【摘要】白細(xì)胞介素（IL）-13屬于Th2細(xì)胞因子家族中的一員，具有重要的免疫調(diào)節(jié)活性，與多種免疫細(xì)胞相互作用產(chǎn)生影響，而近年來(lái)IL-13與心肌損傷的關(guān)系受到關(guān)注。心肌損傷表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的缺血、缺氧、損傷及壞死，最終導(dǎo)致心肌功能失常，可由多種疾病引起，如冠心病、心力衰竭、心肌炎等?，F(xiàn)對(duì)IL-13與免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞在心肌損傷機(jī)制中的相互作用做一綜述。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-13；免疫細(xì)胞；心肌損傷

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.013

Interaction of Interleukin-13 and Immunocyte in Cardiovascular Disease

FU Yue，REN Jiafu，A Rong

（The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010000，Inner Mongolia，China）【Abstract】Interleukin（IL）-13 is a member of Th2 cytokine family，which has important immunomodulatory activities and interacts with a variety of immunocytes.In recent years，the relationship between IL-13 and myocardial injury has attracted attention.Myocardial injury is manifested as ischemia，hypoxia，injury and necrosis of myocardial cells，and eventually lead to myocardial dysfunction，which can be caused by a variety of diseases，such as coronary heart disease，heart failure，myocarditis and so on.This article reviews the interaction between IL-13 and immunocyte such as monocyte-macrophages，T lymphocytes，and eosinophils in the mechanism of myocardial injury.

【Keywords】Interleukin-13；Immunocyte；Myocardial injury

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-13屬于輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）2細(xì)胞因子家族中的一員，主要由活化的CD4⁺T細(xì)胞產(chǎn)生，小部分由CD8⁺T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）產(chǎn)生。IL-13有2種受體，一種是由IL-13Rα₁和IL-4Rα異二聚化形成的Ⅱ型受體，另一種是IL-13Rα₂^[1]。IL-13與Ⅱ型受體結(jié)合后通過(guò)激活JAK激酶（Janus kinase，JAK）1和酪氨酸激酶2，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）6、STAT3磷酸化，使其易位到細(xì)胞核，也可激活磷脂酰肌醇3激酶和絲裂原活化蛋白激酶等其他信號(hào)通路^[2]。IL-13與IL-13Rα₂結(jié)合的親和力高于Ⅱ型受體，但I(xiàn)L-13Rα₂在生物學(xué)中的作用尚不十分明確。由于IL-13Rα₂有一個(gè)較短的胞質(zhì)尾巴，能強(qiáng)力結(jié)合游離IL-13，并從細(xì)胞外內(nèi)化IL-13而充當(dāng)IL-13的“中和劑”，所以許多人認(rèn)為IL-13Rα₂是一種誘餌受體。然而，最近研究^[3]表明，IL-13Rα₂不僅是誘餌受體，也可以激活一些信號(hào)通路，發(fā)揮重要作用。

IL-13在過(guò)敏性炎癥和寄生蟲(chóng)感染中起關(guān)鍵作用，可以激活EOS、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，并誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生釋放IgE和IgG4類(lèi)免疫球蛋白；可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白產(chǎn)生，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)；可以誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞增殖和化生，促進(jìn)黏液分泌，以及平滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致氣道重塑^[3]；此外，IL-13還可以通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子表達(dá)，抑制炎癥趨化因子及炎癥介質(zhì)的形成，在銀屑病、1型糖尿病和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎等多種疾病中發(fā)揮抗炎作用^[3]。但是有關(guān)IL-13在心肌損傷中的研究報(bào)道比較少，IL-13到底通過(guò)什么機(jī)制在心臟疾病中發(fā)揮什么作用尚不十分清楚。

