【摘要】冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）是全球最常見的死亡原因。自噬是一種生存機制，是指將細胞質(zhì)成分吞噬到雙膜自噬體中，隨后將其傳遞給溶酶體降解，從而通過重新利用消化的細胞成分使細胞存活的過程。細胞自噬是適應性反應，對細胞生長、存活和細胞穩(wěn)態(tài)至關重要。近期發(fā)現(xiàn)，自噬與CHD的發(fā)生發(fā)展密切相關。正常的自噬對心肌細胞有保護作用，自噬不足或自噬過度會加重CHD的進展?，F(xiàn)對自噬在CHD中的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；細胞自噬；正向調(diào)節(jié)作用；負向調(diào)節(jié)作用；相關治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.006

Research Progress of Autophagy in Coronary Atherosclerotic Heart Disease

ZHANG Jingjing，HUANG He

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Cardiovascular Research Institute of Wuhan University，Wuhan 430060，Hubei，China）【Abstract】Coronary atherosclerotic heart disease（CHD） is the most common cause of death worldwide.Autophagy，or macroautophagy，is a survival mechanism that refers to the process of phagocytosis of cytoplasmic components into the double-membrane autophagosome，which is subsequently passed on to lysosome for degradation，thereby keeping cells alive by recycling the digested cellular components.Autophagy is an adaptive response that is essential for cell growth，survival and homeostasis.Recently，autophagy has been found to be closely related to the occurrence and development of CHD.Normal autophagy has a protective effect on cardiomyocytes，and insufficient or excessive autophagy can aggravate the progression of CHD.The article reviews the research progress of autophagy in CHD.

【Keywords】Coronary atherosclerotic heart disease；Autophagy；Positive regulatory effect；Negative regulatory effect；Related treatment

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD），是冠狀動脈粥樣硬化后狹窄導致心臟缺血壞死的結果。CHD是世界上最常見的慢性疾病之一，其主要危險因素眾所周知。這些危險因素包括性別、年齡、種族、家族史、糖尿病、吸煙、肥胖、血脂異常、高血壓和缺乏運動。CHD是心血管疾病死亡的主要原因，其基本病理涉及血管和心肌功能障礙，由缺血、缺氧、氧化應激、炎癥和細胞凋亡誘導并加劇。近年來，越來越多的研究報道了自噬在CHD發(fā)病機制中的重要性。自噬是一個內(nèi)務處理過程，在細胞存活或死亡中起著雙重作用，這取決于細胞環(huán)境。在營養(yǎng)饑餓、能量剝奪、氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激下，自噬被激活，被認為是一種促進生存的反應。然而，過度或長時間的損傷會使嚴重有害的自噬上調(diào)，導致細胞死亡。

1 自噬的定義、類型及過程

自噬即自體吞噬，指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分細胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新^［1］。根據(jù)細胞內(nèi)容物進入溶酶體的不同方式，自噬可分為三大類。（1）微自噬：溶酶體的膜直接包裹長壽命蛋白等，并在溶酶體內(nèi)降解；（2）巨自噬（即平常所說的自噬）：由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體或細胞質(zhì)膜等來源的膜包繞待降解物形成自噬體，然后與溶酶體融合并降解其內(nèi)容物；（3）分子伴侶介導的自噬：細胞質(zhì)內(nèi)蛋白結合到分子伴侶后被轉運到溶酶體腔內(nèi)，然后被溶酶體消化^［2］。自噬的發(fā)生可分為四個步驟：（1）自噬的誘導；（2）自噬小體的形成；（3）自噬小體與溶酶體的融合；（4）自噬的完成^［3］。

