)張通常出現(xiàn)在較大或浸潤性腫瘤中，因此在最大徑相對較小的pNETs較為少見。同時，由于pNETs是一種高度異質(zhì)性腫瘤，即使相同病理分級的腫瘤邊緣特征也可能存在一定變化，這種異質(zhì)性可能導(dǎo)致常規(guī)超聲難以準(zhǔn)確區(qū)分不同病理分級pNETs的邊緣差異。

本研究CEUS檢查結(jié)果顯示，G1/G2級組與G3級組胰腺病變增強(qiáng)模式、動脈期增強(qiáng)程度、有無非增強(qiáng)壞死區(qū)域比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因：G1、G2級腫瘤通常較小，血供需求低，因此動脈期增強(qiáng)程度可能較低，與周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)無明顯差別［14］；而G3級腫瘤惡性程度雖較高，但細(xì)胞分化程度低，缺乏血管生成，容易形成壞死區(qū)域，所以非增強(qiáng)壞死區(qū)域可能較大，且胰腺病變增強(qiáng)模式也可能受壞死區(qū)域的影響，無法反映腫瘤的真實(shí)情況。另外，G1/G2級組中有28例（28/40，70.00%）TIC從動脈期到延遲期持續(xù)高于或等于周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)，而G3級組中有9例（9/14，64.29%）TIC從動脈期到延遲期始終低于周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)TIC。分析原因可能為：G1/G2級腫瘤缺乏典型的惡性征象，通常有相對完整的血管結(jié)構(gòu)，血流灌注相對均勻，不易出現(xiàn)血流動力學(xué)變化，故其TIC往往呈緩慢上升或平穩(wěn)的曲線；G3級腫瘤惡性程度較高，細(xì)胞分化程度低，血供相對不足，易出現(xiàn)血流動力學(xué)變化，導(dǎo)致TIC出現(xiàn)多種變化，如緩慢上升、迅速上升等，甚至可能呈下降的趨勢。從周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)的角度而言，由于G3級腫瘤惡性程度較高，血管生成更少，其腫瘤細(xì)胞密集度較G1/G2級腫瘤更大，周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)受擠壓的程度也更大，因此可能導(dǎo)致TIC呈更明顯的動態(tài)變化。

本研究CEUS定量參數(shù)比較顯示，G1/G2級組rPI、rmTT、rAUC均高于G3級組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。rPI是指TIC中最高血流信號的強(qiáng)度，反映了腫瘤血流動力學(xué)的變化程度，可用于評估腫瘤血管生成程度和生長速度［15］；rmTT是指TIC上從起點(diǎn)到達(dá)峰值的平均時間，反映了腫瘤的血流動力學(xué)特征，可用于評估腫瘤血流速度和血管通透性［16］；rAUC是指TIC下方面積與總面積的比例，反映了腫瘤血流動力學(xué)的整體特征，可用于評估腫瘤血管密度和血流灌注情況［17］。G1/G2級腫瘤生長較為緩慢，血流動力學(xué)表現(xiàn)相對平穩(wěn)，因此其CEUS定量參數(shù)均較高；而G3級腫瘤生長速度較快，血流動力學(xué)表現(xiàn)相對復(fù)雜，因此其CEUS定量參數(shù)相對較低［18］。

本研究ROC曲線分析顯示，rPI、rmTT、rAUC預(yù)測pNETs病理分級的AUC分別為0.799、0.687、0.932，靈敏度均為85.7%，特異度分別為65.0%、52.5%、85.0%；聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測pNETs病理分級的AUC為0.980，靈敏度和特異度分別為92.9%、97.5%，表明rPI、rmTT、rAUC預(yù)測pNETs病理分級的診斷效能均較好，但聯(lián)合應(yīng)用價值更高，這是因?yàn)槁?lián)合應(yīng)用可以較為全面地反映pNETs的血流動力學(xué)特征和生長速度等多種信息，從而準(zhǔn)確預(yù)測其病理分級。

綜上所述，CEUS定量參數(shù)可準(zhǔn)確預(yù)測pNETs的病理分級，其中rPI、rmTT和rAUC聯(lián)合應(yīng)用對預(yù)測pNETs病理分級具有較高的臨床應(yīng)用價值。但本研究樣本量較小，分組不夠細(xì)化，今后將擴(kuò)大樣本量，規(guī)范納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步探討其臨床意義。

參考文獻(xiàn)

［1］ Scott AT，Howe JR.Evaluation and management of neuroendocrine tumors of the pancreas［J］.Surg Clin North Am，2019，99（4）：793-814.

