關鍵詞 條件性恐懼 消退記憶 編碼 鞏固 提取 干預

1 引言

條件性恐懼學習有助于人類在生存中辨別威脅和安全，從而迅速并有效地逃離或避開危險。實驗室中，條件性恐懼學習的研究通?；诎推章宸驐l件反射模型（pavlovian conditioning）：中性刺激（conditioned stimulus，CS，如中性面孔）與無條件恐懼刺激（unconditioned stimulus，US，如電擊）經(jīng)過多次匹配，個體則對CS 產(chǎn)生了條件性恐懼反應（即CS+，習得恐懼的刺激），獲得恐懼記憶（fear memory）。然而病理性恐懼，如焦慮癥患者，他們對某個特定線索產(chǎn)生過度或持續(xù)的恐懼反應，這嚴重影響個體的正常生活。現(xiàn)如今，基于恐懼消退原理的暴露療法是臨床焦慮癥干預的有效手段（McLean et al.， 2022），但仍有部分患者出現(xiàn)恐懼恢復的現(xiàn)象（Singewald amp; Holmes， 2019）。因此，如何促進和保持恐懼消退是當前恐懼學習研究中的探索前沿與熱點問題。

恐懼消退是指反復單獨呈現(xiàn)CS+ 而不再匹配US，從而逐漸降低個體對CS+ 的恐懼反應。良好的消退學習能力不僅表現(xiàn)為成功消退，還表現(xiàn)為長時間的消退保持。這提示深入了解及探究消退記憶編碼、鞏固和提取階段神經(jīng)機制的動態(tài)變化或許有助于明晰焦慮障礙的病理機制。本文旨在系統(tǒng)闡述消退記憶三個階段的關鍵神經(jīng)基礎，在此基礎上，探討各個階段調節(jié)消退記憶的前沿干預方法并展望未來的研究方向，以期為臨床焦慮障礙的治療提供幫助。

2 理解條件性恐懼消退

2.1 恐懼消退的實質： 形成新的安全記憶

抑制性學習模型（inhibitory learning model）認為恐懼消退并沒有消除原來的恐懼記憶，而是形成新的CS+ 不再預示著恐懼的安全聯(lián)結（CS+-noUS），即消退記憶（extinction memory）（Craske，Kircanski， et al.， 2008）。在恐懼消退后，再次單獨出現(xiàn)的CS+ 代表兩種意義：預測著US 的出現(xiàn)（CS+-US聯(lián)結），或預示著US 的消失（CS+-no US 聯(lián)結）。行為學證據(jù)表明，先前的恐懼記憶仍然存在?？謶窒撕螅?jīng)過一段時間或在不同于消退的情境中進行消退回憶，恐懼會出現(xiàn)自發(fā)恢復；或者暴露于原來的US，恐懼會快速復原（Singewald amp; Holmes，2019）。神經(jīng)生物學研究發(fā)現(xiàn)了“消退記憶神經(jīng)元”（Zhang et al.， 2020），從另外的角度證實恐懼消退確實形成了新的消退記憶。

2.2 消退記憶的三階段：編碼、鞏固與提取

依據(jù)經(jīng)典條件性恐懼消退和回憶范式將消退記憶劃分為編碼、鞏固和提取三個階段：在被試形成對CS+ 的恐懼記憶后，進行消退學習，反復單獨地呈現(xiàn)CS+ 而不跟隨US，為編碼階段（encoding）。在消退學習后記憶痕跡將由短時不穩(wěn)定狀態(tài)轉化為長時間牢固狀態(tài)，為記憶鞏固階段（consolidation）。記憶形成的兩階段理論認為：記憶會在覺醒和睡眠時都進行鞏固（Born amp; Wilhelm， 2012）。因此，鞏固大約持續(xù)24 小時，但具體時間仍不清楚。在恐懼消退24 小時或更長時間后進行消退回憶，多次單獨呈現(xiàn)CS+ 而不跟隨US，考察消退記憶保持情況，為提取階段（retrieval）。良好的消退記憶需要成功的編碼、鞏固和提取，明晰消退記憶不同階段的關鍵神經(jīng)機制對促進和保持恐懼消退有重要意義。