2 自噬調(diào)節(jié)的主要信號通路

在哺乳動物中，自噬受到信號通路的調(diào)節(jié)，例如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和自噬相關基因（autophagy related gene，ATG）家族通路，見圖1。AMPK磷酸化結節(jié)性硬化癥蛋白復合體（tuberous sclerosis complex，TSC）1/2，進一步間接抑制mTOR，或激活的AMPK也可直接抑制mTORC1的活性來抑制合成代謝^［4］。一些研究^［5］還表明AMPK可通過磷酸化和激活UNC-51樣激酶1（UNC-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）引起自噬。自噬的啟動很大程度上依賴于mTOR-AMPK-ULK1三者之間的調(diào)節(jié)和反饋，AMPK感應能量，mTOR檢測營養(yǎng)物質(zhì)，ULK1啟動自噬^［6］。激活后，ULK1調(diào)節(jié)Atg9小泡和衣被蛋白Ⅱ（coatomer proteinⅡ，COPⅡ），從而促進自噬小體形成^［7］。Ⅲ型PI3K（PI3K-Ⅲ）也促進了這一過程。作為自噬的重要激酶，ULK1受到一系列翻譯后修飾的影響。例如，在葡萄糖缺乏期間，AMPK可直接磷酸化ULK1的Ser317和Ser777并激活ULK1；當營養(yǎng)充足時，mTOR磷酸化ULK1的Ser757位點，并通過將ULK1與AMPK解離來抑制其活性^［5］。在氨基酸剝奪過程中，ULK1在Ser638和Ser758位點處進行去磷酸化，并與AMPK分離，S758A突變體以更快的速度啟動自噬^［8］。ULK1的可逆磷酸化是調(diào)節(jié)饑餓誘導的自噬的主要機制。在氨基酸豐富的情況下，mTORC1與其結合，使其磷酸化，從而使ULK1和Atg13失活；而當感知到氨基酸水平下降時，mTORC1從ULK1復合物中解離，從而減輕對ULK1的抑制。此外，AMPK與ULK1協(xié)同調(diào)節(jié)自噬，AMPK通過直接磷酸化ULK1中的幾個殘基來促進自噬，從而使其活化。

3 自噬在CHD中的調(diào)節(jié)作用

自噬在CHD中具有雙重作用，適宜自噬可緩解CHD的進展，自噬過度或缺陷性自噬則會加速CHD的發(fā)展（見圖2）。

3.1 自噬在CHD中的正向調(diào)節(jié)作用

在人冠狀動脈血管平滑肌細胞中，自噬參與改善低密度脂蛋白刺激下甾醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白裂解激活蛋白敲低誘導的脂質(zhì)積累和動脈粥樣硬化斑塊形成，其潛在機制可能與抑制氧化應激并促進AMPK磷酸化相關^［9］。C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白13（complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein 13，CTRP13）是一種與糖脂代謝相關的分泌性脂肪因子，也通過靶向自噬調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化。研究^［10］表明，CTRP13可觸發(fā)自噬溶酶體誘導的CD36蛋白簇降解，從而預防冠狀動脈粥樣硬化斑塊，在體內(nèi)和體外均可明顯減少巨噬細胞含量、病變面積、氧化低密度脂蛋白攝取和泡沫細胞遷移。相比之下，抑制自噬溶酶體的形成可增加CD36，進而促進泡沫細胞的形成和遷移，從而逆轉了CTRP13在動脈粥樣硬化中的保護作用^［10］。自噬通過降解蛋白質(zhì)和壞死細胞器在動脈粥樣硬化中發(fā)揮保護作用，以確保細胞健康和穩(wěn)態(tài)。缺陷性自噬加劇了膽固醇晶體介導的巨噬細胞炎性囊泡的過度活化及其促動脈粥樣硬化白細胞介素-1β反應，同時，缺陷性自噬釋放更多的腫瘤壞死因子-α，進一步加劇內(nèi)皮細胞損傷，增加細胞間黏附分子1的表達，加重動脈粥樣硬化^［11］。研究^［12］表明，mTORC信號通路抑制劑通過誘導自噬增強動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。近兩年，不少研究表明抑制mTOR信號通路可用于緩解動脈粥樣硬化的進展，其在動脈粥樣硬化形成、斑塊發(fā)展和穩(wěn)定過程中起著復雜的作用。

