【摘要】 目的 探究慢性鼻竇炎（CRS）患兒血清白三烯B4（LTB4）、Nod樣受體家族蛋白4（NLRC4）水平變化及其臨床意義。

方法 2020年1月至2021年10月選取接受鼻竇內窺鏡治療的184例CRS患兒（CRS組），根據(jù)術后3個月預后分為復發(fā)組與未復發(fā)組。另以同期100例體檢健康兒童作為對照（NC）組。酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清LTB4、NLRC4水平，比較各組血清LTB4、NLRC4水平。分析CRS組患兒在術前以及術后1周、4周、8周視覺模擬量表（VAS）評分、Lund-Kennedy評分及血清LTB4、NLRC4水平變化。采用Pearson法分析血清LTB4與NLRC4水平的相關性。多因素logistic回歸分析CRS患兒術后復發(fā)的可能影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析術前血清LTB4、NLRC4對術后復發(fā)的預測價值。

結果 CRS組患兒血清LTB4水平為（62.85±13.17） pg/mL、NLRC4水平為（759.82±108.46） pg/mL，NC組的血清LTB4水平為（17.43±4.08） pg/mL、NLRC4水平為（203.75±36.93） pg/mL，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。相關性分析顯示，CRS組血清LTB4與NLRC4水平呈正相關性（r=0.638，Plt;0.001）。血清LTB4水平、NLRC4水平與CRS患兒年齡、性別、是否伴有鼻息肉無關（Pgt;0.05）。術前、術后1周、術后4周、術后8周VAS評分、Lund-Kennedy評分及血清LTB4、NLRC4水平依次下降（Plt;0.05）。復發(fā)組術前血清LTB4水平為（77.62±15.85）pg/mL、NLRC4水平為（860.39±126.92）pg/mL，顯著高于未復發(fā)組的（57.78±12.25） pg/mL、（725.32±102.13） pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。多因素logistic回歸分析結果顯示，術前血清LTB4、NLRC4水平均是CRS患兒復發(fā)的危險因素（OR=2.114，95%CI=1.129～3.958；OR=1.883，95%CI=1.190～2.979）（Plt;0.05或0.01）。NLRC4、LTB4及二者聯(lián)合預測術后復發(fā)的曲線下面積（AUC）分別為0.839、0.824、0.913。

結論 慢性鼻竇炎患兒血清LTB4、NLRC4表達水平升高，且與預后密切相關，兩者聯(lián)合有望成為慢性鼻竇炎術后復發(fā)的早期預測指標。

【關鍵詞】 慢性鼻竇炎；鼻竇內窺鏡；白三烯B4；Nod樣受體家族蛋白4；預后

中圖分類號：R726.5"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.010

Changes of serum LTB4 and NLRC4 levels in children with chronic rhinosinusitis and their predictive value for postoperative recurrence

SHOU Yanling， LUO Sanli， HU Yulian

（Department of Pediatric Rehabilitation， Zhengzhou Maternal and Child Health Hospital， Zhengzhou 450012， Henan， China）

【Abstract】 Objective To investigate the changes and clinical significance of serum leukotriene B4 （LTB4） and Nod-like receptor C4 （NLRC4） levels in children with chronic rhinosinusitis （CRS）.

Methods A total of 184 children with CRS （CRS group） who received endoscopic sinus therapy in hospital from January 2020 to October 2021 were gathered and grouped into recurrence group and non-recurrence group according to 3-month postoperative prognosis. Another 100 healthy children with physical examination were selected as normal control （NC） group. The serum levels of LTB4 and NLRC4 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay， and the serum levels of LTB4 and NLRC4 were compared among groups. The visual analogue scale （VAS） scores， Lund-Kennedy scores and the changes of serum levels of LTB4 and NLRC4 before operation and at 1 week， 4 weeks and 8 weeks after operation in the CRS group were analyzed. Pearson method was used to analyze correlation between serum LTB4 and NLRC4 levels. Multivariate logistic regression analysis was carried out on possible influencing factors for postoperative recurrence in children with CRS. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of preoperative serum LTB4 and NLRC4 for postoperative recurrence.