2.3 消退記憶的不穩(wěn)定性：恐懼自發(fā)恢復與續(xù)新

恐懼消退并不等同于遺忘：在恐懼消退后，隨著時間的推移，恐懼會自發(fā)恢復。Quirk（2002）在恐懼消退后0、1、2、4、6、10 和14 天分別考察老鼠的消退回憶效果，結果發(fā)現(xiàn)第6 天消退記憶仍然保持，但在第10 和14 天恐懼完全恢復。焦慮癥患者在消退后2 周（Craske， Waters， et al.， 2008）、3 周（Gold et al.， 2020）的消退回憶保持不如健康被試。這些研究提示，恐懼消退后形成的消退記憶保持時間有限，就如背誦詩詞一樣，如果不重復背誦很快就會遺忘。

此外，消退記憶只有在消退發(fā)生的情境下才能成功提取。具體來說，在情境A 中恐懼習得，情境B 中消退學習，消退回憶測試在情境A 或C 中會出現(xiàn)恐懼恢復，而在情境B 中消退卻仍然保持（Chenet al.， 2017）。這一現(xiàn)象表明消退記憶是具有情境依賴性的，只要將CS+ 移出消退情境就會損害消退記憶。綜上所述，新形成的消退記憶是不穩(wěn)定的，成功的消退學習并不能預測長期的消退效果。

3 消退記憶的神經(jīng)機制

3.1 以杏仁核與中腦多巴胺系統(tǒng)為核心的記憶編碼神經(jīng)回路

杏仁核是編碼消退記憶的關鍵腦區(qū)，在消退學習期間抑制基底外側杏仁核（basolateral amygdala，BLA）中N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受體會損害恐懼消退（Zimmerman amp; Maren， 2010），而在成功消退后抑制BLA 活動則不影響消退回憶（Laurentamp; Westbrook， 2008）。最近的研究表明，在消退學習時，BLA 中會形成“消退記憶神經(jīng)元”，這些神經(jīng)元在消退回憶時被再次激活，損害它們則導致難以消退（Zhang et al.， 2020）。且這些神經(jīng)元與“獎賞神經(jīng)元”高度重疊，這一類神經(jīng)元既引起消退也被獎賞激活。這提示恐懼消退可能是一個獎賞學習過程。依據(jù)厭惡與食欲系統(tǒng)理論（aversive andappetitive systems），厭惡與食欲兩種系統(tǒng)之間存在相互抑制作用，厭惡與恐懼類似，食欲系統(tǒng)與獎賞有關（Laurent et al.， 2022）。我們可以這樣理解恐懼消退：在恐懼消退時，CS+ 后不再跟隨US 被認為是一種獎賞，它引起獎賞系統(tǒng)激活并抑制厭惡系統(tǒng)。

消退記憶編碼的另一個關鍵神經(jīng)基礎是中腦腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area， VTA） 中的多巴胺（dopamine， DA）系統(tǒng)。消退學習早期的US 缺失會引起VTA 中DA 神經(jīng)元大量活動，而在消退晚期這種活動消失，抑制這種活動則會阻礙恐懼消退（Salinas-Hern et al.， 2018）。這一神經(jīng)活動是由預期錯誤引起的。經(jīng)典的聯(lián)結學習理論認為，預期和實際結果之間的差異，即預期錯誤（predictionerror），是引起學習的關鍵因素（Schultz， 2016）。對于恐懼消退，當?shù)谝淮纬霈F(xiàn)CS+ 而不跟隨US 時，預期與結果的不一致會引起預期更新，從而形成新的CS+-no US 聯(lián)結。

