摘要：非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見類型。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是非小細(xì)胞肺癌的重要驅(qū)動(dòng)因素，表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是治療晚期EGFR突變NSCLC的首選藥物。獲得性耐藥是制約EGFR-TKI臨床療效和降低肺癌治愈率的關(guān)鍵桎梏。近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI提高NSCLC治療有效率和逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥已成為研究的焦點(diǎn)。通過系統(tǒng)歸納近10年中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌及逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；EGFR-TKI；獲得性耐藥；NSCLC

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）08-0074-06

肺癌是我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，肺癌是癌癥相關(guān)死亡的五大原因之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%以上，且一但發(fā)現(xiàn)約有75%以上為晚期，5年生存率僅有5%［1～2］。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的深入，表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）在內(nèi)的驅(qū)動(dòng)突變及其相應(yīng)的靶向藥物出現(xiàn)給晚期NSCLC的治療和預(yù)后帶來革命性變化。在2021版肺癌NCCN指南中，肺癌靶向治療的靶點(diǎn)已增至9個(gè)，EGFR抑制劑等多款分子靶向治療藥物被推薦。此外在治療上，目前有三代批準(zhǔn)運(yùn)用的EGFR-TKIs于臨床使用，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奧希替尼［3］。研究表明，經(jīng)分子靶向藥物治療后可明顯增加中位無疾病進(jìn)展生存期和客觀緩解率［4］。隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥性成為制約靶向藥物研究的枷鎖，為了解決這一問題，靶向藥物不斷更新?lián)Q代。既往臨床及實(shí)驗(yàn)研究顯示中醫(yī)在治療肺癌方面起到了很有優(yōu)勢的效果且中醫(yī)藥與EGFR-TKI兩項(xiàng)聯(lián)合治療NSCLC可起到優(yōu)于單一藥物治療的療效。［5］本文通過研究國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對于中藥單體，中藥復(fù)方制劑聯(lián)合EGFR-TKI逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌獲得性耐藥的機(jī)制

獲得性耐藥又叫適應(yīng)性耐藥、繼發(fā)性耐藥或者逃逸性耐藥。2010年Jackman［6］發(fā)表了關(guān)于EGFR-TKIs獲得性耐藥的定義：（1）既往接受過EGFR-TKIs單藥治療（吉非替尼或厄洛替尼）。（2）具有下列標(biāo)準(zhǔn)之一的：具有已知與藥物敏感性相關(guān)的EGFR基因突變的腫瘤；接受EGFR-TKIs單藥治療后有客觀上明顯的臨床獲益，包括完全緩解、部分緩解或是超過6個(gè)月的疾病穩(wěn)定（依照RECIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)）。（3）接受吉非替尼或厄洛替尼連續(xù)治療至少30 天后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（RECIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)）。（4）停用EGFR-TKIs及開始新的治療方法之間無其他系統(tǒng)治療。研究顯示，約50%～60%的EGFR-TKIs獲得性耐藥與T790M突變相關(guān)，另有對TKI耐藥的NSCLC患者中約5%～20％歸因于原癌基因Met擴(kuò)增，這是目前EGFR-TKI 獲得性耐藥的兩大主要分子機(jī)制。

1.1 T790M突變 T790M突變在EGFR-TKI中占有50%～60%，它是獲得性耐藥機(jī)制中最常見的一種突變，T790M突變是EGFR20號(hào)外顯子發(fā)生了T790M突變，即酪氨酸激酶活化區(qū)域的蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代，出現(xiàn)了位阻效應(yīng)，減弱了EGFR與ATP結(jié)合的親和力，導(dǎo)致對腫瘤細(xì)胞失去了殺傷力，使其無法有效阻斷EGFR活化信號(hào)從而產(chǎn)生獲得性耐藥。2005年首次有文獻(xiàn)報(bào)道EGFR二次突變的學(xué)說［7］，在gefitinib治療完全康復(fù)兩年后又復(fù)發(fā)，在她的腫瘤標(biāo)本活檢中發(fā)現(xiàn)了新的EGFR基因的二次突變。與此同時(shí)Pao［8］發(fā)現(xiàn)了腫瘤結(jié)構(gòu)與EGFR-TKI的敏感性相關(guān)，雖然此時(shí)仍未闡明獲得性耐藥究竟是何機(jī)制，但對T790M的探索逐漸深入，為分子靶向藥物的第二代探究提供了基礎(chǔ)。Inukai［9］后續(xù)研究中也發(fā)現(xiàn)了可以證明EGFR二次突變證據(jù)，并檢測出了可能有助于預(yù)測具有敏感EGFR突變的NSCLC對吉非替尼的耐藥性。

