摘要 幽門螺桿菌（Hp）感染在全球普遍流行，是WHO公布的Ⅰ類致癌原。結(jié)直腸息肉可分為非腺瘤性和腺瘤性，后者是公認(rèn)的結(jié)直腸癌癌前病變。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與結(jié)直腸息肉的形成存在一定的關(guān)聯(lián)。本文就Hp感染與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述，從而為臨床胃腸道疾病診治策略的制訂提供參考。

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌； 結(jié)直腸息肉； 結(jié)直腸腫瘤

Progress of Research on Correlation Between Helicobacter pylori Infection and Colorectal Polyps DING Zhuyun， YAN Huihui， CAI Jianting. Department of Gastroenterology， the Second Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou （310009）

Correspondence to： CAI Jianting， Email： jtcai6757@zju.edu.cn

Abstract Helicobacter pylori （Hp） infection is widely prevalent in the world and is a Group Ⅰ carcinogen announced by WHO. Colorectal polyps can be classified as non?adenomatous polyps and adenomatous polyps， and adenomatous polyps is recognized as precancerous lesion of colorectal cancer. More and more studies have found that Hp infection is associated with the formation of colorectal polyps. This article reviewed the progress of research on correlation between Hp infection and colorectal polyps， so as to provide reference for the formulation of clinical diagnosis and treatment strategies for gastrointestinal diseases.

Key words Helicobacter pylori; Colorectal Polyps; Colorectal Neoplasms

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）是一種有鞭毛的螺旋形微需氧革蘭陰性桿菌，于1983年由澳大利亞學(xué)者在人類胃黏膜活檢標(biāo)本中首次分離并成功培養(yǎng)[1]。Hp感染大多在兒童時期獲得[2]，可終生感染，自我清除少見[3]。Hp在全球普遍流行，最新報道顯示近10年其感染率在非洲為53.3%，美洲為32.8%，西太平洋區(qū)為37.9%[4]。Hp感染被認(rèn)為是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的重要危險因素，是WHO公布的Ⅰ類致癌原[5]。近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與結(jié)直腸息肉的形成也存在一定的關(guān)聯(lián)。結(jié)直腸息肉根據(jù)病理可分為非腺瘤性和腺瘤性，后者被公認(rèn)為結(jié)直腸癌的癌前病變，其癌變率為1.4%～9.4%[6]。因此，對于Hp感染患者及時進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查可能有助于結(jié)直腸腫瘤的早期防治。深入探索Hp感染與結(jié)直腸息肉之間的關(guān)系，不僅可以為Hp感染患者進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查的必要性提供依據(jù)，有助于改進(jìn)結(jié)直腸息肉患者的臨床管理策略，也有望闡釋Hp感染引起的胃腸道微生態(tài)改變對人體的影響。本文就目前所知的Hp感染與結(jié)直腸息肉發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述，并探討可能的機(jī)制，從而為臨床胃腸道疾病診治策略的制定提供參考。

一、Hp感染誘發(fā)結(jié)直腸息肉的可能機(jī)制

主流觀點(diǎn)認(rèn)為Hp感染與結(jié)直腸息肉發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性[7?21]，但具體致病機(jī)制尚無定論。目前認(rèn)為Hp感染與結(jié)直腸息肉形成的可能機(jī)制主要包括以下數(shù)個方面。

1. 胃泌素水平升高：Hp感染會增加血清胃泌素水平，其可能原因為：①Hp尿素酶分解尿素形成氨導(dǎo)致胃酸被中和；②Hp相關(guān)萎縮性胃炎表現(xiàn)為胃黏膜萎縮腸化生導(dǎo)致胃酸分泌減少；③Hp感染損傷胃黏膜中D細(xì)胞造成生長抑素分泌減少。上述途徑均可導(dǎo)致對胃竇G細(xì)胞的反饋抑制作用減弱從而增加胃泌素釋放[22?23]。胃泌素對結(jié)直腸黏膜有營養(yǎng)作用，胃泌素前體通過與G蛋白偶聯(lián)受體56結(jié)合促進(jìn)結(jié)直腸黏膜增殖和腫瘤發(fā)生[24]。胃泌素還通過誘導(dǎo)抑癌基因突變，抑制凋亡、刺激浸潤以及環(huán)氧合酶?2（COX?2）協(xié)同作用促進(jìn)腫瘤生長[25]。

