現(xiàn)在你捏起了一塊透明的材料，比硬幣大不了多少，質(zhì)地柔軟、有彈性，分布著一藍(lán)一紅兩條簡(jiǎn)潔的通道。

如果告訴你，這是一種另類(lèi)的“人體器官”，待接入電機(jī)和動(dòng)力裝置，一個(gè)微型的“人體器官系統(tǒng)”就開(kāi)始運(yùn)轉(zhuǎn)——請(qǐng)不要驚訝，這并非科幻片中的情節(jié)。

它叫作器官芯片，是圍繞人體某一器官的細(xì)胞而構(gòu)成的微生理系統(tǒng)?？茖W(xué)家們借助計(jì)算機(jī)微芯片的制造方法，將目標(biāo)器官的細(xì)胞注入其中，并通過(guò)各類(lèi)“通道”輸入氧氣、培養(yǎng)液等，構(gòu)建出接近于人體內(nèi)的生長(zhǎng)環(huán)境，使細(xì)胞具有生長(zhǎng)活性。

這樣，在一種工程化的手段下，人的器官被“移”進(jìn)了一片薄薄的、可供疾病和藥理研究的芯片里。

聽(tīng)起來(lái)似乎離我們很遙遠(yuǎn)，但通過(guò)生物醫(yī)藥的研發(fā)和應(yīng)用鏈條，器官芯片的革新性或許不久就會(huì)為我們所感知。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“替代方案”

當(dāng)一枚器官芯片出現(xiàn)在眼前，它給人的感覺(jué)是，非常簡(jiǎn)潔。為了便于光學(xué)觀察，它必須透明且輕盈；為了模擬人體的柔軟和彈性，讓細(xì)胞貼附，它用一種名為聚二甲基硅氧烷（PDMS）的有機(jī)硅材料做成。

但它可以很復(fù)雜。紅、藍(lán)兩條通道，不過(guò)是對(duì)氧氣和培養(yǎng)液等流體的簡(jiǎn)要呈現(xiàn)。實(shí)際上，它可以構(gòu)造出更多的通道，以接通聲波、電磁等等任何需要給出環(huán)境模擬的信號(hào)。

在內(nèi)部，透明的工程膜組成了器官細(xì)胞的微觀組織界面。例如，一枚注入肺泡器官細(xì)胞的芯片，分為上皮細(xì)胞、基底膜、內(nèi)皮細(xì)胞三層，以模擬真實(shí)的肺泡結(jié)構(gòu)及其功能。

“相當(dāng)于把我們的微組織器官直接‘復(fù)刻’到芯片上來(lái)，再通過(guò)電、熱、生化等環(huán)境的人為控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)器官細(xì)胞反應(yīng)狀態(tài)的觀察和分析。”安徽駱華生物科技有限公司研發(fā)部負(fù)責(zé)人劉亮亮說(shuō)。駱華生物是一家脫胎于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化的公司，自2019年起專(zhuān)注于器官芯片的開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)。

這樣的設(shè)計(jì)，最開(kāi)始是為了解決藥物測(cè)試的難題——?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)的成本實(shí)在是太昂貴了。

新藥研發(fā)存在著殘酷的“雙十定律”：平均花費(fèi)10年時(shí)間、10億美元，才有可能研發(fā)出一款新藥，并且，大約只有10%的新藥能被批準(zhǔn)上市。而藥物在進(jìn)入臨床研究前，普遍需要在動(dòng)物模型上驗(yàn)證有效性和安laKzm/NCH6xHfZaPvP4oLg==全性。

但是，動(dòng)物并不是足夠好的藥物評(píng)價(jià)工具。一方面，動(dòng)物的生理系統(tǒng)與人類(lèi)相去甚遠(yuǎn)，其藥物效果評(píng)估不一定準(zhǔn)確適用于人體；另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有倫理壓力。

因此，更能準(zhǔn)確再現(xiàn)和反映人體真實(shí)生理環(huán)境和藥物反應(yīng)的生理模型，也就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“替代方案”，一直是制藥界的追求。

2010年，哈佛大學(xué)唐·英伯格教授等人構(gòu)建的肺器官芯片成果在《科學(xué)》上得到發(fā)表，器官芯片由設(shè)想落地為現(xiàn)實(shí)。到今天，器官芯片已經(jīng)發(fā)展到肝、心臟、腸、腎、血管、腫瘤組織等等類(lèi)型。