1.2 c-Met擴(kuò)增 c-Met是肝細(xì)胞生長因子（HGF）受體家族的一員，參與調(diào)控細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、凋亡、分化、增值等過程，是NSCLC的重要癌基因，其基因發(fā)生異常，如基因擴(kuò)增、突變、過表達(dá)等，均可導(dǎo)致c-Met通路的異常激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞間相互作用、遷移、基質(zhì)黏附、侵襲等，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移。c-Met的多種異?；罨瘷C(jī)制，不只僅表現(xiàn)于肺癌，其他惡性腫瘤內(nèi)均有所表達(dá)。c-Met在非小細(xì)胞肺癌中的過表達(dá)程度與疾病的分期和惡性程度具有密切聯(lián)系。早在2007年Engelman等［10］就發(fā)現(xiàn)了Met的擴(kuò)增通過驅(qū)動(dòng)ERBB3（HER3）依賴性PI3K（EGFR / ERBB）家族受體特異性的途徑的激活來引起吉非替尼耐藥性。Bean J等［11］通過研究發(fā)現(xiàn)Met擴(kuò)增可在治療后的樣本中被發(fā)現(xiàn)，提示原癌基因Met擴(kuò)增與分子靶向藥物相關(guān)。

2 中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI獲得性耐藥

中醫(yī)藥作為一種輔助治療方法，可以逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞耐藥，減輕腫瘤負(fù)荷，延長患者“帶瘤生存”時(shí)間［12］。研究證明中醫(yī)藥已經(jīng)成為逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI獲得性耐藥的有效途徑。逆轉(zhuǎn)耐藥主要是指在中醫(yī)藥干預(yù)下，已產(chǎn)生EGFR-TKIs耐藥性的患者重新獲得對藥物的敏感性，EGFR-TKIs治療恢復(fù)有效性。關(guān)于中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥國內(nèi)外研究數(shù)量豐富。

2.1 中藥單體

2.1.1 姜黃素 姜黃素是一種多酚類化合物，提取自姜科植物姜黃、郁金等中藥根莖，具有解郁、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等作用［13］。盛琦等［14］研究發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合吉非替尼對PC9/G2較單一用藥抑制作用更為明顯，且姜黃素在4μmol·L-1的無細(xì)胞毒劑量下能夠提高吉非替尼的細(xì)胞毒功效。研究證實(shí)姜黃素可使PI3K基因表達(dá)水平下降并且能顯著提高Caspase-3凋亡蛋白活性，這提示姜黃素聯(lián)合吉非替尼對EGFR-TKI獲得性耐藥有一定的逆轉(zhuǎn)作用。張衛(wèi)平等［15］研究了姜黃素對NCI-H1975細(xì)胞增殖抑制作用以及對NCI-H1975細(xì)胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用，揭示姜黃素與吉非替尼聯(lián)用，可下調(diào)p-PI3K、p-Akt、p-Ras、p-ERK蛋白水平，從而有效逆轉(zhuǎn)NCI-H1975細(xì)胞TKI靶向藥物耐藥性。

2.1.2 紫草素 紫草素是一種天然萘醌類化合物，提取自中草藥紫草根，具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗腫瘤等作用［16］。對肺癌、肝癌等多種癌癥均有抑制作用［17］。王媛等［18］研究發(fā)現(xiàn)紫草素和?？颂婺崧?lián)合使用可以減弱H1975的增殖能力且增加了細(xì)胞凋亡率。p-EGFR、p-Akt 蛋白水平表達(dá)下調(diào)，表明紫草素能夠逆轉(zhuǎn)?？颂婺徇@類 EGFR-TKI 的肺癌耐藥。路京等［19］進(jìn)一步證實(shí)紫草素通過減弱HCC827細(xì)胞侵襲能力，來抑制由HGF引發(fā)的吉非替尼耐藥，隨著紫草素對HCC827細(xì)胞的生長的抑制呈劑量依賴性。

