摘要：目的 基于BDNF/CREB信號(hào)通路對(duì)藏藥十一味維命膠囊對(duì)抑郁癥小鼠的抗抑郁作用及機(jī)制進(jìn)行研究。方法 將48只小鼠隨機(jī)分為正常組（n=12）、造模組（n=36），造模組采用CUMS結(jié)合CRS方法造模3周。成模后，將造模組小鼠隨機(jī)分為模型組、十一味維命膠囊組（藏藥組）、氟西汀組，各12只，干預(yù)4周。采用行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)抑郁癥小鼠模型進(jìn)行評(píng)估。WB法檢測(cè)小鼠海馬BDNF、GDNF、NGF、p-CREB/CREB、PSD-95表達(dá)；IHC法檢測(cè)小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值。結(jié)果 造模3周后，造模組小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均低于正常組（P<0.01）；不動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)于正常組（P<0.01）；給藥4周后，模型組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率低于正常組（P<0.01）；不動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)于正常組（P<0.01）；藏藥組、氟西汀組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均高于模型組（P<0.05或P<0.01）；不動(dòng)時(shí)間均短于模型組（P<0.01）。模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、PSD-95蛋白表達(dá)及BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均低于正常組（P<0.05或P<0.01）。藏藥組、氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)均高于模型組（P<0.05或P<0.01）。藏藥組小鼠BDNF、GDNF MOD值均高于模型組（P<0.05或P<0.01）；氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均高于模型組（P<0.01）。結(jié)論 十一味維命膠囊可以改善抑郁癥小鼠的抑郁行為，其作用機(jī)制可能與調(diào)控BDNF/CREB信號(hào)通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；十一味維命膠囊；BDNF/CREB信號(hào)通路；小鼠

中圖分類(lèi)號(hào)：R749.4+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）08-0061-07

抑郁癥是臨床上較為常見(jiàn)的慢性精神障礙，其常見(jiàn)癥狀主要包括持續(xù)性心境低落、快感缺失、思維遲緩及睡眠障礙等，嚴(yán)重者可伴有自殘、自殺傾向，對(duì)人類(lèi)身心健康造成嚴(yán)重危害［1-2］。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查顯示，全球約有3.22億人受到了抑郁癥的困擾，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［3］。因此，如何有效防治抑郁癥是目前醫(yī)學(xué)界亟待解決的問(wèn)題之一。藥物治療是目前臨床治療抑郁癥的主要手段，但由于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，以及常用的抗抑郁藥物存在起效慢、有效率低、不良反應(yīng)多等缺陷，導(dǎo)致其治療效果不佳［4］。近年來(lái)研究［5-6］顯示神經(jīng)可塑性障礙參與了抑郁癥的發(fā)生，而通過(guò)各種方法激活腦內(nèi)BDNF/CREB信號(hào)通路，有助于增強(qiáng)大腦神經(jīng)可塑性，進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁的效果［7-9］。

藏醫(yī)學(xué)是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，對(duì)精神類(lèi)疾病具有其獨(dú)特的認(rèn)識(shí)及治療手段。藏藥是藏醫(yī)治療疾病的最主要手段，十一味維命膠囊是用于治療抑郁癥的有效藏成藥，但究其發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制尚不清楚。因此，本研究通過(guò)CUMS結(jié)合CRS的造模方法制備抑郁癥小鼠模型，并通過(guò)觀察十一味維命膠囊對(duì)抑郁癥小鼠模型的行為學(xué)以及海馬內(nèi)BDNF/CREB信號(hào)通路的影響，來(lái)探討十一味維命膠囊抗抑郁的潛在作用機(jī)制，為十一味維命膠囊的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑 十一味維命膠囊（青海久美藏藥藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20200601）；百優(yōu)解（鹽酸氟西汀膠囊）（禮來(lái)蘇州有限公司，批號(hào)：21201A）；BDNF、GDNF（WB）、GDNF（IHC）、NGF、CREB、p-CREB、PSD-95抗體（美國(guó)Abcam公司，貨號(hào)分別為ab108319、ab176564、ab18956、ab52918、ab32515、ab32096、ab238135）。β-tubulin、羊抗兔IgG、羊抗鼠IgG抗體（美國(guó)Proteintech公司，貨號(hào)分別為66240-1-Ig、SA00001-2、SA00001-1）。