心肌損傷表現(xiàn)在心肌炎、缺血性心肌病等多種心臟疾病中，病原體入侵或血流動(dòng)力學(xué)改變后的心肌損傷常導(dǎo)致心臟先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活。先天性免疫系統(tǒng)是針對(duì)病原體或組織損傷的全面但非特異性反應(yīng)，而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是由B細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性反應(yīng)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-13既可以通過(guò)先天性免疫系統(tǒng)也可以通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)免疫細(xì)胞，在心肌損傷中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就IL-13如何與免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、EOS之間相互作用進(jìn)而參與心肌損傷的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行綜述（見(jiàn)圖1），以期為心血管疾病的診療提供新的思路。

1 IL-13與單核巨噬細(xì)胞之間的相互作用

IL-13可以通過(guò)誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。巨噬細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞微環(huán)境中刺激物的不同，極化為具有經(jīng)典活化作用的M1型巨噬細(xì)胞和替代活化作用的M2型巨噬細(xì)胞，分別發(fā)揮殺傷或修復(fù)的相反作用。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生后，循環(huán)單核細(xì)胞被募集到動(dòng)脈壁，以響應(yīng)炎癥損傷，并分化成巨噬細(xì)胞^[4]，IL-13與其Ⅱ型受體結(jié)合后，通過(guò)激活JAK1及JAK3，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向替代性活化的M2型巨噬細(xì)胞極化^[5-6]。M2型巨噬細(xì)胞依據(jù)激活分子的不同，分為M2a、M2b、M2c三種亞型，IL-13能誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M2a亞型轉(zhuǎn)化并抑制炎癥因子的釋放，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎功能，并通過(guò)分泌細(xì)胞外基質(zhì)、膠原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β1，參與炎癥后期組織修復(fù)過(guò)程^[1，7]。同時(shí)，外源性施用IL-13，可以降低血管細(xì)胞黏附分子-1依賴(lài)性單核細(xì)胞的黏附與募集，也可以抑制巨噬細(xì)胞中清道夫受體CD36的表達(dá)以及對(duì)氧化型低密度脂蛋白的攝取能力，進(jìn)而降低粥樣斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞的含量，維持斑塊的穩(wěn)定^[8-9]。在心肌梗死中，人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的心血管祖細(xì)胞可以通過(guò)分泌IL-13/IL-4等信號(hào)因子促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206的表達(dá)及STAT6磷酸化，STAT6可能作為關(guān)鍵信號(hào)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞，從而提高心肌細(xì)胞的存活率并促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化和瘢痕形成，以改善心臟重構(gòu)并促進(jìn)梗死愈合^[10-11]。

IL-13誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化在心肌炎中發(fā)揮保護(hù)作用。在柯薩奇病毒B3誘導(dǎo)的心肌炎小鼠模型中，microRNA-155基因敲除小鼠可出現(xiàn)減毒病毒性心肌炎，沉默microRNA-155會(huì)增強(qiáng)IL-13誘導(dǎo)的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206⁺和CD301⁺的表達(dá)，同時(shí)IL-13也會(huì)誘導(dǎo)STAT6磷酸化，使其易位到細(xì)胞核，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而減輕病毒性心肌炎導(dǎo)致的心臟損傷和功能障礙^[12-13]。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎（experimental autoimmune myocarditis，EAM）中，IL-13缺乏可導(dǎo)致促纖維化因子（如IL-1β、IL-4、TGF-β和組胺）的產(chǎn)生增加，而IL-13和IL-4分泌增加可通過(guò)激活STAT6信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化，減少EAM中心肌纖維化的發(fā)生^[14-15]。