2.1.3 β-欖香烯 β-欖香烯是一種天然化合物，提取自中藥溫莪術(shù)，具有良好的抑瘤特性［20］。張愛琴等［21］研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯對人肺腺癌細(xì)胞PC9確有抑制增殖作用。陳琦等［22］揭示了欖香烯在逆轉(zhuǎn)耐藥性方面的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)欖香烯可有效地逆轉(zhuǎn)由HGF誘導(dǎo)的吉非替尼耐藥，與用藥劑量呈正相關(guān)。

2.1.4 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一類植物來源的多酚類化合物，提取自虎杖、桔梗葉、葡萄等藥用植物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用［23］。朱銀松［24］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠逆轉(zhuǎn)PC9/GR非小細(xì)胞肺癌耐藥細(xì)胞株對吉非替尼的耐藥性并且致PC9/GR細(xì)胞死亡的途徑是通過3-MA誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，衰老。

2.1.5 黃芪甲甙 黃芪甲甙是從中藥黃芪中提取到的主要活性成分，具有抗病毒、抗腫瘤等作用［25］。戴彭辰［26］通過實(shí)驗(yàn)得出黃芪甲甙有抑制吉非替尼耐藥的作用其途徑是使PC9/GR 細(xì)胞SIRT6過表達(dá)從而顯著提高對腫瘤細(xì)胞的抑制率，使NF-κB信號(hào)通路受到抑制。

2.1.6 葫蘆素B 葫蘆素是一種四環(huán)三萜類化合物提取自葫蘆科植物，葫蘆素B來自葫蘆素家族，具有抗腫瘤作用［27］。邱韶校等［28］對PC-9/GR細(xì)胞進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)葫蘆素B在濃度1000 nmol/L、48h后對PC-9/GR細(xì)胞增殖和G2/M期細(xì)胞周期阻滯起的抑制作用強(qiáng)度十分明顯。揭示葫蘆素B利用其信號(hào)分子導(dǎo)向作用，抑制吉非替尼耐藥、誘導(dǎo)對吉非替尼耐藥的細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)其耐藥性的目的。

2.1.7 雙氫青蒿素 雙氫青蒿素是一種倍半萜內(nèi)酯化合物提取自青蒿，具有抗腫瘤、抗肺纖維化、免疫調(diào)節(jié)等作用［29］。蔡雪婷等［30］通過對照實(shí)驗(yàn)研究了雙氫青蒿素聯(lián)合吉非替尼對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的抑制效果及協(xié)同機(jī)制。研究證明DHA聯(lián)合Gef作用非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞后，能夠有效抑制Gef誘導(dǎo)激活 的STAT3磷酸化證明雙氫青蒿素可以作為解決TKI耐藥的潛在藥物之一。

2.1.8 白頭翁皂苷D 白頭翁皂苷D（SB365）是白頭翁皂苷一系列提取物中的一種，具有抗腫瘤等作用，能夠有效抑制增肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等癌癥細(xì)胞［31］。jang WJ等［32］經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)證明SB365能夠抑制HCC827GR細(xì)胞的生長，遷移和侵襲。其機(jī)制可能是因?yàn)镾B365能夠抑制MET擴(kuò)增的HCC827GR細(xì)胞中的MET及其下游信號(hào)通路的磷酸化。

2.2 單味中藥

2.2.1 苦參 苦參傳統(tǒng)中藥材，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用［33］。沈云飛等［34］發(fā)現(xiàn)苦參聯(lián)合吉非替尼組對人肺腺癌PC9/ZD細(xì)胞有增殖抑制作用，能夠下調(diào)PC9/ZD細(xì)胞波形蛋白及N鈣黏蛋白表達(dá)，使E鈣黏附分子表達(dá)上調(diào)，提示苦參能改善耐吉非替尼細(xì)胞對吉非替尼的敏感性。