這些器官芯片，正在滲透藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

“目前，我們正在跟藥企合作一個(gè)高尿酸血癥模型，它針對(duì)的是痛風(fēng)特效藥的開(kāi)發(fā)?！瘪樔A生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)苗春光介紹。當(dāng)前市面上治療痛風(fēng)的特效藥種類(lèi)少、副作用大，一個(gè)重要原因是，在動(dòng)物試驗(yàn)階段，小鼠的生理模型不夠精準(zhǔn)，鼠類(lèi)的代謝系統(tǒng)與人體不同?！案吣蛩嵫Y的發(fā)病機(jī)制，無(wú)法在動(dòng)物身上完全重建出來(lái)?！?/p>

而“復(fù)刻”人體器官微環(huán)境的器官芯片，能夠盡可能“逼真”描述藥物吸收、分布、代謝、排泄的人體過(guò)程，從而不僅讓藥物測(cè)試更精準(zhǔn)，而且研發(fā)成本更低。

早在2015年，苗春光在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)中，開(kāi)始接觸器官芯片技術(shù)。他敏銳地嗅到，這項(xiàng)技術(shù)會(huì)產(chǎn)生巨大的變革。2019年，駱華生物成立，從一支科研團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向生物科技公司。

古裝劇里常演的“替身試藥”，在今天能夠以一種更加精確、無(wú)副作用的方式實(shí)現(xiàn)了。

“我們可以把器官芯片定義為一個(gè)生命科學(xué)工具。作為一家BioTech公司，我們用器官芯片來(lái)做生命科學(xué)工具，希望用這個(gè)工具為藥企減少成本、降低風(fēng)險(xiǎn)?！泵绱汗庹f(shuō)。

顛覆性的生命科學(xué)潛能

作為一對(duì)名字相近的前沿技術(shù)，器官芯片常被與類(lèi)器官相提并論，甚至混為一談。它們的確共享著相似性：都作為“體外器官”，通過(guò)對(duì)人體生理模型的構(gòu)建，更好地展開(kāi)疾病和藥理研究。

但二者的技術(shù)路線實(shí)際上截然不同。類(lèi)器官是生物學(xué)路徑的產(chǎn)物，利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外3D培養(yǎng)，形成近似于人體器官的“細(xì)胞團(tuán)”。器官芯片則屬于生物工程學(xué)領(lǐng)域，其構(gòu)建透露著“工程化”思維。

“傳統(tǒng)做模型的路徑是靜態(tài)的，但我們的生理系統(tǒng)處在不斷循環(huán)的‘動(dòng)’的過(guò)程中，所以做模型一定要做微環(huán)境。”苗春光說(shuō)。

這種環(huán)境，指的是在物理、生化、電氣、機(jī)械、結(jié)構(gòu)等方面的微生理環(huán)境，細(xì)胞在其中培養(yǎng)，才具有器官或組織功能。

工程設(shè)計(jì)的思路，使得器官芯片更加“可干預(yù)”，通過(guò)接入各種裝置，模擬化學(xué)梯度、生物力學(xué)，從而精確控制生物化學(xué)和細(xì)胞環(huán)境，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)培養(yǎng)，以提高仿生度。另一方面，也有利于對(duì)細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)行高分辨率、實(shí)時(shí)成像的觀測(cè)和分析。

這是一項(xiàng)精細(xì)的工程。駱華生物研發(fā)部負(fù)責(zé)人劉亮亮介紹，一枚器官芯片的制作，從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)到材料制備，往往涉及細(xì)胞生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、材料學(xué)、流體力學(xué)、藥學(xué)等多個(gè)學(xué)科的知識(shí)。和微電子芯片一樣，器官芯片也要通過(guò)光刻機(jī)來(lái)制造，只不過(guò)精度需求僅在微米尺度。

除了用于藥物評(píng)估，基于相似的原理，器官芯片可以用來(lái)做疾病研究（疾病病理機(jī)制的發(fā)現(xiàn)）、環(huán)境毒理檢測(cè)、化妝品檢測(cè)、精準(zhǔn)醫(yī)療等。在更開(kāi)闊的想象里，器官芯片還可以應(yīng)用于航天醫(yī)學(xué)和“返老還童”的再生醫(yī)學(xué)。