杏仁核中的“消退記憶神經(jīng)元”與中腦多巴胺系統(tǒng)都是消退記憶編碼的關鍵，那么兩者的關系如何？阻斷BLA中的多巴胺活動會損害恐懼消退（Leeet al.， 2017），然而阻斷VTA 對BLA 的DA 投射不影響消退學習，而光遺傳學激活VTA中的DA神經(jīng)元提高了BLA 中與消退學習相關神經(jīng)活動，反之，產(chǎn)生抑制作用（Luo et al.， 2018）。這些研究提示：多巴胺活動確實會調節(jié)BLA 中消退記憶編碼，但BLA 中的多巴胺信號可能來自于其它區(qū)域。因此，未來需重點關注VTA 中的DA 是如何調控“消退記憶神經(jīng)元”對CS 的響應。一方面，需要探索DA 的釋放源。伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）或許是候選區(qū)域，獎賞學習會引起NAcc 興奮（DeJong et al.， 2019），并且預期錯誤的神經(jīng)活動部分由VTA-NAcc 之間的DA 活動介導（Luo et al.，2018）。另一方面，需要探索BLA 中接收DA 信號的終端，比如BLA 中的中間神經(jīng)元細胞層也接收來自VTA 的DA 投射 （Aksoy-Aksel et al.， 2021）。

綜上所述，我們認為消退學習可以分兩個階段來討論：引起消退學習開始的神經(jīng)基礎—中腦多巴胺系統(tǒng)以及恐懼反應逐漸降低的神經(jīng)基礎—杏仁核消退記憶的形成。這兩者構成了消退記憶編碼回路：首先，預期錯誤會引起VTA 等腦區(qū)釋放DA。釋放的DA 會投射到BLA 從而引起“消退記憶神經(jīng)元”的形成，但具體調節(jié)過程仍需探索（見圖1）。

3.2 以腹內側前額葉為中心的記憶鞏固神經(jīng)回路

目前，研究者認為內側前額葉（medial prefrontalcortex，mPFC） 的邊緣下區(qū)（Infralimbic，IL， 對應于人類的腹內側前額葉，ventromedial prefrontalcortex，vmPFC）是消退記憶鞏固的關鍵腦區(qū)（Mareket al.， 2019）。在消退學習前損傷小鼠的IL 能夠正常消退，但損害了24 小時后的消退回憶 （Do-Monteet al.， 2015）。在成功消退后立即、2小時或4小時后損傷IL，只有立即損傷組的小鼠消退回憶失?。℉ugues et al.， 2004）。消退學習后數(shù)小時內IL 會產(chǎn)生自發(fā)活動，且活動數(shù)量能預測24 小時后的消退回憶情況（Burgos-Robles et al.， 2007）。這些研究表明，邊緣下區(qū)在消退記憶初始編碼中不是關鍵的，但對之后的鞏固和提取是必要的。

消退學習后前額葉活動依賴于杏仁核與海馬的信息輸入。BLA 與IL 的相互投射促進消退記憶的鞏固，這一活動在消退學習期間就已經(jīng)開始（Sennet al.， 2014）。在消退期間抑制IL-BLA 聯(lián)結不損害當前的消退學習，而損害了消退回憶（Bloodgoodet al.， 2018）。在消退學習后，IL 輸入可直接引起B(yǎng)LA 可塑性的變化（Cho et al.， 2013）。IL 對BLA 的輸入又反過來增強BLA-IL 投射（McGarryamp; Carter， 2017）。消退學習后腹側海馬（ventralhippocampal， VH）將消退記憶的情境信息輸入IL，標準的鞏固模型（standard consolidation model）認為，新獲得的情景記憶最初存儲在海馬（hippocampal）中，然后被轉移到皮層長期存儲（Squire， 1986）。在消退學習后，VH 內神經(jīng)可塑性升高會增強IL 的興奮性（Kim amp; Cho， 2017）。條件性恐懼學習會降低VH-IL 聯(lián)結，而在條件性恐懼習得情境中的消退比新情境中的消退更有效地逆轉了這種減少（Soler-Cede?o et al.， 2019）。

消退學習后IL 中DA 活動對消退記憶的鞏固尤為重要。在消退后立即抑制IL 中的D1 或D2受體的活動會損害消退回憶（Hikind amp; Maroun，2008）。而藥物增強DA 神經(jīng)元活性會增強自發(fā)的vmPFC 活動，并相應地增強消退回憶（Gerlicher etal.， 2018）。Luo 等人（2018）在消退學習期間抑制VTA 對vmPFC 的DA 投射反而增強了消退回憶，這可能是由于VTA-mPFC 的DA 投射是趨近厭惡表達的（Weele et al.， 2019）。研究發(fā)現(xiàn)，前額葉與NAcc 之間的DA 活動是表達條件性獎賞行為的基礎（Otis et al.， 2017），因此，參與消退記憶鞏固的DA 信號可能來源于NAcc，但這需要研究證實。