1.2 儀器與設(shè)備 電泳儀系統(tǒng)（美國(guó)BIO-RAD公司，型號(hào)：PowerPac Basic），超聲破碎儀（美國(guó)SONICS公司，型號(hào)：VCX150），全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀（上海天能有限公司，型號(hào)：5200），低溫高速離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司，型號(hào)：5404），病理切片機(jī)（中國(guó)上海徠卡儀器有限公司，型號(hào)：RM2016），全景切片掃描儀（匈牙利3Dhistech公司，型號(hào)：800）。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 SPF級(jí) BALB/c小鼠48只（雄性，20±3 g），于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司購(gòu)買(mǎi)（合格證號(hào)：SYXK（京）2020-0033）。實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行為期1周的適應(yīng)性喂養(yǎng)。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，動(dòng)物倫理號(hào)：BUCM-4-2021091001-3058。

1.4 造模及藥物干預(yù) 于正式實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前期，應(yīng)用糖水偏好實(shí)驗(yàn)剔除糖水偏好率異常的小鼠。將符合條件的48只小鼠以體質(zhì)量進(jìn)行隨機(jī)分組：正常組（n=12）、造模組（n=36）。結(jié)合本課題組前期的抑郁癥造模方法［10］，經(jīng)過(guò)改良后對(duì)造模組進(jìn)行造模，持續(xù)3周。具體造模方法如下：（1）CRS：于每日上午9時(shí)在離心管中對(duì)小鼠進(jìn)行為期6 h的束縛（離心管規(guī)格為50 mL）；（2）CUMS：①晝夜顛倒；②夾尾3 min；③禁食24 h；④潮濕墊料24 h；⑤持續(xù)光照24 h；⑥籠體傾斜45°，持續(xù)24 h；⑦禁水24 h。每日采用1種CUMS應(yīng)激源，每種應(yīng)激源不得連續(xù)應(yīng)用，且禁食與禁水不得連續(xù)應(yīng)用。

造模持續(xù)3周后，通過(guò)糖水偏好實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)對(duì)抑郁癥小鼠模型進(jìn)行評(píng)估。成模后，將造模組小鼠以體質(zhì)量隨機(jī)分為3組：模型組（n=12）、十一味維命膠囊組（n=12）、鹽酸氟西汀組（n=12）。給藥劑量以動(dòng)物與人體之間的等效劑量系數(shù)折算法進(jìn)行計(jì)算，并應(yīng)用蒸餾水進(jìn)行相應(yīng)濃度溶液的配制，具體灌胃劑量如下：十一味維命膠囊組小鼠應(yīng)用十一味維命膠囊溶液灌胃，234.0 mg·kg-1·d-1；氟西汀組小鼠應(yīng)用鹽酸氟西汀溶液灌胃，5.2 mg·kg-1·d-1。正常組與模型組小鼠，每日應(yīng)用等體積蒸餾水灌胃。實(shí)驗(yàn)小鼠的灌胃量為0.1mL·10 g-1，2次/d，于每日8時(shí)及16時(shí)給藥，持續(xù)4 W。

1.5 行為學(xué)檢測(cè)

1.5.1 體質(zhì)量 計(jì)算造模3周末及給藥4周末實(shí)驗(yàn)小鼠的體質(zhì)量，用以評(píng)估小鼠的生長(zhǎng)情況。

1.5.2 糖水偏好實(shí)驗(yàn) 計(jì)算造模3周末及給藥4周末實(shí)驗(yàn)小鼠的糖水偏好率，糖水偏好率的上升與下降可以反映動(dòng)物快感缺失的程度。進(jìn)行正式的糖水偏好實(shí)驗(yàn)前，需要提前對(duì)全部實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行糖水訓(xùn)練。首先給予小鼠兩瓶蔗糖溶液（1%），持續(xù)24 h。隨后給予小鼠蔗糖溶液（1%）和蒸餾水各1瓶，持續(xù)24 h。接下來(lái)將小鼠禁食禁水12 h。正式測(cè)試過(guò)程中，給予小鼠蔗糖溶液（1%）和蒸餾水各1瓶。2 h后計(jì)算各組小鼠2 h內(nèi)糖水消耗量百分比。糖水消耗量百分比=［蔗糖消耗量·（蔗糖消耗量+蒸餾水消耗量）-1］×100%［11］。