2. COX?2水平升高：COX?2是一種炎癥因子，與腫瘤關(guān)系密切，在正常生理狀態(tài)下很少表達(dá)，Hp感染持續(xù)刺激胃黏膜細(xì)胞引起慢性炎癥以及胃泌素作用于胃腸黏膜細(xì)胞均可促進(jìn)COX?2形成[7，26]。一方面，COX?2通過過氧化反應(yīng)激活食物和環(huán)境中的前致癌物，從而引起癌基因激活或抑癌基因突變[25]。另一方面，COX?2對下游代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)刺激了腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管新生，并抑制了腫瘤細(xì)胞凋亡，同時基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)上調(diào)，降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成份，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向外侵襲[25?26]。最后，COX?2通過調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫監(jiān)視[25]。

3. 慢性炎癥反應(yīng)：Hp通過釋放細(xì)胞毒素、脂多糖和其他有毒物質(zhì)來影響腸道的炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致過度產(chǎn)生細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）?1、IL?8等，引起結(jié)直腸黏膜慢性炎癥性損傷，這與結(jié)直腸腺瘤性息肉的形成有關(guān)[27]。Hp感染引起的慢性炎癥反應(yīng)不但可以上調(diào)C反應(yīng)蛋白、IL?6、腫瘤壞死因子（TNF）?α的表達(dá)，還可在正常組織中誘導(dǎo)異常DNA甲基化，這些變化最終可能導(dǎo)致腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)異常和調(diào)控失衡[26，28]。

4. 免疫反應(yīng)：Hp本身的菌體和鞭毛以及分泌的尿素酶、空泡毒素、細(xì)胞毒素等均具有抗原性，定植人體后可通過釋放抗原引起全身免疫反應(yīng)，造成腸黏膜損傷，誘導(dǎo)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[25]。既往研究表明T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)改變可驅(qū)動結(jié)腸腫瘤的發(fā)展[29]。有研究[30]通過Hp感染Apc突變小鼠和野生型小鼠的動物實(shí)驗證明Hp感染在小鼠腸道中誘導(dǎo)了由Th17細(xì)胞介導(dǎo)的Hp抗原特異性促炎免疫反應(yīng)，其特征是CD3+ T細(xì)胞在腸道中募集增加、CD8+ T細(xì)胞增多以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）減少并向潛在致病性Foxp3+IL?17A+ T細(xì)胞分化，同時在人類Hp感染者的結(jié)直腸黏膜中亦可觀察到CD3+ T細(xì)胞的增多。

5. 腸道菌群和腸道微生態(tài)失調(diào)：Hp持續(xù)感染導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃酸屏障功能減弱，抵御微生物入侵下消化道的能力降低，腸道微生物組成變化，部分細(xì)菌過度生長，引起有益菌與有害菌平衡失調(diào)，使腸腔pH值上升，蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，從而導(dǎo)致腸源性氨生成增多。腸道微環(huán)境中的氨不但可以憑借其細(xì)胞毒性造成黏膜細(xì)胞損傷，還可通過特異性抑制T細(xì)胞功能降低腫瘤免疫反應(yīng)[25，31]。此外，腸道細(xì)菌過度生長會催化更多的次級膽汁酸生成，次級膽汁酸可誘導(dǎo)DNA氧化損傷和異常DNA甲基化，從而增加罹患結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險[32?33]。有研究[30]證實(shí)Hp感染有利于可降解黏液的菌群存在，導(dǎo)致腸道屏障受損，并形成促炎和促癌微生物群特征，同時在人類Hp感染者糞便樣本中也發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌相關(guān)的菌群豐度增加。