2.2.2 瑞香狼毒（SCL） 瑞香狼毒（SCL）是瑞香科植物瑞香狼毒的根，作為一種傳統(tǒng)中藥，具有抗腫瘤、抗病毒等作用［35］。孫偉紅等［36］通過研究發(fā)現(xiàn)SCL和吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用對EGFR-PI3k/Akt信號(hào)通路起到了抑制作用，能顯著抑制H1975細(xì)胞的生長遷移及促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.3 中藥制劑

2.3.1 中成藥

2.3.1.1 蟾毒靈 蟾毒靈的主要成分為中藥蟾皮、蟾酥，具有顯著抗腫瘤活性?？敌〖t等［37］觀察蟾毒靈聯(lián)合吉非替尼對肺腺癌H1975細(xì)胞裸鼠移植瘤生長的影響。通過對照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈與吉非替尼聯(lián)合用藥相較吉非替尼或蟾毒靈單獨(dú)用藥，抑瘤率更為顯著。在兩藥聯(lián)合干預(yù)下對p-EGFR、p-PI3K和p-AKT蛋白表達(dá)的抑制作用更明顯。研究證明治療過程中蟾毒靈可能通過阻斷EGFR-PI3K/Akt信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥，發(fā)揮“1+1>2”效果。

2.3.1.2 康萊特注射液 康萊特注射液是一種中藥制劑，由薏苡仁中的薏苡仁油制成對腫瘤細(xì)胞有殺傷和抑制作用。張帆［38］指出康萊特注射液影響吉非替尼獲得性耐藥，抑制A549細(xì)胞的增殖，可能與c-Met/ErbB3/PI3K降低信號(hào)通路中的c-Met表達(dá)有關(guān)。

2.3.1.3 消癌平注射液 韓淑燕等［39］通過消癌平注射液和吉非替尼聯(lián)合用藥發(fā)現(xiàn)于單獨(dú)用藥相比抑瘤率明顯上升，其機(jī)制是通過抑制腫瘤組織中的VEGF，CD105，p-AKT，p-mTOR 和 p-ERK 的表達(dá)，抑制耐藥細(xì)胞H460和H1975裸鼠移植瘤的生長。

2.3.1.4 參芪扶正注射液 Pan Z等［40］從抑制p-MEK、pERK和SREBP1的表達(dá)對PC-9和PC-9/GR細(xì)胞的表達(dá)方式入手，采用參芪扶正注射液（SFI）聯(lián)合吉非替尼與兩藥單用進(jìn)行對比，結(jié)果表明在聯(lián)合用藥組中SFI增加了PC-9/GR細(xì)胞和H1975細(xì)胞對吉非替尼的親和力，增強(qiáng)了吉非替尼對EGFR的結(jié)合。

2.3.1.5 金?？悼诜?孫璽媛等［41］得出金?？悼诜郝?lián)合吉非替尼用藥能抑制PC-9肺腺癌細(xì)胞、PC-9R耐藥細(xì)胞的生長，表明兩項(xiàng)聯(lián)合具有協(xié)同作用其機(jī)制可能與下調(diào)P-EGFR的表達(dá)有關(guān)。

2.3.2 中藥湯劑

2.3.2.1 肺巖寧方 康小紅［42］等通過中藥復(fù)方肺巖寧方中的臨床療效觀察得出肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼增加了患者的中位進(jìn)展時(shí)間，中位TTP明顯優(yōu)于靶向治療組（12.0 vs 9.5，P=0.042）且在一定程度上延緩TKIs耐藥時(shí)間，具有良好的臨床療效。

2.3.2.2 清肺化瘀解毒方 蔣立峰等［43］使用清肺化瘀解毒方與吉非替尼連用發(fā)現(xiàn)A549/R細(xì)胞凋亡率明顯高于對照組，說明能夠有效抑制A549/R細(xì)胞的生長，采用比較2-△△Ct法分析，發(fā)現(xiàn)CMET、IGF-1R mRNA相對表達(dá)量明顯低于對照組，清肺化瘀解毒方對吉非替尼獲得性耐藥的逆轉(zhuǎn)，可能與下調(diào)CMET、IGF-1R的表達(dá)有關(guān)。