精準(zhǔn)醫(yī)療或許是一個(gè)普通人能夠感知到的例子。一位腫瘤患者，服用化療藥物的代價(jià)是高昂的，每個(gè)人對(duì)藥物的敏感性不同，用藥的種類(lèi)、劑量難以“一步到位”，只能親身試用，這個(gè)過(guò)程會(huì)給人帶來(lái)巨大的痛苦。同時(shí)，伴隨著至少接近3個(gè)月的試用周期。

通過(guò)對(duì)患者本人的腫瘤組織的復(fù)刻，器官芯片能夠代替其“試藥”，進(jìn)行腫瘤藥物檢測(cè)，從而篩選出患者適用的藥物，“量身打造”治療方案。同時(shí)，大大縮短試藥的周期?！耙话悴坏揭粋€(gè)月就可以完成測(cè)試?！眲⒘亮琳f(shuō)。這對(duì)于“時(shí)間就是生命”的癌癥患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑有著巨大的意義。

古裝劇里常演的“替身試藥”，在今天能夠以一種更加精確、無(wú)副作用的方式實(shí)現(xiàn)了。還不止于此，器官芯片和類(lèi)器官的應(yīng)用，能夠推動(dòng)對(duì)更多罕見(jiàn)病和人類(lèi)特異性疾病的研究，這些都是過(guò)去難以利用傳統(tǒng)生物進(jìn)行建模，或難以開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)的棘手領(lǐng)域。

作為一項(xiàng)“工程化”思維十足的前沿生物科技，器官芯片與AI的融合水到渠成。例如，器官芯片的實(shí)時(shí)觀測(cè)生成海量的高內(nèi)涵圖像信息，AI能夠?qū)ζ溥M(jìn)行細(xì)微的跟蹤分析。高通量器官芯片——也就是集成多個(gè)單一器官芯片以進(jìn)行大量的快速篩選，能夠配合AI數(shù)據(jù)分析，精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)。

與AI搭檔，器官芯片能夠?qū)崿F(xiàn)快速設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、迭代，從而提高研發(fā)效率。這也是其誕生于生物學(xué)和工程學(xué)交叉路口的天然優(yōu)勢(shì)。

撬動(dòng)格局

2022年，被認(rèn)為是類(lèi)器官和器官芯片行業(yè)的關(guān)鍵之年。這一年，F(xiàn)DA修訂法案不再要求在藥物臨床試驗(yàn)前進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，緊跟著，批準(zhǔn)了全球首個(gè)完全基于器官芯片研究數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床。

事實(shí)上，美國(guó)政府在2011年就看到了器官芯片的巨大機(jī)遇，宣布啟動(dòng)人體芯片（Human-on-Chip）計(jì)劃，由NIH、FDA和國(guó)防部牽頭，將其上升至國(guó)家戰(zhàn)略層面。歐盟也在政策和資金支持方面給予器官芯片極大推進(jìn)，如出臺(tái)動(dòng)物禁止用于化妝品測(cè)試的政策等。

中國(guó)器官芯片行業(yè)緊隨其后。

“這幾年，器官芯片的應(yīng)用場(chǎng)景逐漸明朗，國(guó)家也陸續(xù)出臺(tái)了一些支持政策?！泵绱汗庹f(shuō)，他感受到從2022年起，行業(yè)的熱度持續(xù)提升，對(duì)器官芯片的市場(chǎng)認(rèn)知在逐漸擴(kuò)散，“有了一個(gè)比較大的增長(zhǎng)”。據(jù)梳理，2022年中國(guó)類(lèi)器官與器官芯片行業(yè)融資總額接近4億元。

2021年以來(lái)，類(lèi)器官前沿技術(shù)被列入國(guó)家科技部“十四五”重點(diǎn)項(xiàng)目研究計(jì)劃，CDE首次將類(lèi)器官技術(shù)作為基因及細(xì)胞治療的有效性和安全性驗(yàn)證手段，為器官芯片企業(yè)打開(kāi)了鼓勵(lì)探索的窗口。

