【關鍵詞】 芍藥苷；肺纖維化；肝纖維化；腎纖維化

中圖分類號：R285.5"" 文獻標志碼：A ""DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.012

炎癥性疾病的特征是炎癥介質和細胞的失衡［1］。炎癥性疾病很常見，而且患病率正在上升，特別是在發(fā)達國家。纖維化疾病是常見的炎癥性疾病，以細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度沉積為特征，纖維化是指過量的結締組織形成，實質細胞部分減少，可發(fā)生于全身多種組織器官當中，在肺、肝臟和腎臟最為常見，可致臟器結構的破壞及功能減退，嚴重時甚至可威脅生命。然而由于纖維化疾病發(fā)病機制復雜，目前的防治策略非常有限，深入探究其發(fā)病機制，尋找更為有效的治療方法是該領域的研究重點。

植物天然產物被認為是治療纖維化等炎癥性疾病的重要資源。芍藥是一種代表性的中國草藥，用于治療各種免疫性疾病，如炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病等［2-3］。芍藥苷（paeoniflorin，PF）是從毛莨科植物芍藥中提取的主要生物活性化合物［4］，是一種具有籠狀羽片骨架的單萜糖苷［5］。許多體外研究和體內動物實驗都證明了PF的抗炎和免疫抑制作用，尤其是近年來PF在纖維化疾病中的顯著作用成為一個全球關注的話題。本文重點綜述了PF在纖維化疾病中的作用機制和治療特性的發(fā)展，以期為中醫(yī)藥防治纖維化疾病提供參考，也為PF的臨床應用和進一步基礎研究提供依據。

1 芍藥苷在肺纖維化疾病中的作用機制

肺纖維化的特征是肺部進行性纖維化。已有研究證明，PF可以減輕肺纖維化。 JI等［6］發(fā)現PF能顯著提高博來霉素所致肺纖維化小鼠的存活率，平均生存率由治療前的50.0%提高到治療后的87.5%；組織病理學檢查顯示，PF可減輕肺間質纖維化、炎性細胞浸潤和肺泡炎；治療后Ⅰ型膠原蛋白和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA）的表達減少，表明PF抑制了肌成纖維細胞的激活。他們還研究了PF治療肺纖維化的分子機制，發(fā)現PF能夠抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad家族蛋白通路的激活和增加抗纖維化細胞因子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的表達來抑制Ⅰ型膠原合成，從而減輕肺纖維化。此外，由于2型肺內皮細胞中的上皮間質轉化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）在組織多重纖維化過程中會致使成纖維細胞及肌成纖維細胞過多，因此JI等［7］進一步研究了PF對博來霉素誘導的肺纖維化小鼠中 TGF-β 介導的肺 EMT 的影響。通過收集肺纖維化小鼠的肺組織，在與TGF-β孵育的肺泡上皮細胞A549 細胞中建立體外 EMT 模型，通過相關實驗證明了PF可在體外減輕肺纖維化。具體機制是PF可抑制肺泡上皮細胞中 TGF-β 介導的 EMT 早期階段，可能是通過Smad依賴性途徑（涉及 Smad7上調）降低轉錄因子Snail的表達。

LI等［8］研究提示，提取中藥藥方金水緩纖方中的PF、淫羊藿苷、異甘草素等有效成分組合配藥，對博來霉素誘導的肺纖維化大鼠療效顯著，這可能與其通過抑制 mTOR 信號傳導抑制成纖維細胞活化有關。進一步的研究顯示組合配藥改善肺纖維化的機制也可能與其通過抑制mTOR信號促進自噬而抑制巨噬細胞M2極化有關［9］。白芍總苷（total glucosides of paeony， TGP）是從芍藥根中提取的PF、羥基芍藥苷、芍藥花苷等有效成分的混合物［10］。邢清樺等［11］利用網絡藥理學及大鼠動物實驗驗證的方法研究TGP治療類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）引起的肺間質纖維化的作用機制，發(fā)現TGP能夠多靶點、多成分及多通路協同干預炎癥反應、免疫調節(jié)、細胞增殖等方面來治療RA肺間質纖維化，而且還發(fā)現PF是TGP中靶標數目最多的活性成分之一，為進一步探究PF的藥理作用機制提供參考。