2.3.2.3 養(yǎng)陰解毒方 陳淑怡等［44］使用養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合吉非替尼通過Western-blot法檢測Caspase-3、Cleave Caspase-3、PARP、Cleave PARP蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn)蛋白表達(dá)明顯高于單藥用藥組。采用MTT法、流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組細(xì)胞增值受到抑制，細(xì)胞凋亡率明顯，得出結(jié)論為養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合吉非替尼確有抑制細(xì)胞耐藥性的作用。

2.3.2.4 除痰解毒方

羅楊等［45］從上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）方面來研究除痰解毒方能否逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥。采用免疫組化和WB檢測E-cadherin、Snail和vimen-tin蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)除痰解毒方逆轉(zhuǎn)肺癌吉非替尼耐藥的機(jī)制可能與E-cadherin蛋白的表達(dá)升高和Snail和vimentin的表達(dá)下降有關(guān)。

2.3.2.5 益氣通絡(luò)解毒方 張慧敏［46］研究益氣通絡(luò)解毒方聯(lián)合靶向藥物治療肺腺癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能夠顯著提高患者無進(jìn)展生存期，抑制Lewis肺癌細(xì)胞（LLC）增值誘導(dǎo)其凋亡。能起到此作用機(jī)制與EGFR耐藥的細(xì)胞株上皮基因表達(dá)下調(diào)有關(guān).

2.3.2.6 益氣養(yǎng)陰解毒方 張敏等［47］等通過臨床研究觀察IIIB/IV期的50例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過益氣養(yǎng)陰解毒方與EGFR-TKI聯(lián)合治療以后與單用EGFR-TKI治療的兩組進(jìn)行比較，結(jié)果在臨床癥狀、KPS評(píng)分、不良反應(yīng)及無進(jìn)展生存期等方面，治療組均明顯優(yōu)于對照組，為臨床治療NSCLC提供了可靠依據(jù)。[JP2]

2.3.2.7 扶正抗癌方 扶正抗癌方以扶正抑瘤為基本原則。柴小姝等［48］通過臨床觀察得出扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼用藥可延長患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）且與單用吉非替尼組比較顯著增強(qiáng)。

2.3.2.8 扶正解毒方藥 劉浩等［49］利用扶正解毒方藥調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)通路方向來研究如何改善EGFR-TKIs獲得性耐藥方向。分組給藥檢測后采用ARMS法檢測T790M突變，發(fā)現(xiàn)扶正解毒方藥聯(lián)合吉非替尼組 T790M 基因突變 mRNA 相對表達(dá)量降低。采用實(shí)時(shí)定量 PCR 實(shí)驗(yàn)檢測c-Met 基因擴(kuò)增，發(fā)現(xiàn)扶正解毒方藥聯(lián)合吉非替尼組與吉非替尼單藥組比較c-Met基因擴(kuò)增mRNA 相對表達(dá)量也降低，從多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)，從而達(dá)到改善吉非替尼獲得性耐藥的作用。

3 小結(jié)

EGFR-TKI在臨床上展現(xiàn)出不錯(cuò)的效果，但是隨著EGFR的不斷突變，分子靶向藥物均出現(xiàn)了獲得性耐藥的問題。一方面有關(guān)分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌獲得性耐藥，近幾年雖然處于不斷發(fā)展之中，但獲得性耐藥存在仍舊是目前臨床上的一大難關(guān)，不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究都在為克服這一難題而努力。另一方面中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，中藥對于EGFR-TKI的突變展現(xiàn)出了多靶點(diǎn)整體調(diào)控、延緩或防治靶向耐藥的作用。目前對中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI的研究優(yōu)勢在于能夠整體審察，表里互治，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，減輕皮疹、腹瀉等副作用。顯示出優(yōu)越的療效，但是在臨床方面面臨著辨證分型無法標(biāo)準(zhǔn)化，部分病理取樣困難，臨床療效的確診與診療規(guī)范還未完善以及缺乏高質(zhì)量的研究等方面的問題，在未來，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC獲得性耐藥方面的研究任重道遠(yuǎn)，期望中醫(yī)藥能夠?yàn)镹SCLC的患者帶來更大的臨床收益。

參考文獻(xiàn)：

［1］Cao W.Changing profiles of cancer burden worldwide and in China：a secondary analysis of the global cancer statistics 2020［J］.Chinese Medical Journal，2021，134（7）.