1.5.3 懸尾實(shí)驗(yàn) 計(jì)算造模3周末和給藥4周末小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間，不動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)與縮短可以反映動(dòng)物的行為絕望程度［12］。將實(shí)驗(yàn)小鼠懸掛于觀察箱頂部，使小鼠的頭部自然垂直向下，持續(xù)5 min。記錄后4 min內(nèi)小鼠的不動(dòng)時(shí)間。

1.6 免疫印跡法（western blot，WB）檢測(cè)海馬組織BDNF、GDNF、NGF、p-CREB/CREB、PSD-95的蛋白表達(dá) 每組選取6只小鼠進(jìn)行WB檢測(cè)。取小鼠海馬組織，用RIPA裂解液提取總蛋白，BCA法蛋白定量。隨后上樣、電泳、電轉(zhuǎn)以及5%脫脂牛奶封閉。封閉完成后，加入對(duì)應(yīng)的一抗：BDNF（1∶1000）、GDNF（1∶1000）、NGF（1∶1000）、CREB（1∶1000）、p-CREB（1∶5000）、PSD-95（1∶1000），β-tubulin（1∶30000），放置于冰箱內(nèi)以4℃孵育過(guò)夜。隨后加入對(duì)應(yīng)的二抗進(jìn)行孵育：羊抗兔IgG（1∶10000），羊抗鼠IgG（1∶10000），以室溫條件孵育1.5h。采用ECL發(fā)光法進(jìn)行曝光。采用Image J軟件對(duì)條帶的灰度值進(jìn)行分析。

1.7 免疫組化法（Immunohistochemistry，IHC）檢測(cè)海馬組織BDNF、GDNF、p-CREB 的MOD值 每組選取6只小鼠進(jìn)行IHC檢測(cè)。將小鼠腦組織制備成石蠟切片。進(jìn)行IHC檢測(cè)時(shí)，對(duì)小鼠腦組織切片依次進(jìn)行脫蠟至水、抗原修復(fù)、阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶、封閉。隨后滴加對(duì)應(yīng)的一抗：BDNF（1∶500）、GDNF（1∶200）、p-CREB（1∶100），以4℃孵育過(guò)夜。再滴加對(duì)應(yīng)的二抗，以室溫孵育30～50min。隨后，DAB法染色、蘇木素復(fù)染、脫水、封片，進(jìn)行觀察。組織出現(xiàn)褐色或棕褐色為陽(yáng)性表達(dá)。采用Image-pro Plus 6.0軟件進(jìn)行分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。當(dāng)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析（One-Way Anova），兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合時(shí)，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 模型評(píng)價(jià) 造模3周后，與正常組比較，造模組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯下降（P<0.01）；造模組小鼠不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)于正常組（P<0.01）。（見(jiàn)表1）

2.2 藥效評(píng)價(jià) 治療4周后，與正常組比較，模型組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯下降（P<0.01）；不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P<0.01）。與模型組比較，氟西汀組小鼠的體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯上升（P<0.05或P<0.01）；不動(dòng)時(shí)間明顯縮短（P<0.01）。與模型組比較，十一味維命膠囊組小鼠的體質(zhì)量、糖水偏好率均明顯上升（P<0.01）；不動(dòng)時(shí)間明顯縮短（P<0.01）。（見(jiàn)表2）

2.3 各組小鼠海馬BDNF、GDNF、NGF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)比較 治療4周后，與正常組比較，模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、PSD-95蛋白表達(dá)均明顯下降（P<0.01）；而NGF、p-CREB/CREB蛋白表達(dá)暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。與模型組比較，鹽酸氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)均明顯上升（P<0.05或P<0.01）；而NGF蛋白表達(dá)暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。與模型組比較，十一味維命膠囊組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)均明顯上升（P<0.05或P<0.01）；而NGF蛋白表達(dá)暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。（見(jiàn)表3、圖1）

2.4 各組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值比較 治療4周后，與正常組比較，模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均明顯下降（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，鹽酸氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值均明顯上升（P<0.01）。與模型組比較，十一味維命膠囊組小鼠海馬BDNF、GDNF值均明顯上升（P<0.05或P<0.01），而p-CREB暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。（見(jiàn)表4、圖2）