綜上所述，消退記憶鞏固主要發(fā)生在IL 中，我們認為，IL 神經(jīng)可塑性的變化有三方面來源：杏仁核主要傳遞CS+-no US 的條件性聯(lián)結，海馬輸入消退記憶情境信息，而DA 是IL 自發(fā)活動的關鍵調節(jié)因素（見圖1）。

3.3 腹內側前額葉與海馬調控消退記憶提取

依據(jù)抑制性學習模型，良好的消退回憶取決于CS+ 激活的是恐懼回路還是消退回路?？謶直磉_由前額葉的邊緣前區(qū)（prelimbic，PL）控制，PL 通過對BLA 輸入興奮性投射引起恐懼表達（Senn et al.，2014）。IL 通過對杏仁核自上而下的調控來抑制恐懼表達，其中抑制作用主要依賴于杏仁核中間神經(jīng)元細胞層（intercalated cells，ITC）。IL 可直接投射到ITC 從而抑制中央杏仁核（central amygdala，CEA）的恐懼輸出（Berretta et al.， 2005）。或者IL直接投射到BLA，引起B(yǎng)LA向ITC 發(fā)送興奮性輸入，從而抑制CEA 輸出（Strobel et al.， 2015）。在消退情境中，VH 通過對IL 的興奮性投射來增加對杏仁核的前饋抑制（Marek et al.， 2018）。在非消退情境中，VH 激活PL，并對IL 提供前饋抑制來減少恐懼抑制（Wang et al.， 2016）。綜上所述，成功的消退記憶提取一方面需要IL 中的消退記憶被優(yōu)先激活，即消退記憶聯(lián)結更強；另一方面需要VH 中與消退情境有關的神經(jīng)活動，即提取情境與消退情境保持一致（見圖2）。

此外，成功的消退回憶還存在另外一種情況：單獨呈現(xiàn)CS+ 時引起恐懼記憶但又立即被抑制了，即提取停止模型（retrieval stopping model），表明個體有意識地阻止負性思想入侵（Anderson amp;Floresco， 2022）。提取停止模式增加了消退保持的靈活性，無論在實驗還是臨床中，當個體意識到恐懼是不必要時，這種抑制作用便會主動發(fā)生。與消退記憶提取神經(jīng)機制一致的是：前額葉是提供抑制的中心。研究發(fā)現(xiàn)提取停止期間會激活前額葉皮層（Guo et al.， 2018），且發(fā)現(xiàn)其對海馬、杏仁核、丘腦等區(qū)域的抑制性投射（Ap?valka et al.， 2022; Depueet al.， 2007）。提取停止模型為理解消退保持提供了新的視角：消退回憶時，CS+ 首先觸發(fā)的是恐懼記憶回路，但由于個體有意識地主動抑制而減少其觸發(fā)，給消退回路的激活提供了機會。

4 消退記憶的干預

4.1 干預消退記憶編碼：增強預期誤差與口服認知增強劑-DCS

在上文中提到，預期錯誤引起的DA 活動是引起消退記憶編碼的關鍵調節(jié)因素，因此，增大預期錯誤可以有效干預恐懼消退。目前，一種有效的操作是改變實際獲得的結果，如在消退階段使CS+ 后跟隨一個中性的、非厭惡的新穎刺激（Dunsmoor etal.， 2015; Lucas et al.， 2018）或者正性的獎賞（Kelleret al.， 2020），這兩種方法都能增強消退效果及其保持。情緒性事件能夠增強記憶保持已經(jīng)被多方面證實（Kensinger amp; Ford， 2020），這提示使用正性記憶干擾負性記憶可能效果更優(yōu)。該方法的局限是其產(chǎn)生效果的神經(jīng)機制未得到明確，且未在臨床病人上進行驗證。一些獎賞系統(tǒng)有問題的患者可能難以從中獲利，比如抑郁癥患者。如果是DA 系統(tǒng)本身損傷的患者，可以考慮在恐懼消退時直接增加DA 水平，這很少有研究涉及（見圖3）。