IL-13通過(guò)誘導(dǎo)骨髓源性單核巨噬細(xì)胞分化為心肌纖維細(xì)胞發(fā)揮致心力衰竭（heart failure，HF）作用。與健康人相比，HF患者血漿IL-13濃度上調(diào)，并與紐約心功能分級(jí)、腦鈉肽和C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)^[16-17]。心肌細(xì)胞在機(jī)械拉伸和血管緊張素Ⅱ刺激下分泌IL-13，IL-13與IL-13Rα₁結(jié)合后，在維持心肌穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中發(fā)揮雙重作用。在生理?xiàng)l件下，通過(guò)誘導(dǎo)STAT3和STAT6磷酸化激活下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，減輕心臟超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟纖維化，發(fā)揮抗重構(gòu)作用；但在慢性HF期間，持續(xù)的、不受控制的IL-13Rα₁/STAT3信號(hào)刺激，可能導(dǎo)致過(guò)度的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生^[18-19]。除此之外，IL-13與不同細(xì)胞上的IL-13Rα₁結(jié)合也可發(fā)揮不同的作用，IL-13與巨噬細(xì)胞上的IL-13Rα₁結(jié)合在心肌纖維化中發(fā)揮保護(hù)作用，但是IL-13通過(guò)介導(dǎo)骨髓源性單核巨噬細(xì)胞分化為心肌纖維細(xì)胞，并與心肌纖維細(xì)胞上的IL-13Rα₁受體結(jié)合，使心肌纖維細(xì)胞進(jìn)入到心臟分化為心肌成纖維細(xì)胞，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生^[20-21]。另一方面，IL-13也可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞以自分泌或旁分泌的方式分泌IL-13，并上調(diào)心肌細(xì)胞上IL-13Rα₂的表達(dá)，IL-13Rα₂可能與HF期間心肌細(xì)胞的許多生物學(xué)反應(yīng)有關(guān)^[22]。也有研究^[23]發(fā)現(xiàn)，IL-13水平與非經(jīng)典 CD14^dimCD16⁺單核細(xì)胞亞群數(shù)量呈正相關(guān)，并與HF患者左心室舒張末期直徑呈負(fù)相關(guān)。該研究認(rèn)為IL-13和非經(jīng)典CD14^dimCD16⁺單核細(xì)胞亞群可以減緩心肌重構(gòu)，并可用作HF嚴(yán)重程度分級(jí)的新型生物標(biāo)志物，然而這一切都需要進(jìn)一步研究。

2 IL-13與T細(xì)胞之間的相互作用

雖然單核巨噬細(xì)胞一直被認(rèn)為在心肌損傷的愈合和重構(gòu)中起主要作用，但最近研究表明，CD4⁺T細(xì)胞通過(guò)與IL-13相互作用也可直接或間接影響這一過(guò)程。研究^[24-25]發(fā)現(xiàn)，在CD4⁺T細(xì)胞基因敲除的心肌梗死小鼠模型中可使用超聲心動(dòng)圖看到左心室擴(kuò)張?jiān)黾右约按傺仔詥魏思?xì)胞總數(shù)增加，說(shuō)明在實(shí)驗(yàn)性心肌梗死后被激活的CD4⁺T細(xì)胞可能有益于心肌損傷的愈合。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)^[26]發(fā)現(xiàn)，CD4⁺T細(xì)胞極化為T(mén)h2亞型后可促進(jìn)IL-13的分泌，IL-13不僅可以反過(guò)來(lái)增強(qiáng)CD4⁺T細(xì)胞活化，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞分化和增殖進(jìn)而影響細(xì)胞外基質(zhì)的形成，在心肌損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。但是Boag等^[27]和Yuan等^[28]發(fā)現(xiàn)，在閉胸急性心肌梗死再灌注小鼠模型中，IL-13與CD4⁺T細(xì)胞水平動(dòng)態(tài)演變過(guò)程并不具有一致性，CD4⁺ T細(xì)胞數(shù)量在浸潤(rùn)心臟后第7天時(shí)達(dá)到高峰，在第14天時(shí)逐漸降至正常，而IL-13在第14天時(shí)仍然保持一個(gè)較高的水平，可能歸因于受損心臟中的單核巨噬細(xì)胞也可以分泌IL-13。除此之外，考慮到CD4⁺T細(xì)胞在心肌梗死中的作用具有時(shí)間特異性，在1～14 d時(shí)被激活發(fā)揮保護(hù)作用，8周后反而加重心室功能障礙，提示選擇合適的時(shí)間對(duì)免疫細(xì)胞亞群進(jìn)行調(diào)節(jié)，在心血管疾病治療中至關(guān)重要^[29]。