Results The serum LTB4 and NLRC4 levels in the CRS group were （62.85 ± 13.17） pg/mL and （759.82 ± 108.46） pg/mL， respectively， and those in the NC group were （17.43±4.08） pg/mL and （203.75±36.93） pg/mL， respectively， so difference between the two groups was statistically significant（Plt;0.001）. Correlation analysis showed that serum LTB4 levels were positively correlated with NLRC4 levels in the CRS group （r=0.638， Plt;0.001）. Serum LTB4 levels and NLRC4 levels were not associated with age， gender， and nasal polyps in children with CRS （Pgt;0.05）. The VAS score， Lund-Kennedy score， and serum LTB4 and NLRC4 levels sequentially decreased before surgery， at 1 week after surgery， 4 weeks after surgery， and 8 weeks after surgery （Plt;0.05）. The preoperative serum LTB4 and NLRC4 levels in the recurrence group were （77.62±15.85） pg/mL and （860.39±126.92） pg/mL， respectively， significantly higher than those in the non-recurrence group （［57.78±12.25］pg/mL and［725.32±102.13］pg/mL）， and difference between the two groups was statistically significant（Plt;0.001）. Multivariate logistic regression analysis showed that preoperative serum LTB4 and NLRC4 levels were risk factors for recurrence in children with CRS （OR=2.114， 95%CI=1.129–3.958; OR=1.883， 95%CI=1.190–2.979） （Plt;0.05 or 0.01）. The area under the curve （AUC） of NLRC4， LTB4 and their combination for predicting postoperative recurrence was 0.839， 0.824， and 0.913， respectively.

Conclusion The expression levels of serum LTB4 and NLRC4 are increased in children with chronic rhinosinusitis， which are closely related to the prognosis. The combination of them is expected to be an early predictor of postoperative recurrence of chronic rhinosinusitis.

【Keywords】 chronic rhinosinusitis（CRS）; sinus endoscopy; leukotriene B4（LTB4）; Nod-like receptor C4（NLRC4）; prognosis

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是一種以鼻腔炎癥為特征的疾病。如果治療不及時，可能會導致視力下降等不良反應，同時增加呼吸道感染和顱內感染的風險，患者常伴有頭痛、發(fā)熱和嘔吐等癥狀，這些都嚴重損害了患者的身體機能，降低了生活質量［1］。隨著微創(chuàng)手術的發(fā)展，鼻竇內窺鏡手術以其視野清晰和病灶易于切除的特點，常被應用于該病的治療。這種手術能夠改善臨床癥狀，促進鼻竇生理功能的恢復，但術后仍面臨復發(fā)的風險［2］。研究表明，炎癥反應與CRS密切相關［3］。白三烯B4（LTB4）屬于白三烯家族，具有較強的趨化能力，能夠誘使中性粒細胞和淋巴細胞向炎癥區(qū)域聚集，導致炎性細胞因子的大量釋放，從而促進炎癥反應［4］。王愛平等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，治療后過敏性鼻炎患者的血清LTB4水平降低，說明LTB4與過敏性鼻炎的炎癥反應有關。Nod樣受體家族蛋白4（NLRC4）是機體固有免疫應答的重要感受器，能夠引起炎癥反應，并與自身免疫性疾病、細菌感染、腫瘤和卒中等疾病相關［6］。本次研究納入了我院在2020年1月至2021年10月期間收治的184例行鼻竇內窺鏡治療的CRS患兒，分析治療前后患兒血清LTB4和NLRC4的表達情況，探討其與預后的關系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取本院2020年1月至2021年10月收治的184例CRS患兒（CRS組），且均行鼻竇內窺鏡治療，其中男96例，女88例，年齡6～14（10.42±3.18）歲。本研究獲得本院倫理委員會批準（批準號：2019-12-007）。將CRS組患兒按照是否伴有鼻息肉分為：伴鼻息肉組（n=81，CRSwNP組）與不伴鼻息肉組（n=103，CRSsNP組）。另以同期本院體檢健康兒童作為對照（NC）組（n=100），男57例，女43例，年齡6～14（10.90±2.04）歲。三組的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①入組CRS患兒均符合《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南（2018）》診斷標準［7］，經(jīng)醫(yī)學影像學輔助檢查診斷；②患兒監(jiān)護人簽署知情同意書；③年齡6～14歲；④符合手術指征，能接受鼻竇內窺鏡治療。手術適應證［7］：①藥物治療3個月后效果不佳，癥狀持續(xù)存在；②多發(fā)鼻息肉造成廣泛的鼻腔、鼻竇通氣引流障礙；③急性鼻竇炎引起了眼周、眶內并發(fā)癥；④存在嚴重鼻腔、鼻竇解剖異常；⑤伴有哮喘或高耐藥菌群。排除標準：①鼻內鏡手術史；②入組前接受抗組胺類、激素等藥物；③鼻部腫瘤、外傷、呼吸道疾??；④藥物過敏史；⑤不配合本研究者；⑥存在嚴重感染性疾病。

