每年一度的諾貝爾獎來了。當(dāng)?shù)貢r間10月7日瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）。

這兩位研究人員因“發(fā)現(xiàn)微核糖核酸（miRNA）及其在調(diào)節(jié)基因活動中的作用”這一研究成果，受到了諾貝爾評選委員會的青睞。此次他們將共享1100萬瑞典克朗獎金（約合745萬元人民幣）。

獲獎?wù)呔S克托·安布羅斯是發(fā)育生物學(xué)家，為美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，1975年畢業(yè)于麻省理工學(xué)院。另一位獲獎?wù)呒永铩敺蚶ナ欠肿由飳W(xué)家，美國哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授，他1973年在伯克利加州大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位，后在哈佛大學(xué)獲博士學(xué)位。

這兩位杰出的科學(xué)家，一度奮斗在同一實驗室，并一直對一個基礎(chǔ)性的問題充滿好奇：不同細(xì)胞類型是如何在生物體內(nèi)發(fā)育起來的？

他們發(fā)現(xiàn)了什么

全世界的生物學(xué)家一直在求解：為什么一個生物體里的每一個細(xì)胞攜帶的是相同的遺傳信息，最終卻發(fā)展成為功能截然不同的細(xì)胞？

安布羅斯和魯夫昆給出的答案是，這取決于遺傳信息如何受到調(diào)控，而微核糖核酸在其中扮演關(guān)鍵角色。miRNA是一類天然生成的小型非編碼RNA分子，長約21個-25個核苷酸，別看其個頭小，在基因調(diào)控中作用卻極大。

這一結(jié)論，來自安布羅斯和魯夫昆對線蟲的研究。

1953年出生的維克托·安布羅斯到了讀博士時才發(fā)現(xiàn)生物科學(xué)的迷人之處。他在1971年進(jìn)入麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)天文知識時，發(fā)現(xiàn)自己的物理數(shù)學(xué)能力一般。和睡在旁邊的室友在經(jīng)過幾個晚上討論分子生物與基因組學(xué)后，維克托確定了自己的興趣愛好——分子生物科學(xué)，繼而在博士期間他轉(zhuǎn)而做線蟲相關(guān)的研究。

20世紀(jì)80年代末，維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆成為麻省理工Robert Horvitz實驗室的博士后。這是由2002年獲得過諾貝爾獎的羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）在1978年創(chuàng)立的一個細(xì)胞科研實驗室。

在Horvitz的實驗室里，安布羅斯和魯夫昆研究了一種毫不起眼的一毫米長的線蟲。盡管體型小，線蟲是世界上第一個被闡明所有體細(xì)胞發(fā)育譜系和神經(jīng)元相互作用的多細(xì)胞生物，在20℃的實驗室條件下，線蟲的世代周期為3天-4天，平均壽命約三周左右。因此成為研究多細(xì)胞生物體的模式生物。

在20世紀(jì)60年代，一些研究已經(jīng)表明，被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特定蛋白質(zhì)可以結(jié)合到DNA的特定區(qū)域，并由此來控制遺傳信息的流動。從那時起，研究人員已經(jīng)鑒定出數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，由此，人們也一直認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)解決。

然而，在1993年，安布羅斯在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個miRNA。這個意想不到的發(fā)現(xiàn)，描述了一個新層次的基因調(diào)節(jié)。

事實證明，這在整個進(jìn)化過程中非常重要。不過，由于其研究的超前性，在當(dāng)時這一研究結(jié)果并未得到廣泛的關(guān)注與認(rèn)可。

安布羅斯和魯夫昆以線蟲為研究對象，深入研究了異時基因（heterochronic gene）miRNA-lin-4及其轉(zhuǎn)錄因子lin-14，在發(fā)育過程中的基因程序激活時間上表現(xiàn)出缺陷。他們希望識別突變基因并了解它們的功能。安布羅斯此前曾表明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負(fù)調(diào)節(jié)劑。

然而，lin-14活動是如何被阻止的尚不清楚。直到魯夫昆發(fā)現(xiàn)首例miRNA-lin-4通過與目標(biāo)信使RNA不完全堿基配對來調(diào)控這些目標(biāo)的翻譯的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了第二個miRNA-let-7，以及它在動物系統(tǒng)發(fā)育中如何保護(hù)的。

簡而言之，兩位獲獎?wù)叩墓ぷ饔兄诮忉尲?xì)胞是如何特化，并發(fā)展成不同類型的。一個生命體的每一個細(xì)胞盡管都擁有相同的染色體，但是不同的細(xì)胞類型依然具備不同的特性。比如肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞就具有完全不同的功能。相同的基因能夠讓細(xì)胞發(fā)育出不同的功能，正是仰賴于兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的調(diào)控原理。事實證明miRNA在生物體的生長、發(fā)育以及疾病發(fā)生過程進(jìn)行調(diào)控。

諾貝爾獎委員會表示，安布羅斯和魯夫昆的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物至關(guān)重要。

他們的研究影響力

維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆的成果，為基因調(diào)控研究開辟了全新的視角。

若沒有miRNA，細(xì)胞和組織可能無法正常發(fā)育，異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，基因突變導(dǎo)致先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。此外，基因調(diào)控出錯，可能導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自體免疫疾病等慢性病。

2021年，美國哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊在《自然》（Nature）發(fā)表一篇文章，研究人員利用線蟲作為研究對象，通過動態(tài)追蹤線蟲胚胎發(fā)育后期不同時間節(jié)點的發(fā)育過程并檢測基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元類型特異性基因普遍存在表達(dá)改變，并且許多表達(dá)變化是由保守的異時性miRNA Lin-4的發(fā)育上調(diào)，并通過抑制lin-14促進(jìn)成熟神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄程序所控制的。同時，對不同維度的行為范例進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)lin-14是整合時間、性別以及環(huán)境三個來源的信息的關(guān)鍵樞紐。

此研究表明，Lin-4及其轉(zhuǎn)錄因子lin-14可對線蟲神經(jīng)系統(tǒng)的時序轉(zhuǎn)換過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。

今天更多的研究人員投身于miRNA研究，現(xiàn)在已知人類基因組編碼超過1000個miRNA。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA與許多惡性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

《自然科學(xué)》刊登的一篇論文《miRNA：除了抑制，它還有激活功能》介紹，至今miRNA的研究已有20多個年頭，其功能涉及參與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲等種種生物學(xué)行為。因此，研究miRNA的調(diào)控機(jī)制對腫瘤臨床診斷和治療具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。