還有研究通過網絡藥理學和大鼠動物實驗表明，以黃芪甲苷、PF等作為主要活性成分的黃芪和赤芍可以作用于多個靶點和通路，可能為特發(fā)性肺纖維化的治療提供一種更有效的方法，黃芪和赤芍的大量代謝產物已被證明是減緩多器官纖維化進展的有前途的藥物［12］。YU等［13］在小鼠動物實驗中研究發(fā)現PF還通過降低肺纖維化標志物（Ⅳ型膠原、α-SMA、透明質酸、層粘連蛋白和Ⅲ型前膠原）的水平以及下調肺組織中Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達水平來改善肺纖維化。因此，PF在肺纖維化疾病治療中具有關鍵作用，可能是治療肺纖維化的有效藥物，為肺纖維化的臨床防治提供新的依據。

2 芍藥苷在肝纖維化疾病中的作用機制

肝纖維化的特征是ECM在肝臟中積聚［14-15］。肝星狀細胞（hepatic stellate cell， HSC）被激活并分泌過量的ECM，導致肝纖維化。病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲病被認為是肝纖維化的主要致病因素。幾項研究已經證明，PF可以減輕動物模型中的肝纖維化。CHEN等［16］發(fā)現PF能顯著提高二甲基亞硝胺誘導的肝纖維化大鼠的存活率。機制為PF通過下調丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和堿性磷酸酶的表達，有效改善肝功能。肝組織學檢查顯示，PF可減少肝纖維化大鼠肝組織ECM積聚、膠原纖維沉積、肝細胞壞死和中性粒細胞浸潤。此外，他們還發(fā)現，PF通過抑制肝臟巨噬細胞的激活來降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）以及白細胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）的表達，從而在一定程度上促進肝纖維化的形成。隨后，ZHAO等［17］在四氯化碳（CCl4）誘導的肝纖維化大鼠和大鼠肝星形細胞HSC-T6細胞系中進行肝纖維化實驗，證明 PF通過抑制HSC的激活來改善肝纖維化。已知缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）的表達降低能夠改善肝纖維化，可能為肝纖維化治療新靶點。PF通過mTOR依賴途徑誘導HSC凋亡并抑制HIF-1α，從而改善肝纖維化。XIN等［18］研究提示，PF通過調節(jié)TGF-β/Smad信號通路改善肝纖維化大鼠的肝功能。SHANG等［19］研究揭示了含有豐富的PF等成分的軟肝顆粒（ruangan granules， RGGs）可抑制CCl4誘導的大鼠PI3K-Akt信號通路的激活，調節(jié)嘧啶代謝，通過調節(jié)線粒體形態(tài)改善氧化應激和炎癥反應，減輕肝纖維化。WANG等［20］的研究提示，PF可通過上調小鼠血紅素加氧酶-1 （heme oxygenase-1，HO-1）調節(jié)炎癥、氧化應激以及HSC活化，改善CCl4誘導的肝纖維化。

血吸蟲病是肝纖維化的重要病因。ABD等［21］揭示了PF可預防患血吸蟲病小鼠的肝纖維化。組織病理學結果顯示，PF處理的小鼠纖維細胞肉芽腫直徑減小。PF治療還可抑制肉芽腫內炎性細胞的浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞。結果顯示，PF治療組大鼠血清中的炎性細胞因子如TNF-α和IL-13明顯降低。此外，CHU等［22］通過小鼠動物實驗發(fā)現PF通過抑制巨噬細胞的激活來減輕血吸蟲病引起的肝纖維化。PF能夠抑制巨噬細胞Janus激酶（Janus kinase， JAK）/信號轉導和轉錄激活因子3（signal transduction and transcription activator 3， STAT3）信號通路及IL-13的表達。原發(fā)性膽管炎也可發(fā)展至肝纖維化。ZHANG等［23］研究提示PF可減輕原發(fā)性膽管炎誘導的小鼠肝纖維化，可能通過抑制NOD樣受體蛋白3 （NOD-like receptor protein 3，NLRP3） 的形成而發(fā)揮作用。