1.3 手術方法

入組CRS患兒均接受內鏡下鼻竇手術，切除病變，保護正常鼻腔黏膜，填塞物為可降解纖維素止血，定期更換填塞物，清洗鼻腔，預防感染和出血，術后應用丙酸氟替卡松鼻噴霧劑（Glaxo Wellcom，S.A.，國藥準字HJ20140117，每瓶60噴，每噴含丙酸氟替卡松50 μg），每側2噴，總量200 μg，1次/d，持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標

主要觀察指標為血清LTB4、NLRC4水平：NC組小兒在體檢當日，CRS組患兒在術前1 d以及術后1周、4周、8周采集空腹外周血，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒檢測血清LTB4水平（貨號：JN17824，上海紀寧實業(yè)有限公司）、NLRC4水平（貨號：EH1796，武漢菲恩生物科技有限公司），嚴格按照說明書操作。次要觀察指標為視覺模擬量表（VAS）及Lund-Kennedy評分：分別對CRS組患兒在術前、術后1周、術后4周、術后8周進行VAS及Lund-Kennedy評分評估。VAS評分［8］總分10分，其中gt;5分表明患兒生活質量受到嚴重影響。Lund-Kennedy評分［9］包括瘢痕、結痂、水腫、息肉，分值越低越好。

1.5 術后隨訪

患兒術后均隨訪3個月，結合指南［7］制訂以下標準：流涕、睡眠障礙、鼻內鏡檢查異常、頭面部脹痛、嗅覺減退、鼻塞、仍需藥物維持治療，具備3項及以上則為復發(fā)，否則為未復發(fā)。根據(jù)術后3個月預后分為未復發(fā)組（n=137）與復發(fā)組（n=47）。

1.6 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)錄入SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行分析處理。計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多時間點各指標比較采用單因素重復測量方差分析。計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson法分析血清LTB4與NLRC4水平的相關性，多因素logistic回歸分析CRS患兒術后復發(fā)的可能影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析術前血清LTB4、NLRC4對CRS患兒術后復發(fā)的預測價值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結" 果

2.1 兩組血清LTB4、NLRC4水平比較

CRS組血清LTB4、NLRC4水平顯著高于NC組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。見表1。

2.2 CRS組血清LTB4與NLRC4水平相關性分析

相關性分析顯示，CRS組血清LTB4與NLRC4呈明顯正相關（r=0.638，Plt;0.001）。見圖1。

2.3 CRS患兒一般臨床特征的血清LTB4、NLRC4水平分析

血清LTB4、NLRC4水平與CRS患兒年齡、性別及是否伴有鼻息肉無關（Pgt;0.05）。見表2。

2.4 CRS患兒手術前后VAS評分、Lund-Kennedy評分分析

術后1周、術后4周、術后8周VAS評分、Lund-Kennedy評分顯著低于術前，且術后1周、4周、8周VAS評分、Lund-Kennedy評分呈依次降低趨勢，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 CRS患兒手術前后血清LTB4、NLRC4水平比較

與術前相比，術后1周、術后4周、術后8周血清LTB4、NLRC4水平均降低（Plt;0.05）；與術后1周相比，術后4周、術后8周血清LTB4、NLRC4水平降低（Plt;0.05）；與術后4周相比，術后8周LTB4、NLRC4水平降低（Plt;0.05）。見表4。

2.6 術前血清LTB4、NLRC4水平與術后復發(fā)的關系

依據(jù)隨訪結果將184例CRS患兒分為復發(fā)組與未復發(fā)組，復發(fā)組CRS患兒術前血清LTB4、NLRC4水平顯著高于未復發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。見表5。