［2］ Li J，Cheng Y，Bai C，et al.Treatment-related adverse events as predictive biomarkers of efficacy in patients with advanced neuroendocrine tumors treated with surufatinib：results from two phase Ⅲ studies［J］.ESMO Open，2022，7（2）：100453.

［3］ 孫煥煥，伍芳麗，師文，等.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究［J］.現(xiàn)代消化及介入診療，2021，26（4）：432-436.

［4］ 繆飛，林曉珠.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤影像學(xué)分級再認(rèn)識［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2022，102（14）：988-991.

［5］ Selby NM，Williams JP，Phillips BE.Application of dynamic contrast enhanced ultrasound in the assessment of kidney diseases［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2021，30（1）：138-143.

［6］ 梅將軍，宋燁，張夏靜，等.超聲造影定量分析在膽囊息肉樣病變診斷中的價值［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，42（4）：489-494.

［7］ The WHO Classification of Tumours Editorial Board.WHO classificationof tumors of the digestive system［M］.5th ed.Lyon：IARC Press，2019：343-352.

［8］ Jarman RD，McDermott C，Colclough A，et al.EFSUMB Clinical Practice Guidelines for point-of-care ultrasound：part one（common heart and pulmonary applications）［J］.Ultraschall Med，2023，44（1）：e1-e24.

［9］ Ma ZY，Gong YF，Zhuang HK，et al.Pancreatic neuroendocrine tumors：a review of serum biomarkers，staging，and management［J］.World J Gastroenterol，2020，26（19）：2305-2322.

［10］ Heaphy CM，VandenBussche CJ.Prognostic biomarkers in pancreatic neuroendocrine tumors［J］.Cancer Cytopathol，2021，129（11）：841-843.

［11］ 韓濱澤，紀(jì)元，曾蒙蘇，等.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤計(jì)算機(jī)斷層掃描增強(qiáng)特征對術(shù)前病理分級的預(yù)測價值［J］.中華消化雜志，2021，41（9）：613-618.

［12］ 郝輝，萬婭敏，高劍波.一站式CT灌注成像聯(lián)合增強(qiáng)掃描用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［J］.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2020，36（1）：91-95.

［13］ 姚懿書，周喬丹，陳琴.超聲造影預(yù)測表達(dá)水平Ki-67評估涎腺腫瘤預(yù)后的初步研究［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2022，38（4）：386-389.

［14］ 徐珊珊，毛應(yīng)凡，董國強(qiáng)，等.CT影像組學(xué)預(yù)測胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理分級［J］.東南國防醫(yī)藥，2021，23（5）：460-465.

［15］ 左丹，劉凌曉，張琪，等.動態(tài)超聲造影監(jiān)測高強(qiáng)度聚焦超聲治療腹部惡性腫瘤療效的臨床價值［J］.復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，49（2）：201-207.

［16］ 葛月月，范小晶，高侃，等.Sonazoid超聲造影定量分析在乳腺腫瘤鑒別診斷中的應(yīng)用［J］.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2023，31（1）：36-41.

［17］ 竇蕊，馮榮光，鄧琦，等.超聲造影在骨傷患者小腿深靜脈血栓診斷中的應(yīng)用價值［J］.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2022，24（7）：512-516.

［18］ Yang DH，Cheng J，Tian XF，et al.Prediction of pathological grades of pancreatic neuroendocrine tumors based on dynamic contrast-enhanced ultrasound quantitative analysis［J］.Diagnostics（Basel），2023，13（2）：238.

（收稿日期：2023-06-20）