CD4⁺T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-13除了在心肌損傷的愈合和重構(gòu)中起作用，也可在心肌炎癥中作為抗炎因子發(fā)揮抗炎作用，并且這一過(guò)程主要受組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；傅恼{(diào)節(jié)。研究^[30]表明，在心肌炎患者心臟CD4⁺T細(xì)胞中，組蛋白去乙酰化酶11通過(guò)與IL-13的轉(zhuǎn)錄因子E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白4相互作用，維持心臟中IL-13的表達(dá)穩(wěn)態(tài)，在心肌炎中發(fā)揮抗炎作用，提示改變組蛋白去乙?；?1或IL-13的轉(zhuǎn)錄因子E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白4的活性進(jìn)而調(diào)節(jié)IL-13表達(dá)可能對(duì)心肌炎患者具有治療潛力。胸腺衍生的CD25⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞占小鼠和人類(lèi)外周CD4⁺T細(xì)胞的5%～10%，在維持免疫穩(wěn)態(tài)和免疫耐受中至關(guān)重要，然而在外周血中，這種細(xì)胞數(shù)量少、無(wú)活性表型、抗原非依賴(lài)性表達(dá)等情況阻礙了其治療發(fā)展。Skapenko等^[31]發(fā)現(xiàn)，IL-13能夠誘導(dǎo)外周幼稚的CD25^-CD4⁺T前體細(xì)胞發(fā)育為具有調(diào)節(jié)能力的CD25⁺CD4⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并且在IL-13存在的情況下，體外產(chǎn)生的CD25⁺CD4⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)自體抗原提呈細(xì)胞反應(yīng)主要以抗原依賴(lài)形式表達(dá)，可以精確靶向治療抗原特異性的免疫反應(yīng)。

IL-13可能通過(guò)影響IL-17、IL-1β、IL-18的產(chǎn)生預(yù)防EAM的發(fā)生。Th17是新發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)CD4⁺T細(xì)胞亞群，通過(guò)產(chǎn)生IL-17在心血管疾病中發(fā)揮相互矛盾的作用，一方面通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化和白細(xì)胞募集發(fā)揮促炎作用，另一方面通過(guò)調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞的分化參與心肌損傷組織的重構(gòu)^[32]。研究^[33-34]發(fā)現(xiàn)，IL-13與Th17細(xì)胞上的受體結(jié)合后，通過(guò)降低轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達(dá)，增加STAT6磷酸化，減少I(mǎi)L-17的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)，在IL-13基因敲除的EAM小鼠心臟中觀察到促炎和促纖維化細(xì)胞因子IL-1β、IL-18表達(dá)水平顯著增加，pro-IL-1β和pro-IL-18可以通過(guò)胱天蛋白酶1轉(zhuǎn)化為IL-1β、IL-18活性形式，因此IL-13可能通過(guò)降低單核細(xì)胞中脂多糖依賴(lài)性胱天蛋白酶1活性來(lái)降低IL-1β和IL-18的水平預(yù)防EAM的發(fā)生^[15]。