［2］Mark，G.K.Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs［J］.JAMA，2014，311（19）.

［3］曾蕾，楊凱旋.晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展.華西醫(yī)學(xué)，2021，36（1）：102-109.

［4］Hsu WH，Yang JC，Mok TS，et al.Overview of current systemic management of EGFR-mutant NSCLC［J］.Ann Oncol.2018，29（1）：i3-i9.

［5］謝雅革，沈克平與盧艷琳，中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展.中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（5）：2846-2851.

［6］Jackman，D.Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer［J］.Clin Oncol，2010，28（2）：357-60.

［7］Kobayashi，S.EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib［J］.N Engl J Med，2005.352（8）：786-92.

［8］Pao，W.Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain［J］.PLoS Med，2005.2（3）：73.

［9］Inukai，M.Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone in non-small cell lung cancer［J］.Cancer Res，2006，66（16）：7854-8.

［10］Engelman，J.A.MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling［J］.Science，2007.316（5827）：1039-43.

［11］Bean J，Brennan C，Shih J Y，et al.MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2007，104（52）：20932-20937.

［12］胡澤玉等，肝癌化療耐藥機(jī)制及中藥干預(yù)研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2022，15（8）：1-9.

［13］崔明花等，姜黃素抗腫瘤藥理作用的研究進(jìn)展［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2021，37（2）：186-188+196.

［14］[JP2]盛琦，陳建，李菌.姜黃素逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌吉非替尼耐藥的研究［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30（4）：360-364.

［15］張衛(wèi)平，王玨，冉冉，姜黃素逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌TKI靶向藥物耐藥機(jī)制的研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017.55（25）：37-41+169.

［16］景玉霞等，新疆紫草對小鼠免疫功能的影響［J］.新疆中醫(yī)藥，2007（4）：10-12.

［17］Zhao，X.Shikonin Inhibits Tumor Growth in Mice by Suppressing Pyruvate Kinase M2-mediated Aerobic Glycolysis［J］.Scientific reports，2018，8（1）：90.

［18］王媛，劉莉，陸遠(yuǎn)，等.紫草素逆轉(zhuǎn)埃克替尼對肺癌EGFR-TKI耐藥及其機(jī)制的研究［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（16）：3044-3047.

［19］路京，陳子龍，閔朕，等.紫草素逆轉(zhuǎn)由肝細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的肺癌吉非替尼耐藥［J］.中國病理生理雜志，2019，35（1）：62-67.

［20］Zhao S，Wu J，Zheng F，et al.beta-elemene inhibited expression of DNA methyltransferase 1 through activation of ERK1/2 and AMPKalpha signalling pathways in human lung cancer cells：the role of Sp1［J］.J Cell Mol Med，2015，19（3）：630-641.

［21］張愛琴，孫燕，郜飛宇.β-欖香烯體外逆轉(zhuǎn)人肺腺癌細(xì)胞PC9耐吉非替尼的研究［J］.中國腫瘤，2013，22（2）：126-129.

［22］陳琦，李雄英，唐夏燾.欖香烯通過c-Met信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)由肝細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的吉非替尼耐藥作用［J］.中國病理生理雜志，2018，34（3）：469-473.

［23］Gambini J，Inglés M，Olaso G，et al.Properties of resveratrol：In vitro and in vivo studies about metabolism，bioavailability，and biological effects in animal models and humans［J］.Oxid Med Cell Longev，2015，2015：837042.

［24］朱銀松.白藜蘆醇協(xié)同吉非替尼克服非小細(xì)胞肺癌PC9/G細(xì)胞耐藥的作用研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2014.

［25］張喬，張琦，李靜.黃芪甲苷抗腫瘤作用研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥信息，2019，36（1）：129-132.

［26］戴彭辰.黃芪甲甙協(xié)同吉非替尼對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞敏感性的作用研究［D］.成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

［27］張喬，張琦，李靜.黃芪甲苷抗腫瘤作用研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥信息，2019，36（1）：129-132.

［28］丘韶校，曾超朋，何臣，等.葫蘆素B靶向抑制STAT3抗吉非替尼耐藥非小細(xì)胞肺癌的研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（16）：34-37.