2.7 CRS患兒術后復發(fā)影響因素的多因素logistic回歸分析

以CRS患兒是否復發(fā)為因變量（是=1，否=0），術前血清LTB4、NLRC4水平（連續(xù)變量）為自變量進行多因素logistic回歸分析，結果提示，術前血清LTB4、NLRC4水平均是CRS患兒復發(fā)的危險因素（OR=2.114，95%CI=1.129～3.958；OR=1.883，95%CI=1.190～2.979）（Plt;0.05或0.01）。見表6。

2.8 術前血清LTB4、NLRC4水平對術后復發(fā)預測價值

ROC曲線顯示，LTB4、NLRC4單獨及二者聯(lián)合預測術后復發(fā)的AUC分別為0.824、0.839、0.913，聯(lián)合檢測的AUC明顯優(yōu)于單一指標LTB4、NLRC4（Z/P=2.408/0.016、2.508/0.012）。見表7，圖2。

3 討" 論

CRS是一種上呼吸道（鼻子和鼻竇）的慢性炎癥性疾病，隨病情進展可引發(fā)眼、肺等并發(fā)癥，嚴重者甚至導致死亡［3］。根據(jù)鼻息肉是否存在，CRS可分為伴有鼻息肉和不伴有鼻息肉兩種類型。伴有鼻息肉的CRS主要以Th1炎癥反應和非嗜酸性粒細胞浸潤為特征，而不伴有鼻息肉的CRS則主要以Th2炎癥反應和嗜酸性粒細胞浸潤為主［10］。臨床上，當藥物治療本病失敗后，通常會采用鼻竇內窺鏡手術。該技術能夠清晰觀察局部解剖結構，徹底清除病變組織，并針對性地恢復鼻竇及鼻腔的基本功能［2］。然而，CRS術后復發(fā)率為20%～50%［11］。鑒于CRS的高復發(fā)率，了解與炎癥反應相關的指標在CRS進展及手術治療后的變化，以及探究能夠預測術后復發(fā)的生物標志物，對于制訂治療策略、調整隨訪方案和實現(xiàn)個體化治療尤為關鍵。

LTB4由花生四烯酸代謝生成，具有強效的炎癥作用，并在炎癥活動期間增強中性粒細胞的募集，參與變態(tài)反應、膿毒癥、慢性阻塞性肺疾病及過敏性鼻炎等炎癥性疾病的過程［12］。LTB4參與BLT1通路的活化，促進炎性因子分泌，從而導致過敏反應的發(fā)生。同時，JNK信號通路能夠調控LTB4的表達，進而參與炎癥小體的形成［13］。王愛平等［5］檢測了益氣宣化方聯(lián)合枸地氯雷他定治療過敏性鼻炎前后患者血清LTB4水平的變化，發(fā)現(xiàn)治療后LTB4水平下降，說明LTB4與過敏性鼻炎密切相關。目前尚未有關于LTB4與CRS之間的相關報道。本研究采用ELISA法檢測了CRS患兒血清中LTB4水平。結果發(fā)現(xiàn)，CRS組的血清LTB4水平顯著高于NC組，這說明LTB4與CRS發(fā)病相關，并在其發(fā)病機制中發(fā)揮了一定作用。進一步分析了LTB4與CRS伴或不伴鼻息肉、性別、年齡的關系。結果顯示，CRSwNP組與CRSsNP組之間，以及不同年齡和性別的患兒血清LTB4水平比較差異無統(tǒng)計學意義，證實了鼻息肉的存在對CRS患兒血清LTB4水平?jīng)]有明顯影響。本研究結果顯示，術后CRS患兒的VAS評分和Lund-Kennedy評分均低于術前，提示鼻竇內窺鏡治療能夠顯著降低患兒的疼痛并改善臨床癥狀。另有研究顯示，支氣管哮喘患者中LTB4的診斷AUC值達到0.892，且治療后血清LTB4水平顯著降低，治療第14天時LTB4水平是預后不良的危險因素［14］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，治療后LTB4水平相較于治療前有所下降，且治療后1周、4周、8周LTB4水平呈遞減趨勢。這說明手術治療能夠降低LTB4水平，可能是由于手術切除了鼻腔和鼻竇的不可逆病變，促使黏膜炎癥消退，降低炎性反應。魯廣建等［15］的研究指出，治療后LTB4表達水平下降，且LTB4與預后密切相關，能夠作為臨床檢測細菌性肺炎患者預后的重要指標。本研究發(fā)現(xiàn)，術后3個月，184例CRS患兒的復發(fā)率為25.54%。這一結果與張雄［16］的研究相似，表明即使采用手術治療，該病術后仍有較高的復發(fā)風險。此外，與未復發(fā)組相比，復發(fā)組患兒術前血清LTB4水平較高，說明LTB4水平與CRS的預后存在關聯(lián)。ROC曲線分析顯示，術前血清LTB4對CRS患兒術后復發(fā)的預測AUC為0.824，敏感度為78.70%，特異度為76.60%，這表明術前血清LTB4對CRS術后復發(fā)具有一定的預測價值。