6. 局部定植刺激：1992年有研究指出Hp感染者糞便中存在活的Hp[34]。有研究從人類糞便中檢測出由Hp分泌的空泡毒素，表明Hp感染可引起腸道疾病[35]。2005年，Grahn等[36]報道了在結(jié)直腸癌活檢組織中檢測到Hp。Kountouras等[37]和Mohamed等[38]均通過免疫組化染色（使用兔抗Hp多克隆抗體）證實(shí)Hp存在于結(jié)腸息肉和結(jié)腸癌中。由此可見，Hp在腸腔中可能對結(jié)直腸黏膜有類似胃內(nèi)的直接致癌作用，可通過與黏膜的直接接觸局部激活結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

二、Hp感染與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究進(jìn)展

上世紀(jì)90年代Meucci等[39]的病例對照研究結(jié)果顯示結(jié)腸息肉患者的Hp感染率較高，尤其是在腺瘤性息肉患者中。此后越來越多學(xué)者就兩者關(guān)系進(jìn)行了不同的探討。

1. Hp感染與結(jié)直腸息肉大小、數(shù)量和部位的相關(guān)性：一項基于美國國家數(shù)據(jù)庫的大型回顧性研究[8]分析了156 000例受試者的胃腸鏡活檢結(jié)果，表明隨著結(jié)腸息肉大小和數(shù)量的增加，與Hp相關(guān)性胃炎之間的關(guān)聯(lián)性增強(qiáng)，而息肉部位則與Hp感染無關(guān)。與董一凡等[7]的研究結(jié)果相似。Basmaci等[9]的研究發(fā)現(xiàn)單發(fā)結(jié)直腸息肉患者的Hp感染率是無息肉者的1.6倍，多發(fā)息肉患者Hp感染率是無息肉者的2.1倍，gt;1 cm的結(jié)直腸息肉患者的Hp感染率較lt;1 cm者增加了1.82倍。Wang等[10]在中國人群中發(fā)現(xiàn)Hp感染者的結(jié)直腸息肉發(fā)生率是未感染者的2.19倍，多發(fā)息肉患者的Hp感染率高于單發(fā)息肉患者，而息肉大小和部位與Hp感染無關(guān)。但有研究[11]認(rèn)為Hp感染與結(jié)直腸息肉部位、數(shù)量和大小均密切相關(guān)。Hong等[12]發(fā)現(xiàn)Hp感染與近端結(jié)直腸腺瘤發(fā)生呈正相關(guān)；Nam等[40]則認(rèn)為Hp感染與結(jié)腸腺瘤相關(guān)，而與直腸腺瘤無關(guān)。另有研究[13]表明Hp感染主要增加了左側(cè)結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險。造成這種差異的原因可能解釋為：一方面Hp感染引發(fā)的慢性炎癥和次級膽汁酸生成增多均會誘導(dǎo)異常的DNA甲基化，DNA甲基化被認(rèn)為與近端結(jié)腸的致癌過程有關(guān)[28，32?33]；而另一方面Hp感染可引起胃泌素分泌增加，動物模型表明胃泌素的促有絲分裂功能選擇性作用于遠(yuǎn)端結(jié)直腸[41]。

2. Hp感染與結(jié)直腸息肉病理類型的相關(guān)性

①Hp感染與結(jié)直腸非腺瘤性息肉的相關(guān)性：非腺瘤性息肉包括增生性息肉、炎性息肉和錯構(gòu)瘤性息肉。因炎性息肉和錯構(gòu)瘤性息肉的發(fā)生率較低，故兩者與Hp感染之間的研究少見。李東等[14]的研究觀察到增生性息肉或炎性息肉患者的Hp感染率高于無息肉人群，但增生性息肉與炎性息肉患者之間的Hp感染率無明顯差異，說明Hp感染與非腺瘤性息肉的發(fā)生存在相關(guān)性。胡林等[15]也發(fā)現(xiàn)Hp感染者發(fā)生增生性息肉和腺瘤性息肉的風(fēng)險明顯升高。然而，另一項納入13 037例國內(nèi)Hp感染患者的橫斷面研究[16]結(jié)果表明Hp感染雖然是結(jié)直腸息肉的危險因素，但并不會影響息肉的病理類型。