在心肌缺血再灌注的不同階段維持適當?shù)淖允伤?，可明顯降低心肌梗死患者的發(fā)病率。已有不少研究證明，在心肌缺血再灌注階段，自噬急劇增加，其可通過消除受損的線粒體，從而對缺血性心臟病發(fā)揮保護作用。視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy protein 1，OPA1）相關的線粒體融合和線粒體自噬對維持應激條件下線粒體穩(wěn)態(tài)至關重要^［1］，褪黑素則可通過激活AMPK-OPA1信號通路改善線粒體融合及線粒體自噬，從而減輕心肌缺血再灌注損傷^［13］。瞬時受體電位黏蛋白1在缺血后的再灌注過程中繼發(fā)于氧化應激的產(chǎn)生而被激活，進而通過介導溶酶體鋅釋放到細胞質(zhì)中來抑制心肌自噬通量。因此，瞬時受體電位黏蛋白1介導的自噬阻滯會破壞線粒體循環(huán)，導致氧化應激加重，最終導致缺血再灌注后心肌細胞的死亡^［14］。最近一項研究^［15］表明，調(diào)節(jié)心肌細胞中賴氨酸巴豆?；筛纳迫毖孕呐K病預后，其功效與心肌細胞中自噬的調(diào)節(jié)密切相關。Zhang等^［16］發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注后的心肌細胞缺氧誘導因子-1α、B細胞淋巴瘤-2相互作用蛋白3表達水平升高，進一步激活了心肌細胞自噬，從而使心肌細胞對缺血再灌注損傷產(chǎn)生抗性。Li等^［17］也發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外試驗中，胱天蛋白酶募集域蛋白9通過激活自噬并恢復自噬通量對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用。成纖維細胞生長因子21通過上調(diào)miR-145及自噬水平來保護心肌細胞免受缺血再灌注損傷^［18］。下調(diào)溶酶體相關跨膜蛋白4B基因的表達會損害自噬流的形成，從而加重心肌缺血再灌注損傷^［19］。泛素結合酶E2D3在缺血再灌注損傷引起的心臟損傷中具有有害作用，這與其對自噬流的抑制密切相關，泛素結合酶E2D3可通過促進p62的泛素化來加重自噬流的損傷^［20］。

研究^［21］發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控丁酸鈉刺激Sirt3去乙?；福琒irt3去乙?；曙@著提高，進一步增加了自噬小體的形成，并提高了微管相關蛋白1A/1B-輕鏈3-Ⅱ蛋白水平，從而在急性心肌梗死中發(fā)揮重要作用。2810403D21Rik/Mirf缺失導致Mir26a上調(diào)，促進自噬，減輕心臟損傷，從而改善心肌梗死小鼠的心臟功能^［22］。

由此可見，自噬在CHD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，它既可預防動脈粥樣硬化的發(fā)生，也可對缺血性心臟病發(fā)揮保護作用，同時可改善心肌梗死后的心臟功能。

3.2 自噬在CHD中的負向調(diào)節(jié)作用

自噬是一種保守機制，它通過維護細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)來維持細胞在各種應激條件下的存活。盡管自噬在細胞存活中起著重要作用，但缺血再灌注損傷后自噬的不適當激活會導致細胞死亡。對于遭受血流動力學壓力后的心臟重構，自噬是一種適應不良的反應^［23］。在小鼠對血流動力學應激的反應中，心臟中Beclin-1的過表達會放大自噬并加劇心臟病理生理過程^［23］。在再灌注階段，三磷酸腺苷的缺乏不再是主要問題；相反，氧化應激誘導過量活性氧產(chǎn)生，成為自噬激活的主要原因^［24］。與自噬對心肌梗死的保護作用不同，自噬對缺血再灌注損傷病理生理過程的作用存在爭議^［25］。研究^［26］表明，缺血再灌注損傷時，自噬小體清除受損，導致自噬加速和心肌細胞死亡。當Beclin-1雜合子被敲除時，缺血再灌注誘導的自噬小體形成明顯減少，細胞凋亡和心肌梗死發(fā)生率降低^［25］。同樣，通過3-甲基腺嘌呤或Beclin-1干擾小RNA抑制自噬可減少缺血再灌注誘導的自噬并促進細胞存活^［27］。一些研究^［28-29］認為自噬惡化了冠狀動脈粥樣硬化。Jia等^［28］研究證實腫瘤壞死因子-α上調(diào)Beclin-1和微管相關蛋白1A/1B-輕鏈3的表達，從而通過增加c-Jun氨基端激酶促進血管平滑肌細胞的自噬性死亡，導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定。此外，當內(nèi)皮祖細胞的自噬被抑制時，冠狀動脈粥樣硬化患者的細胞活力增加，凋亡水平降低，其潛在機制與mTOR信號通路的激活有關^［29］。以上結果表明，自噬介導的抗動脈粥樣硬化和冠狀動脈保護作用主要通過巨噬細胞的脂質(zhì)調(diào)節(jié)來實現(xiàn)；而內(nèi)皮細胞自噬增強可誘導動脈粥樣硬化的進展。因此，這些有爭議的效應是否與細胞類型有關，還有待進一步驗證。從機制上來說，AMPK誘導的自噬具有保護作用，而Beclin-1介導的反應參與了動脈粥樣硬化斑塊的惡化，類似于自噬對缺血再灌注損傷的雙重作用。因此，有缺陷的自噬或自噬過度在CHD的進程中起著促進作用。