3 討論

抑郁癥作為一種慢性精神疾病，因其嚴(yán)重時(shí)會(huì)有自殘或自殺的傾向，所以對(duì)人們的生命健康造成嚴(yán)重危害。由于目前對(duì)于抑郁癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且臨床常用抗抑郁藥物存在多種不良反應(yīng)，導(dǎo)致抑郁癥治療受到局限。大量研究顯示，藏醫(yī)藥在抑郁癥的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且安全性好、副作用少［13-14］。十一味維命膠囊是藏醫(yī)臨床用于抑郁癥治療的有效藏成藥，包括肉豆蔻、沉香、廣棗等十一味藥物。通過(guò)對(duì)十一味維命膠囊藥物成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，方中阿魏含有阿魏酸，阿魏酸能夠顯著上調(diào)抑郁癥動(dòng)物腦內(nèi)BDNF、PSD-95及p-CREB的含量，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性［15-16］；方中丁香含有丁香酚，同樣具有調(diào)節(jié)BDNF的作用［17］；方中廣棗含有黃酮、有機(jī)酸、甾醇等，其水提液能夠通過(guò)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，GDNF作為維護(hù)神經(jīng)可塑性的營(yíng)養(yǎng)因子，主要來(lái)源于星形膠質(zhì)細(xì)胞［18］。

本研究以CUMS結(jié)合CRS的方法模擬人類(lèi)持續(xù)性應(yīng)激所導(dǎo)致的抑郁癥表現(xiàn)，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。行為學(xué)結(jié)果顯示：經(jīng)過(guò)3周造模后，造模組小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率較正常組均明顯下降，不動(dòng)時(shí)間較正常組明顯延長(zhǎng)，提示抑郁癥小鼠模型制備成功。經(jīng)過(guò)4 W的藥物干預(yù)后，兩給藥組的小鼠體質(zhì)量、糖水偏好率較模型組均明顯上升，不動(dòng)時(shí)間較模型組均明顯縮短。表明十一味維命膠囊對(duì)抑郁癥小鼠的抑郁樣行為具有顯著的改善作用。

神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)其結(jié)構(gòu)、功能及連接進(jìn)而對(duì)各種內(nèi)外部刺激做出適應(yīng)性改變的能力。據(jù)文獻(xiàn)顯示，神經(jīng)可塑性障礙是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的重要原因之一［19-21］。而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Glial derived neurotrophic factor，GDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）作為腦內(nèi)重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，廣泛的參與了腦內(nèi)神經(jīng)元發(fā)育、成熟、存活及突觸可塑性過(guò)程，對(duì)神經(jīng)可塑性的維持具有重要支持作用［22-24］。環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）是神經(jīng)可塑性以及情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子［25-26］?；罨蟮腃REB能夠進(jìn)一步激活下游的信號(hào)分子，參與到神經(jīng)樹(shù)突的形成與發(fā)育過(guò)程，并促進(jìn)突觸傳遞功能等。具體來(lái)說(shuō)，CREB是BDNF發(fā)揮作用的重要調(diào)節(jié)因子，當(dāng)腦內(nèi)CREB高表達(dá)時(shí)，可以促進(jìn)BDNF的表達(dá)，而B(niǎo)DNF又能夠與其高親和力受體緊密結(jié)合，進(jìn)一步介導(dǎo)CREB的功能發(fā)揮，二者相輔相成，共同維護(hù)神經(jīng)可塑性過(guò)程。突觸后致密物質(zhì)-95（postsynaptic density-95，PSD-95）是突觸后末端重要標(biāo)記物，作為突觸重要的結(jié)構(gòu)蛋白，參與突觸后膜受體的激活及下游信號(hào)的傳導(dǎo)［27］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：WB：治療4周后，模型組小鼠海馬BDNF、GDNF、PSD-95蛋白表達(dá)較正常組明顯下降；NGF、p-CREB/CREB蛋白表達(dá)則暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩給藥組的小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB/CREB、PSD-95蛋白表達(dá)較模型組均明顯上升；而NGF蛋白表達(dá)暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IHC：治療4周后，模型組海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值較正常組均明顯下降。氟西汀組小鼠海馬BDNF、GDNF、p-CREB MOD值較模型組均明顯上升；十一味維命膠囊組小鼠海馬BDNF、GDNF MOD值較模型組明顯上升，p-CREB MOD值暫無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述結(jié)果提示十一味維命膠囊可以通過(guò)激活BDNF/CREB信號(hào)通路以及促進(jìn)神經(jīng)可塑性相關(guān)因子的分泌，發(fā)揮抗抑郁的作用。

綜上所述，十一味維命膠囊具有抗抑郁作用，其機(jī)制可能與調(diào)控BDNF/CREB信號(hào)通路，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。本研究為十一味維命膠囊的臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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