“這些年從設(shè)備到細(xì)胞材料，再到培養(yǎng)技術(shù)，一起飛速向前，國(guó)內(nèi)器官芯片這一塊就發(fā)展得比較快?！眲⒘亮烈灿邢嗤母惺?。

生物醫(yī)藥是一場(chǎng)“燒錢(qián)”游戲，中國(guó)在最近十年隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展躋身其中，但依然面臨著歐美大型藥企制定的隱形游戲規(guī)則。器官芯片或許是一個(gè)撬動(dòng)格局的杠桿。

他說(shuō)到一個(gè)故事，光刻機(jī)的國(guó)產(chǎn)化替代，造福了器官芯片行業(yè)。前幾年，公司從英國(guó)購(gòu)買(mǎi)的一臺(tái)先進(jìn)光刻機(jī)壞了，因?yàn)榧夹g(shù)封鎖，工程師過(guò)不來(lái)，半年后才找到人修。而現(xiàn)在國(guó)產(chǎn)光刻機(jī)的選擇很多，價(jià)格也更便宜，“不一定要買(mǎi)進(jìn)口的了”。

《類(lèi)器官與器官芯片行業(yè)白皮書(shū)》指出，當(dāng)前國(guó)外政策、資金更到位，研究開(kāi)展更早，類(lèi)器官與器官芯片整體產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)度快于國(guó)內(nèi)。

缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，是器官芯片所面臨的一大挑戰(zhàn)。即使對(duì)于同一類(lèi)的器官芯片，各器官芯片企業(yè)的產(chǎn)品形態(tài)不一，藥企和醫(yī)院等購(gòu)買(mǎi)方也就難以比較其質(zhì)量。另外，目前缺少大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，也制約著器官芯片打開(kāi)市場(chǎng)。

《白皮書(shū)》分析道，國(guó)家相關(guān)機(jī)構(gòu)的重視與鼓勵(lì)支持、類(lèi)器官與器官芯片本身的技術(shù)成熟度、臨床驗(yàn)證情況以及商業(yè)化等因素，都會(huì)直接影響相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的制定。

不過(guò)，苗春光對(duì)器官芯片的未來(lái)充滿(mǎn)信心?！捌鞴傩酒巧镝t(yī)藥領(lǐng)域的顛覆者，當(dāng)然這段路還有很長(zhǎng)。和美國(guó)相比，我認(rèn)為我們的優(yōu)勢(shì)是龐大的市場(chǎng)。中國(guó)有龐大的患者群體，可能在應(yīng)用場(chǎng)景上，我們會(huì)跑得比他們快。”

他提到，器官芯片的下一個(gè)機(jī)遇期有可能是類(lèi)腦芯片帶來(lái)的生物計(jì)算。駱華生物研發(fā)團(tuán)隊(duì)中，有來(lái)自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)類(lèi)腦智能?chē)?guó)家工程實(shí)驗(yàn)室的研究人員，團(tuán)隊(duì)目前的重點(diǎn)是通過(guò)腦芯片做生物計(jì)算機(jī)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，也就是讓芯片模擬人腦的功能，進(jìn)行大量計(jì)算。

“當(dāng)下的人工智能算力平臺(tái)是‘硬算’，通過(guò)大量的能耗來(lái)堆砌。但如果使用類(lèi)腦芯片驅(qū)動(dòng)計(jì)算，就可能用很少很少的能源來(lái)實(shí)現(xiàn)大量的、學(xué)習(xí)效率更高的計(jì)算?！?/p>

苗春光介紹，目前團(tuán)隊(duì)已完成腦類(lèi)器官和神經(jīng)芯片的研發(fā)工作，接下來(lái)要做的是“捋順計(jì)算邏輯”。

“如果中國(guó)能夠在器官芯片的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中領(lǐng)先，就能夠制定一個(gè)世界級(jí)的規(guī)則?！泵绱汗庹f(shuō)。生物醫(yī)藥是一場(chǎng)“燒錢(qián)”游戲，中國(guó)在最近十年隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展躋身其中，但依然面臨著歐美大型藥企制定的隱形游戲規(guī)則。器官芯片或許是一個(gè)撬動(dòng)格局的杠桿?！拔覀冏銎鞴傩酒窍氚堰@個(gè)規(guī)則打破，不需要那些規(guī)則，你也可以做出很好的藥?！?/p>