②Hp感染與結(jié)直腸腺瘤性息肉的相關(guān)性：腺瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和鋸齒狀病變，有一定的惡變潛力，可能發(fā)展為結(jié)直腸癌。根據(jù)上皮細(xì)胞異型增生程度可分為低級別上皮內(nèi)瘤變與高級別上皮內(nèi)瘤變。一項最新的研究[17]結(jié)果認(rèn)為Hp感染與腫瘤性息肉的發(fā)生相關(guān)，而與非腫瘤性息肉無關(guān)。一項meta分析結(jié)果顯示Hp感染會使結(jié)直腸腺瘤性息肉的風(fēng)險增加65%～90%[18]。2019年的一項研究[19]首次在中國人群中證實(shí)Hp感染可以作為結(jié)直腸腺瘤性息肉的獨(dú)立危險因素之一。Sonnenberg等[8]觀察到在Hp相關(guān)性胃炎患者中，增生性息肉、腺瘤性息肉、進(jìn)展期腺瘤、高級別上皮內(nèi)瘤變和腺癌的發(fā)生率均較高，且這種相關(guān)性隨著結(jié)腸息肉組織病理學(xué)嚴(yán)重程度的增加而增加。Basmaci等[9]的研究結(jié)果表明管狀和絨毛狀腺瘤性息肉患者的Hp感染率較其他類型息肉高1.9倍。另有兩項研究同樣認(rèn)為Hp感染可能參與了腺瘤性息肉的進(jìn)展和病理分級[10，26]。一項大型研究[42]發(fā)現(xiàn)無蒂鋸齒狀息肉的患病率與Hp感染率呈負(fù)相關(guān)，且具有明顯的種族差異特點(diǎn)。Kumar等[20]開展的病例對照研究結(jié)果則認(rèn)為Hp感染與鋸齒狀病變和結(jié)腸腺瘤之間存在正相關(guān)，其中與鋸齒狀病變的相關(guān)性更強(qiáng)。2022年一項納入32萬余例患者的meta分析結(jié)果表明Hp感染與腺瘤性息肉和增生性息肉獨(dú)立相關(guān)，而與無蒂鋸齒狀息肉無關(guān)[21]。

3. Hp感染與結(jié)直腸癌的相關(guān)性：結(jié)直腸腺瘤性息肉通?？砂l(fā)展為結(jié)直腸癌，其演變順序為腺瘤性息肉?異型增生?癌癥。兩項高質(zhì)量系統(tǒng)評價和meta分析結(jié)果均表明Hp感染與結(jié)直腸癌風(fēng)險呈正相關(guān)，尤其是在中國人群中[43?44]。Wang等[10]的研究結(jié)果顯示中國Hp感染者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險是未感染者的3.05倍。2023年美國一項納入高達(dá)4 771萬余例患者的隊列研究[45]首次證實(shí)Hp感染史與結(jié)直腸癌風(fēng)險之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)。一項關(guān)于美國退伍軍人的研究[46]發(fā)現(xiàn)Hp感染者的結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率更高。Choi等[47]的meta分析發(fā)現(xiàn)Hp感染導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤、進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險相似，其中腺瘤的風(fēng)險略高，提示Hp感染可能與結(jié)直腸癌的早期發(fā)生有關(guān)。Wang等[18]同樣發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉與Hp感染的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度略強(qiáng)于結(jié)直腸癌，亞組分析表明Hp感染在管狀腺瘤發(fā)生中的作用強(qiáng)于在絨毛狀腺瘤中的作用，說明Hp感染可能在從正常黏膜、腺瘤性息肉到腺癌的演變過程初始時促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。Wang等[16]也認(rèn)為Hp感染可能在結(jié)直腸癌的發(fā)展中起到啟動子作用。2023年一項小鼠模型實(shí)驗首次證實(shí)了Hp感染與結(jié)直腸癌之間存在因果關(guān)系，Hp感染是結(jié)直腸癌發(fā)生的強(qiáng)有力的促發(fā)因子，并在小鼠模型和人類結(jié)直腸組織樣本中發(fā)現(xiàn)了相同的Hp誘導(dǎo)的特異性改變[30]。