［29］付巖松，李春宇，鐘越，等.雙氫青蒿素的研究進(jìn)展［J］.吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，39（4）：292-294.

［30］蔡雪婷，楊杰，胡春萍，等.雙氫青蒿素通過抑制STAT3增加非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對吉非替尼的敏感性［J］.科學(xué)通報(bào)，2017，62（18）：2013-2019.

［31］王冠玲，何文.白頭翁皂苷抗腫瘤作用的研究進(jìn)展［J］.中國藥師，2019，22（4）：740-742.

［32］Jang W J，Park B，Jeong G S，et al.SB365，Pulsatilla saponin D，suppresses the growth of gefitinib-resistant NSCLC cells with Met amplification［J］.Oncol Rep，2014，32（6）：2612-2618.

［33］Hong Z，Cao X，Li N，et al.Luteolin is effective in the non-small cell lung cancer model with L858R/T790M EGF receptor mutation and erlotinib resistance［J］.Br J Pharmacol，2014，171（11）：2842-2853.

［34］沈云飛，詹建偉.苦參對耐吉非替尼人肺腺癌PC9/ZD細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及吉非替尼藥物敏感性的影響［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，29（9）：706-708.

［35］Ye Y Y，Han L，Wei P，et al.Advances on chemical constituents and bioactivities of genus Stellera［J］.China J Chin Mater Med（中國中藥雜志），2015，40（22）：4324-4332

[JP2]［36］孫偉紅，劉淑娟，唐淑美，等.瑞香狼毒提取液逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥肺腺癌H1975細(xì)胞的作用及其機(jī)制［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2017，24（10）：1070-1075.

［37］康小紅，龔亞斌，王立芳，等.蟾毒靈逆轉(zhuǎn)肺腺癌H1975細(xì)胞對吉非替尼耐藥的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究［J］.腫瘤，2013，33（4）：304-308.

［38］張帆.康萊特聯(lián)合吉非替尼對肺癌A549細(xì)胞p-Akt、c-Met表達(dá)的影響及機(jī)制研究［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

［39］韓淑燕，鄭文獻(xiàn)，何曦冉，等.消癌平注射液聯(lián)合吉非替尼對耐藥非小細(xì)胞肺癌H460和H1975裸鼠移植瘤的抑制作用［J］.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（1）：44-52.

［40］Pan Z，Wang K，Chen Q，et al.SFI Enhances Therapeutic Efficiency of Gefitinib：An Insight into Reversal of Resistance to Targeted Therapy in Non-small Cell Lung Cancer Cells［J］.Cancer，2020，11（2）：334-344.

［41］孫璽媛，姜梅，張偉，等.金復(fù)康口服液對非小細(xì)胞人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥的影響［J］，2014，37（7）：1254-1258.

［42］康小紅，王立芳，王中奇，等.肺巖寧方延緩TKIs靶向治療晚期肺腺癌耐藥的臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2012，44（9）：52-54.

［43］蔣立峰，劉懷民，桑鋒，等.清肺化瘀解毒方對肺癌靶向耐藥細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)作用及機(jī)制研究［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2017，32（12）：2284-2288.

［44］陳舒怡，張郜晨茜，舒琦瑾.養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合吉非替尼抑制T790M突變耐藥株體外增殖的研究［C］.第十七屆全國中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)，中國上海，2019.

［45］羅楊，童冰杰，趙賓，等.除痰解毒方通過EMT途徑逆轉(zhuǎn)肺癌吉非替尼耐藥［J］.中國病理生理雜志，2019，35（1）：34-40.

［46］張慧敏.益氣通絡(luò)解毒方聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究［D］.合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［47］張敏，李平，張梅，等.益氣養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2017，28（7）：1673-1675.

［48］柴小姝，吳萬垠，李柳寧，等.扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療PS≤2分晚期NSCLC的療效與安全性研究［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（3）：229-231.

［49］劉浩，方素萍，張瀟瀟.扶正解毒方藥調(diào)控T790M及c-Met改善吉非替尼獲得性耐藥［J］.世界中醫(yī)藥，2021，16（8）：1221-1225.