由條件性恐懼消退記憶的神經(jīng)機制可知，BLA的NMDA 受體的激活是消退記憶編碼的基礎。健康被試在消退訓練前口服DCS（D-cycloserine，部分NMDA 受體激動劑）能通過降低消退回憶期間的杏仁核活動，增強杏仁核-vmPFC 之間的功能連接來促進消退記憶提?。‥brahimi et al.， 2017， 2020）。與暴露療法相結合，DCS 對多種焦慮障礙的療效有促進作用，比如社交焦慮障礙、強迫癥（Smits etal.， 2020; Xia et al.， 2015），然而在創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD） 中沒有取得穩(wěn)定的效果（De Kleine et al.， 2015; Rothbaum et al.，2014）。事實上，PTSD 患者能成功消退，但消退回憶受損（Suarez-Jimenez et al.， 2020）， 即PTSD患者的腦區(qū)異?？赡茉陟柟袒蛱崛‰A段。這提示針對消退學習的DCS 起到的作用會非常小，因此，在選擇DCS 作為干預藥物時需要考慮患者的焦慮類型。

4.2 干預消退記憶鞏固：神經(jīng)調控與口服左旋多巴胺

目前，神經(jīng)調控可以通過干預vmPFC 活動來增強恐懼消退，是一種非常有潛力的干預方法，但恐懼消退后對vmPFC 的神經(jīng)調控似乎并沒有起到積極作用。在消退后立即刺激vmPFC 可以降低消退回憶時的恐懼反應，但這種效應并不顯著（Van't Wout etal.， 2017）。另外一項研究發(fā)現(xiàn)消退訓練后立即接收經(jīng)顱直流電（transcranial direct current stimulation，tDCS）陽極刺激，反而損害了消退回憶，并將恐懼泛化到安全刺激上（Ney et al.， 2021）。對于目前的結果有兩種猜測，一是這種干預是有效的。我們不可否認消退記憶鞏固需要vmPFC 的大量活動，只是這個過程可能不只發(fā)生在消退后，尤其可能發(fā)生在睡眠，并且鞏固是持續(xù)性的。二是消退后立即的干預確實會阻礙記憶鞏固。有研究發(fā)現(xiàn)，在記憶重新激活后對背側前額葉的tDCS 刺激導致了對海馬體的冗余輸入，從而干擾了再鞏固過程（Marián et al.，2018）。據(jù)此，我們推測：消退后立即的vmPFC 過度激活（高于正常激活水平）可能反而干擾了正在進行的記憶鞏固。或許可以嘗試在鞏固期間采取有間隔的重復干預，或者在睡眠中選擇合適的干預時間。

能有效作用于消退學習后的藥物主要為多巴胺受體激動劑—左旋多巴胺（L-DOPA）。在消退訓練后立即給予L-DOPA 可以增強被試的消退回憶，并且這種效果可以通過vmPFC 的激活來解釋（Gerlicheret al.， 2018）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，L-DOPA 的作用是依賴于消退結束時的狀態(tài)，成功消退后給藥能顯著降低消退回憶階段的皮膚電，而消退失敗后給藥無任何增強效果（Gerlicher et al.， 2019）。這提示L-DOPA要在確保主觀恐懼降低的暴露療法之后用藥才有效。另外，目前實驗研究中選取的被試都為成年男性，一項研究檢驗消退后L-DOPA 在女性PTSD 患者中的作用，發(fā)現(xiàn)L-DOPA 沒有增強消退回憶（Cisler et al.，2020），這提示該藥物在性別上的差異需慎重看待。

鞏固是一個長時間過程，除了恐懼消退后立即的干預外，還可以結合適當運動和良好睡眠 （Bottaryet al.， 2020; Keyan amp; Bryant， 2019）?？傊?，目前雖已有一些干預消退記憶的方法，但仍需要進一步思考和探索更多樣、更有效的方法（見圖3），爭取最大優(yōu)化臨床治療。