NLRC4的激活可引起ASC的募集和caspase-1的活化，導致pro-IL-1β和pro-IL-18轉變?yōu)榛钚訧L-1β和IL-18，同時引起焦亡相關蛋白gasdermin D的剪切，從而引發(fā)炎性反應和細胞焦亡［17-18］。劉玉霞等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，在尿路感染患者的外周血中，NLRC4表達上調，且反復發(fā)作組的NLRC4水平較高，這表明NLRC4參與了由尿路致病性大腸埃希菌引起的復發(fā)性尿路感染過程。另有研究顯示，沉默NLRC4通過下調小鼠肺組織中的NOD1、NOD2、RIP2和NF-κB表達，負調控NLR通路，進而改善感染性休克引起的肺損傷和炎癥反應，以及樹突狀細胞介導的免疫反應［20］。目前尚無NLRC4與CRS相關的研究報道，鑒于NLRC4的促炎功能，本研究采用ELISA法檢測CRS患兒血清NLRC4水平的變化，并分析其與該病分型、預后的關系。本研究中，CRS組的NLRC4水平顯著高于NC組，說明NLRC4參與了CRS的發(fā)病過程。CRSwNP組與CRSsNP組、不同性別及不同年齡患兒的血清NLRC4水平相比，差異無統(tǒng)計學意義。這提示NLRC4水平的變化與是否伴有鼻息肉、患兒年齡及性別無關。本研究進一步分析了術前和術后NLRC4水平的差異，結果顯示，術后1周、術后4周和術后8周的血清NLRC4水平呈逐漸降低的趨勢，且均顯著低于術前水平，說明內鏡鼻竇手術后，NLRC4水平減少，可以緩解患兒體內的炎癥狀態(tài)，促進術后恢復。然而，隨訪3個月發(fā)現(xiàn)，與未復發(fā)組相比，復發(fā)組術前的血清NLRC4水平較高，提示NLRC4可能促進病情反復，其水平越高，患兒術后復發(fā)的風險越高，術前血清NLRC4有助于臨床預測CRS患兒的術后復發(fā)。ROC分析顯示，術前血清NLRC4單獨預測復發(fā)的AUC為0.839，但特異度有待提高。此外，多因素分析結果提示術前血清LTB4和NLRC4水平均是CRS患兒復發(fā)的危險因素，這表明LTB4和NLRC4與該病的預后密切相關。因此，采用二者聯(lián)合預測術后復發(fā)，結果顯示聯(lián)合預測的AUC為0.913，敏感度為76.60%，特異度為93.40%，表明這兩個指標的聯(lián)合應用能夠為兒童CRS提供更高的預測價值。此外，本研究的相關性結果顯示，CRS患者血清LTB4與NLRC4呈顯著正相關，說明二者可能共同參與CRS的病理過程，但具體機制仍需進一步研究。

綜上所述，血清LTB4和NLRC4在CRS患兒中呈異常高表達。術前血清LTB4和NLRC4與術后復發(fā)密切相關，二者聯(lián)合有望成為CRS術后復發(fā)的早期預測指標。本研究存在不足之處：本次研究納入的樣本量較少，所得結果仍需后續(xù)驗證。此外，LTB4和NLRC4參與該病的具體調控機制仍有待探索。

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（收稿日期：2023-02-01 修回日期：2023-08-01）

（編輯：梁明佩）