汪樂等人［24］基于網絡藥理學、生信分析、小鼠體內動物模型和分子生物學手段，預測并驗證了四物湯（核心成分包括當歸、川芎、白芍、熟地黃4味藥）防治膽汁淤積性肝損傷（cholestaticliverinjury， CLI）的關鍵單味藥及其作用靶點。發(fā)現四物湯中各單味藥均能改善膽汁淤積引起的肝損傷及纖維化。還有研究證明，PF可通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4， NOX4）表達和自噬延緩大鼠放射性肝纖維化進展［25］。王安麗等［26］研究揭示PF抑制NLRP3炎癥小體通路，減輕了糖尿病小鼠肝臟的炎癥反應和纖維化。還有研究通過化合物-靶點網絡和PPI網絡互作篩選出PF是與抗肝纖維化-肝硬化-肝癌相關度較大的核心成分之一［27］。此外，通過網絡藥理學方法發(fā)現PF是使得白術-白芍藥能干預肝纖維化的潛在活性成分［28］。已知脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase， SYK）是參與肝病發(fā)病的主要信號通路蛋白，在肝臟炎癥和纖維化中發(fā)揮重要作用，抑制SYK已被證明對肝纖維化有積極作用，而非酒精性脂肪性肝病可能會引起肝纖維化。有研究基于此證明PF通過抑制肝細胞脂質沉積和炎癥反應減少細胞凋亡，緩解肝臟損傷，防止非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展，從而防止纖維化，其作用機制可能與PF對SYK表達的抑制有關［29］。因此，PF可以通過調節(jié)肝纖維化相關的蛋白、酶、細胞、通路及其他相關生物學成分來改善不同因素和疾病所致的肝纖維化，有望成為防治肝纖維化的有效藥物，為臨床防治肝纖維化提供了新的思路。

3 芍藥苷在腎纖維化疾病中的作用機制

腎纖維化是指腎臟出現纖維組織增生的疾病類型。有研究已經提示，PF可以減輕腎纖維化。孫韜等人［30］研究表明，PF可能是通過調控PI3K/Akt通路來抑制人腎皮質近曲小管上皮細胞HK-2細胞纖維化，從而干預腎纖維化。張怡萍［31］的研究發(fā)現腎纖維化涉及多種代謝紊亂，而真武湯中的氧化芍藥苷、茯苓酸等成分可能通過改善脂質代謝來發(fā)揮抗纖維化作用，同時通過介導腸道菌群結構增強碳水化合物利用率，從而影響短鏈脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs）的合成來治療腎纖維化。目前的臨床研究顯示，PF可能通過減少腎臟炎癥、纖維化和腎小球/腎小管損傷來治療糖尿病腎病。這些作用既直接在腎臟細胞水平上介導，也間接通過免疫反應特別是巨噬細胞極化來調節(jié)［32］。因此，PF可以通過調節(jié)腎纖維化相關信號通路和脂質代謝從而改善腎纖維化，它可能在未來腎纖維化的預防與治療中起到關鍵作用，為腎纖維化的防治提供了重要啟示。

4 小結與展望

PF主要通過對多種通路和靶點的調節(jié)來抑制肺、肝、腎等多種組織器官的纖維化，是具有很大潛力的抗纖維化藥物成分。但其在纖維化疾病的研究中仍存在一些問題，例如PF抗纖維化的藥效及分子機制研究大多來自動物實驗，缺乏高證據級別的臨床實驗數據支持。且許多關于PF抗纖維化的研究的具體作用機制尚未深入闡明。因此，在未來的臨床和基礎研究中，PF的抗纖維化作用值得更多關注，未來仍需深入探究并闡明PF在抗纖維化領域的具體機制，為纖維化疾病的臨床防治提供策略。

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（收稿日期：2024-04-10 修回日期：2024-05-07）

（編輯：梁明佩）