3 IL-13與EOS之間的相互作用

目前有關(guān)IL-13與 EOS之間相互作用的研究較少，大多數(shù)停留在假設(shè)與猜想階段，比如心臟中EOS產(chǎn)生的IL-13可能通過(guò)促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）的分泌減輕心肌損傷。EOS可以產(chǎn)生IL-4、IL-13并分泌ECP^[35]。EOS產(chǎn)生的IL-4和ECP通過(guò)提高心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因B細(xì)胞淋巴瘤-2基因的表達(dá)保護(hù)心臟免受H₂O₂^-誘導(dǎo)的死亡。但是只有ECP能抑制TGF-β誘導(dǎo)的小鼠心肌成纖維細(xì)胞中的Smad2/3磷酸化，IL-4卻不能。然而在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，IL-4和IL-13抑制TGF-β誘導(dǎo)的小鼠心肌成纖維細(xì)胞中的Smad2/3磷酸化。故可以合理懷疑是否IL-13也可以通過(guò)促進(jìn)EOS中的ECP的分泌，阻斷心肌成纖維細(xì)胞中的Smad2/3磷酸化，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能，然而尚未有實(shí)驗(yàn)證明^[36-37]。EOS浸潤(rùn)心臟是嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎（eosinophilic myocarditis，EMC）的主要特征，盡管大多數(shù)心肌炎患者可以從急性病程中恢復(fù)過(guò)來(lái)，但仍有部分患者會(huì)繼發(fā)性引起炎癥性擴(kuò)張型心肌病。IL-4基因敲除小鼠可以避免由心肌炎進(jìn)展為炎癥性擴(kuò)張型心肌病，但進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)^[38]發(fā)現(xiàn)，EOS產(chǎn)生的特異性的IL-4缺失對(duì)炎癥性擴(kuò)張型心肌病保護(hù)作用有限，這可能是IL-4/IL-13基因重組不完全的結(jié)果，也可能是其他類(lèi)型細(xì)胞或其他EOS衍生介質(zhì)產(chǎn)生的影響（如IL-13）。

EOS產(chǎn)生IL-13除了在心肌損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，還可以將EOS募集到心臟，促進(jìn)EMC的發(fā)生^[39]。通過(guò)建立EMC小鼠模型發(fā)現(xiàn)，將EOS轉(zhuǎn)運(yùn)到心臟需要2個(gè)條件：心臟中高表達(dá)的CC趨化因子配體（C-C chemokine ligand，CCL）11、CCL24、CCL26及CC趨化因子受體3^[40]。IL-13/IL-4可以刺激心臟成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌CCL11和CCL24，它們通過(guò)與EOS細(xì)胞表面的CC趨化因子受體3結(jié)合發(fā)揮趨化EOS的作用，導(dǎo)致心內(nèi)膜細(xì)胞嗜酸性浸潤(rùn)和心肌纖維化形成^[41]。同時(shí)，為了明確這一機(jī)制是否在人類(lèi)中適用，研究^[42]發(fā)現(xiàn)EMC患者心肌組織中EOS趨化因子CCL11和CCL26的表達(dá)顯著高于慢性淋巴細(xì)胞性心肌炎患者，并且與EOS的數(shù)量呈正相關(guān)，IL-13/IL-4可能也通過(guò)誘導(dǎo)EOS驅(qū)化因子的表達(dá)，導(dǎo)致大量的EOS浸潤(rùn)到心肌細(xì)胞促進(jìn)EMC的發(fā)生，阻斷該途徑可減輕EOS介導(dǎo)的心肌損傷。

4 小結(jié)

IL-13在許多疾病中的作用機(jī)制已經(jīng)被詳細(xì)闡述，如過(guò)敏性哮喘、慢性阻塞性肺病、血吸蟲(chóng)病、肺纖維化等。但在心臟疾病中，目前僅知道IL-13通過(guò)與免疫細(xì)胞相互作用后參與心臟纖維化、心肌細(xì)胞增殖、心肌肥大以及心臟趨化因子的分泌等一系列過(guò)程，但其確切的信號(hào)通路和潛在機(jī)制尚不完全清楚。隨著對(duì)IL-13在心肌損傷中機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，其可能成為抗心肌炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗自身免疫性疾病中有效的治療靶點(diǎn)，也有望成為未來(lái)心血管疾病調(diào)控的一個(gè)新的、可持續(xù)的研究方向。

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收稿日期：2023-06-12