綜上所述，近年來多項研究均支持Hp感染與結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)[7?21，26?27，29，37?40，43?49]，而少部分研究結(jié)果則認(rèn)為兩者之間無關(guān)[50?53]。多項研究均未觀察到血清Hp抗體陽性與結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌之間存在相關(guān)性[50?52]。美國一項對結(jié)直腸腺瘤患者內(nèi)鏡切除術(shù)后的隨訪研究[53]同樣表明Hp血清學(xué)陽性與腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險增加無關(guān)。Hp檢測方法可分為血清學(xué)和非血清學(xué)，血清學(xué)可檢測長期存在于人體血清中的Hp抗體，非血清學(xué)包括尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、胃黏膜活檢組織染色或Hp培養(yǎng)、糞便抗原檢測等，不同的方法會造成檢測結(jié)果的差異。上述部分研究通過血清學(xué)方法來診斷Hp感染，包括4項認(rèn)為Hp感染與結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌無關(guān)的研究[12?13，39，45，50?53]。血清Hp抗體陽性不僅代表現(xiàn)癥感染，也可能是既往感染的表現(xiàn)，因此會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。一項meta分析的亞組分析結(jié)果顯示Hp感染與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的正相關(guān)關(guān)系不因性別、地理差異或腫瘤部位而異，但可能因Hp檢測方法而異[48]。綜合各種研究背景推測，矛盾的結(jié)果可能與不同的Hp檢測方法、地區(qū)和種族差異、對樣本的選擇偏倚、未剔除混雜因素以及樣本量大小有關(guān)，其中Hp檢測方法的不同帶來的影響不可忽視。

三、Hp感染與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究展望

目前關(guān)于Hp感染與結(jié)直腸息肉之間關(guān)系的臨床研究尚處于起步階段，現(xiàn)有研究結(jié)果也存在一定的矛盾。因此需要進(jìn)一步開展大樣本、多中心的臨床研究，結(jié)合組織學(xué)、分子生物學(xué)等多種方法，更全面深入地探究其中的關(guān)聯(lián)性，可能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療策略和預(yù)防措施?，F(xiàn)階段關(guān)于根除Hp感染對結(jié)直腸息肉是否有效的研究較少，2019年Hu等[49]首次表明根除Hp感染可以降低結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率。動物實(shí)驗證實(shí)根除Hp感染可消除其在結(jié)直腸中誘導(dǎo)的促腫瘤作用[30]。Shah等[46]通過15年隨訪結(jié)果首次在西方人群中證實(shí)根除Hp感染后結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率的絕對風(fēng)險降低0.23%～0.35%。Ralser等[30]揭示了Hp感染與結(jié)直腸腫瘤的部分潛在關(guān)聯(lián)機(jī)制，但其全面的深層機(jī)制仍未完全清楚。未來進(jìn)一步探索Hp感染如何引導(dǎo)結(jié)直腸息肉生成并向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變，同時探究根除Hp感染對結(jié)直腸息肉的預(yù)防和治療效果及其具體機(jī)制，有望為臨床實(shí)踐提供更具有指導(dǎo)意義的證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] MARSHALL B J， WARREN J R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration[J]. Lancet， 1984， 1 （8390）： 1311?1315.