4 以自噬為靶點的相關治療在CHD中的應用

隨著CHD機制的進一步闡明，自噬在心肌缺血再灌注損傷中的調(diào)控作用也越來越明確，其在該過程中的重要性也越顯突出，以自噬為靶點的相關治療在CHD中的應用也越來越多。

從植物性藥物中提取的多種天然制劑已被證明具有抗動脈粥樣硬化作用，目前傳統(tǒng)中草藥中靶向mTOR/PI3K/AMPK信號通路和自噬相關基因的研究為動脈粥樣硬化的治療提供了新的思路。研究^［30］發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過激活PI3K/Akt信號通路抑制了小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成，而PI3K/Akt信號通路也位于mTOR信號通路的上游，槲皮素可通過抑制mTOR的表達來增強飼料喂養(yǎng)小鼠主動脈根部的自噬通量，減少脂質(zhì)積累。白藜蘆醇可通過激活AMPK/SIRT1-FOXO1信號通路，增強自噬水平，減輕心肌細胞氧化應激，從而對缺血再灌注損傷具有較高的潛在保護作用^［31］。冬蟲夏草素通過AMPK-mTOR信號通路增強心肌細胞自噬，發(fā)揮心臟保護作用，促進心肌缺血再灌注后心臟功能的恢復^［32］。麝香保心丸可抑制心肌焦亡和氧化應激，保護心肌免受缺血再灌注損傷，該保護作用是通過促進自噬小體的產(chǎn)生并加速自噬通量產(chǎn)生^［33］。丹參酮ⅡA通過激活AMPK-mTOR信號通路，抑制細胞凋亡誘導自噬，從而保護心肌細胞，改善心臟功能^［34］。另外，還有研究^［35］表明，人參皂苷Rb1通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制心肌細胞自噬，減輕心肌缺血再灌注損傷。Luo等^［36］研究表明，梔子苷對心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，其可能通過激活Akt/mTOR信號通路抑制自噬。除了傳統(tǒng)的中草藥，一些新藥或新技術也正在探索中。Liu等^［37］發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞來源的外泌體通過AMPK和Akt通路增強心肌細胞自噬，從而促進缺血再灌注損傷心肌細胞的生存。富氫鹽水通過PINK信號通路介導的自噬減輕心肌缺血再灌注損傷所造成的炎癥和凋亡，從而保護心肌細胞^［38］。由于自噬在CHD的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，以及自噬在CHD中的雙重作用，因此根據(jù)具體情況可充分發(fā)揮自噬在CHD中的實際應用。

5 前景與展望

盡管近幾十年來，動脈粥樣硬化的治療方法已取得了進展，但動脈粥樣硬化性心血管疾病仍占全世界死亡人數(shù)的大部分。由于自噬在CHD中具有雙重作用，因此應根據(jù)具體情況保持自噬活性的平衡。同時自噬作為CHD的重要調(diào)節(jié)因子，對心肌缺血、缺血再灌注損傷和缺血后心臟重構至關重要，因此調(diào)節(jié)自噬對CHD的治療具有重要意義。近年來，人們越來越關注mTOR信號通路在動脈粥樣硬化性心血管疾病治療靶點的潛在作用。雷帕霉素是一種抑制mTOR信號通路的藥物，考慮到目前雷帕霉素的應用受到副作用、生物利用度低、缺乏靶向性的限制，在實驗動物模型中也觀察到幾種針對動脈粥樣硬化斑塊的新技術，包括mTOR1和mTOR2，可減少炎癥和脂質(zhì)負荷，縮小斑塊，進一步表明降低mTOR信號通路活性可用于治療動脈粥樣硬化。此外，線粒體功能障礙被認為是心肌缺血再灌注損傷最重要的潛在分子機制，其與功能性自噬密切相關。因此，人們對靶向自噬這一概念越來越感興趣，認為它可能是一種有前景的策略，可促進缺血再灌注損傷中心肌細胞的存活。目前，以自噬為靶點的藥物策略已被廣泛應用于CHD的治療中，為今后CHD的治療提供了新的前景。

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收稿日期：2023-08-08