5 問題與展望

目前，研究者在消退記憶的神經(jīng)機制和干預方法上都做了大量研究，但未來還需要關注以下幾個方面：

5.1 增強消退記憶的穩(wěn)定性：加深消退記憶痕跡與促進消退泛化

消退記憶痕跡不如恐懼記憶痕跡那么深刻，會隨著時間的推移而減弱。這提示我們未來需加深消退記憶痕跡。一方面，可以加強首次學習記憶痕跡，比如增加消退次數(shù)、增強情緒體驗等。另一方面，采用反復訓練，就如暴露療法，但合適的重復間隔、次數(shù)等至關重要。此外，療法的最終目標不只在治療環(huán)境中或只對習得恐懼的原始刺激起作用，而是能遷移到其它地方，這就需要關注如何促進消退泛化（extinction generalization）。對與恐懼相關的多個刺激進行消退，可以減少對新刺激和原始恐懼刺激的恐懼反應（Waters et al.， 2018）。為了更有效地促進消退泛化，可以參考基于知覺、分類和概念的恐懼泛化（雷怡等， 2017）。通過分析患者的恐懼泛化規(guī)則，找出合適的消退對象。為了能在不同情境中消退提取成功，直接在多種情境中進行消退可以取得良好的效果（Shiban et al.， 2015）。目前沒有其它方法可以削弱消退記憶的情境特異性，最終的突破點可能還是得聚焦到如何促進刺激間的消退泛化。

5.2 擴充消退記憶各階段的神經(jīng)機制

目前對消退記憶各階段神經(jīng)基礎的了解還不夠全面和清晰，未來研究還需要重點關注以下幾個方面：（1）豐富消退記憶編碼的神經(jīng)機制。本文初步提出消退記憶編碼神經(jīng)回路，這一假說需得到后續(xù)驗證。此外，海馬也參與消退記憶編碼（Lacagninaet al.， 2019），其作用需詳細討論。（2）探討多巴胺系統(tǒng)對消退記憶的調控機制。消退記憶編碼與鞏固都受DA活動的調控，但目前DA的釋放源在哪里、具體的調控機制等都還未知。（3）關注消退記憶鞏固其它時期前額葉的活動變化。記憶鞏固是一個連續(xù)發(fā)生的過程，未來除了需要繼續(xù)探索消退學習后早期鞏固的前額葉活動，還可以關注睡眠時前額葉的變化及其對記憶鞏固的作用。（4）擴充對消退回憶的理論解釋。目前對消退學習的認識主要從抑制性學習模型出發(fā)，提取停止模型首次從新的角度來理解消退回憶。未來需繼續(xù)探討兩種理論的關系以及消退記憶是如何被CS+ 觸發(fā)的，這需要從理論和神經(jīng)層面進行解釋。

5.3 增強恐懼消退的新方向：干預消退記憶提取

綜合前人文獻，我們發(fā)現(xiàn)幾乎沒有將消退回憶作為干預靶點的研究。但實際上，消退回憶階段不僅是衡量消退保持情況，也是再次消退學習。且許多恐懼相關患者在消退回憶時表現(xiàn)為vmPFC 激活不足（Suarez-Jimenez et al.， 2020）。因此，在這一階段的干預對患者至少有兩層重要意義：促進異常的神經(jīng)機制回歸正常和增強消退記憶鞏固。神經(jīng)調控有望在消退記憶提取期間有效增強vmPFC 活動，未來需要探索合適的干預時間點（消退回憶前或期間）、干預時長以及具體調控參數(shù)。此外，在消退學習前的正性情緒誘導可以減少恐懼復發(fā)（Zbozinek et al.，2015），這提示消退回憶時可配合正性情緒誘導。加強記憶痕跡的方法除了再認還有復述。目前實驗室的消退回憶實質上是再認，而更好的記憶方法是復述，讓被試沒有線索地回憶上次學習了什么，這在實驗室中如何實現(xiàn)還需要進一步研究（見圖 3 ）。