[ 2 ] MALATY H M， EL?KASABANY A， GRAHAM D Y， et al. Age at acquisition of Helicobacter pylori infection： a follow?up study from infancy to adulthood[J]. Lancet， 2002， 359 （9310）： 931?935.

[ 3 ] XIA H H， TALLEY N J. Natural acquisition and spontaneous elimination of Helicobacter pylori infection： clinical implications[J]. Am J Gastroenterol， 1997， 92 （10）： 1780?1787.

[ 4 ] LI Y， CHOI H， LEUNG K， et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection between 1980 and 2022： a systematic review and meta?analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2023， 8 （6）： 553?564.

[ 5 ] Infection with Helicobacter pylori[J]. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum， 1994， 61： 177?240.

[ 6 ] 張?zhí)斐桑?孫和國， 彭陣雨， 等. 結(jié)直腸癌與腺瘤性腸息肉患者臨床特征比較分析[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志， 2011， 28 （8）： 464?465.

[ 7 ] 董一凡， 郭濤， 楊紅， 等. 幽門螺桿菌感染與結(jié)腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性分析[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2019， 58 （2）： 139?142.

[ 8 ] SONNENBERG A， GENTA R M. Helicobacter pylori is a risk factor for colonic neoplasms[J]. Am J Gastroenterol， 2013， 108 （2）： 208?215.

[ 9 ] BASMACI N， KARATA? A， ERGIN M， et al. Association between Helicobacter pylori infection and colorectal polyps[J]. Medicine （Baltimore）， 2023， 102 （42）： e35591.

[10] WANG M， KONG W J， ZHANG J Z， et al. Association of Helicobacter pylori infection with colorectal polyps and malignancy in China[J]. World J Gastrointest Oncol， 2020， 12 （5）： 582?591.

[11] JIA Z， WAN X. Correlation and influencing factors analysis of colorectal polyps with Helicobacter pylori infection and p?S6K1 expression[J]. BMC Infect Dis， 2023， 23 （1）： 794.

[12] HONG S N， LEE S M， KIM J H， et al. Helicobacter pylori infection increases the risk of colorectal adenomas： cross?sectional study and meta?analysis[J]. Dig Dis Sci， 2012， 57 （8）： 2184?2194.

[13] ZHANG Y， HOFFMEISTER M， WECK M N， et al. Helicobacter pylori infection and colorectal cancer risk： evidence from a large population?based case?control study in Germany[J]. Am J Epidemiol， 2012， 175 （5）： 441?450.

[14] 李東， 趙衛(wèi)東. 不同病理類型結(jié)腸息肉與幽門螺桿菌之間的關(guān)系[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2018， 27 （2）： 150?153.

[15] 胡林， 王建新. 幽門螺桿菌感染與結(jié)腸息肉相關(guān)性研究[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2017， 33 （24）： 3776?3778.

[16] WANG C， YAN J， HE B， et al. Hp?positive Chinese patients should undergo colonoscopy earlier and more frequently： the result of a cross?sectional study based on 13，037 cases of gastrointestinal endoscopy[J]. Front Oncol， 2021， 11： 698898.

[17] XU H， ZHANG Y， GUO Y， et al. Meta?analysis of the correlation between Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal neoplasia[J]. Altern Ther Health Med， 2024： AT9968. Epub ahead of print.

[18] WANG F， SUN M Y， SHI S L， et al. Helicobacter pylori infection and normal colorectal mucosa?adenomatous polyp?adenocarcinoma sequence： a meta?analysis of 27 case?control studies[J]. Colorectal Dis， 2014， 16 （4）： 246?252.

[19] CHEN C X， MAO Y， DU J， et al. Helicobacter pylori infection associated with an increased risk of colorectal adenomatous polyps in the Chinese population[J]. BMC Gastroenterol， 2019， 19 （1）： 14.

[20] KUMAR A， KIM M， LUKIN D J. Helicobacter pylori is associated with increased risk of serrated colonic polyps： analysis of serrated polyp risk factors[J]. Indian J Gastroenterol， 2018， 37 （3）： 235?242.

[21] LU D， WANG M， KE X， et al. Association between H. pylori infection and colorectal polyps： a meta?analysis of observational studies[J]. Front Med （Lausanne）， 2022， 8： 706036.

[22] LEVI S， BEARDSHALL K， SWIFT I， et al. Antral Helicobacter pylori， hypergastrinaemia， and duodenal ulcers： effect of eradicating the organism[J]. BMJ， 1989， 299 （6714）： 1504?1505.

[23] QUEIROZ D M， MOURA S B， MENDES E N， et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on G?cell and D?cell density in children[J]. Lancet， 1994， 343 （8907）： 1191?1193.

[24] JIN G， SAKITANI K， WANG H， et al. The G?protein coupled receptor 56， expressed in colonic stem and cancer cells， binds progastrin to promote proliferation and carcinogenesis[J]. Oncotarget， 2017， 8 （25）： 40606?40619.

[25] 魏以召， 常玉英. 幽門螺桿菌與結(jié)腸息肉及結(jié)腸癌的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2019， 35 （17）： 2654?2657.

[26] ZHAO X X， LIU M H， WANG R L， et al. Effect of gender and age on the correlation between Helicobacter pylori and colorectal adenomatous polyps in a Chinese urban population： a single center study[J]. Gastroenterol Res Pract， 2020， 2020： 8596038.

[27] YANG W， YANG X. Association between Helicobacter pylori infection and colorectal adenomatous polyps[J]. Gastroenterol Res Pract， 2019， 2019： 7480620.

[28] NAKAJIMA T， ENOMOTO S， USHIJIMA T. DNA methylation： a marker for carcinogen exposure and cancer risk[J]. Environ Health Prev Med， 2008， 13 （1）： 8?15.

[29] SINICROPE F A， REGO R L， ANSELL S M， et al. Intraepithelial effector （CD3+）/regulatory （FoxP3+） T?cell ratio predicts a clinical outcome of human colon carcinoma[J]. Gastroenterology， 2009， 137 （4）： 1270?1279.

[30] RALSER A， DIETL A， JAROSCH S， et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus?degrading microbiota signature[J]. Gut， 2023， 72 （7）： 1258?1270.

[31] KANNO T， MATSUKI T， OKA M， et al. Gastric acid reduction leads to an alteration in lower intestinal microflora[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2009， 381 （4）： 666?670.

[32] BERNSTEIN H， BERNSTEIN C. Bile acids as carcinogens in the colon and at other sites in the gastrointestinal system[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2023， 248 （1）： 79?89.

[33] PEREIRA M A， WANG W， KRAMER P M， et al. DNA hypomethylation induced by non?genotoxic carcinogens in mouse and rat colon[J]. Cancer Lett， 2004， 212 （2）： 145?151.

[34] THOMAS J E， GIBSON G R， DARBOE M K， et al. Isolation of Helicobacter pylori from human faeces[J]. Lancet， 1992， 340 （8829）： 1194?1195.

[35] LUZZI I， PEZZELLA C， CAPRIOLI A， et al. Detection of vacuolating toxin of Helicobacter pylori in human faeces[J]. Lancet， 1993， 341 （8856）： 1348.

[36] GRAHN N， HMANI?AIFA M， FRANSéN K， et al. Molecular identification of Helicobacter DNA present in human colorectal adenocarcinomas by 16S rDNA PCR amplification and pyrosequencing analysis[J]. J Med Microbiol， 2005， 54 （Pt 11）： 1031?1035.

[37] KOUNTOURAS J， KAPETANAKIS N， ZAVOS C， et al. Impact of Helicobacter pylori infection on normal colorectal mucosa， adenomatous polyps and adenocarcinoma sequence[J]. Colorectal Dis， 2014， 16 （5）： 390?391.

[38] MOHAMED A K， ELHASSAN N M， AWHAG Z A， et al. Prevalence of Helicobacter pylori among Sudanese patients diagnosed with colon polyps and colon cancer using immunohistochemistry technique[J]. BMC Res Notes， 2020， 13 （1）： 322.

[39] MEUCCI G， TATARELLA M， VECCHI M， et al. High prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with colonic adenomas and carcinomas[J]. J Clin Gastroenterol， 1997， 25 （4）： 605?607.

[40] NAM J H， HONG C W， KIM B C， et al. Helicobacter pylori infection is an independent risk factor for colonic adenomatous neoplasms[J]. Cancer Causes Control， 2017， 28 （2）： 107?115.

[41] HOULI N， LOH S W， GIRAUD A S， et al. Mitogenic effects of both amidated and glycine?extended gastrin?releasing peptide in defunctioned and azoxymethane?treated rat colon in vivo[J]. Regul Pept， 2006， 134 （1）： 9?16.

[42] SONNENBERG A， TURNER K O， GENTA R M. The ethnic distribution of sessile serrated polyps in the United States is inversely associated with Helicobacter pylori prevalence[J]. Colorectal Dis， 2017， 19 （11）： 996?1002.

[43] ZUO Y， JING Z， BIE M， et al. Association between Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal cancer： a systematic review and meta?analysis[J]. Medicine （Baltimore）， 2020， 99 （37）： e21832.

[44] MA L， GUO W， ZENG Z， et al. Colorectal cancer risk in East Asian patients with Helicobacter pylori infection： a systematic review and meta?analysis[J]. Medicine （Baltimore）， 2023， 102 （10）： e33177.

[45] BOUSTANY A， ONWUZO S， ALMOMANI A， et al. Epidemiology and risk of colorectal cancer in patients with a history of Helicobacter pylori infection： a population?based study[J]. Ann Gastroenterol， 2023， 36 （2）： 203?207.

[46] SHAH S C， CAMARGO M C， LAMM M， et al. Impact of Helicobacter pylori infection and treatment on colorectal cancer in a large， nationwide cohort[J]. J Clin Oncol， 2024， 42 （16）： 1881?1889.

[47] CHOI D S， SEO S I， SHIN W G， et al. Risk for colorectal neoplasia in patients with Helicobacter pylori infection： a systematic review and meta?analysis[J]. Clin Transl Gastroenterol， 2020， 11 （2）： e00127.

[48] WU Q， YANG Z P， XU P， et al. Association between Helicobacter pylori infection and the risk of colorectal neoplasia： a systematic review and meta?analysis[J]. Colorectal Dis， 2013， 15 （7）： e352?e364.

[49] HU K C， WU M S， CHU C H， et al. Decreased colorectal adenoma risk after Helicobacter pylori eradication： a retrospective cohort study[J]. Clin Infect Dis， 2019， 68 （12）： 2105?2113.

[50] SIDDHESHWAR R K， MUHAMMAD K B， GRAY J C， et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in patients with colorectal polyps and colorectal carcinoma[J]. Am J Gastroenterol， 2001， 96 （1）： 84?88.

[51] CHEN X Z， SCH?TTKER B， CASTRO F A， et al. Association of Helicobacter pylori infection and chronic atrophic gastritis with risk of colonic， pancreatic and gastric cancer： a ten?year follow?up of the ESTHER cohort study[J]. Oncotarget， 2016， 7 （13）： 17182?17193.

[52] LUO F， ZHOU P， RAN X， et al. No evident causal association between Helicobacter pylori infection and colorectal cancer： a bidirectional Mendelian random?ization study[J]. Sci Rep， 2023， 13 （1）： 18544.

[53] ROBERTSON D J， SANDLER R S， AHNEN D J， et al. Gastrin， Helicobacter pylori， and colorectal adenomas[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2009， 7 （2）： 163?167.

（2023?12?11收稿；2024?02?04修回）

（本文編輯：袁春英）