【摘要】 目的：分析貝伐珠單抗聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌晚期患者中的應(yīng)用效果及對免疫水平的影響。方法：回顧性分析2022年1月—2023年1月陽江市人民醫(yī)院腫瘤一科收治的60例結(jié)直腸癌晚期患者的臨床資料，按治療方案不同分為兩組，各30例。對照組采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（Oxaliplatin combined with Capecitabine，XELOX）化療方案治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療。對比兩組臨床療效、腫瘤標(biāo)志物、免疫指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為60.00%，高于對照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+均高于治療前，但觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與單純XELOX化療相比，XELOX化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療能提高結(jié)直腸癌晚期患者的臨床有效率，能降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者T淋巴細(xì)胞免疫水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗 XELOX化療 結(jié)直腸癌晚期 免疫水平 腫瘤標(biāo)志物 不良反應(yīng)

Application Effect of Bevacizumab Combined with Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer Patients and Its Impact on Immune Levels/XU Yunpeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： -128

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on patients with advanced colorectal cancer and the impact on immune level. Method： The clinical data of 60 patients with advanced colorectal cancer admitted to the Oncology Ⅰ Department of Yangjiang People's Hospital from January 2022 to January 2023 were retrospectively analyzed， and they were divided into two groups according to different treatment plans， with 30 cases in each group. The control group was treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine （XELOX） chemotherapy regimen， and the observation group was treated with Bevacizumab based on the control group. The clinical efficacy， tumor markers， immune indexes and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Result： The objective response rate （ORR） of the observation group was 60.00%， which was higher than 33.33% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After intervention， carcinoembryonic antigen （CEA）， serum amyloid A （SAA） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） in two groups were lower than those before intervention， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in both groups were lower than those before intervention， and CD8+ was higher than that before intervention， but CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in observation group were higher than those in control group， and CD8+ was lower than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Compared with XELOX chemotherapy alone， XELOX chemotherapy combined with Bevacizumab can improve the clinical effective rate， reduce the level of tumor markers， improve the level of T lymphocyte immunity in patients with advanced colorectal cancer， and do not increase the incidence of adverse reactions.

[Key words] Bevacizumab XELOX chemotherapy Advanced colorectal cancer Immune level Tumor markers Adverse reaction

First-author's address： Department of Oncology Ⅰ， Yangjiang People's Hospital， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.029

結(jié)直腸癌作為臨床發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤，好發(fā)于40～50歲人群中，多數(shù)患者早期臨床癥狀不典型，隨著病程延長可引起排便習(xí)慣改變，部分患者伴有腹瀉、局部腹痛及便血等，晚期病例將出現(xiàn)體重下降及貧血等，成為居民死亡的重要原因[1]。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（Oxaliplatin combined with Capecitabine，XELOX）化療方案是結(jié)直腸癌晚期患者常用的治療方法，能最大限度減少操作程序，快速殺死腫瘤細(xì)胞，可延長患者壽命[2]。同時(shí)，患者治療時(shí)保留了傳統(tǒng)的給藥方式，能提高患者治療耐受性。但是，該化療方案增用奧沙利鉑，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，影響患者治療耐受性[3]。Dijk等[4]研究證實(shí)，腫瘤靶向藥物的應(yīng)用，有助于減少結(jié)直腸癌晚期患者不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量。晚期結(jié)直腸癌患者在化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合靶向治療藥物有助于改善效果及生存期[5]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，能抑制血管內(nèi)皮生長因子，拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理活性[6]。與其他一線化療藥物聯(lián)合使用，能改善血管通透性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對于藥物的敏感性，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景[7]。基于此，本研究以結(jié)直腸癌晚期患者為對象，探討貝伐珠單抗聯(lián)合化療在結(jié)直腸癌晚期患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年1月—2023年1月陽江市人民醫(yī)院腫瘤一科收治的60例結(jié)直腸癌晚期患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為本院收治的結(jié)直腸癌晚期病例，具有完整的病理檢查結(jié)果[8]；（2）分化程度高，如高、中分化腺癌，未合并其他惡性腫瘤；（3）預(yù)計(jì)生存期>12個(gè)月，具有良好的依從性；（4）均無XELOX化療方案及貝伐珠單抗藥物禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功能異常、伴有自身免疫系統(tǒng)疾??；（2）近期接受或同期接受放療、分子靶向等其他抗腫瘤藥物治療；（3）凝血功能異常、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及伴有其他惡性腫瘤。按治療方案不同分為兩組，各30例。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組治療過程中給予患者對癥支持治療，加強(qiáng)患者營養(yǎng)支持干預(yù)，常規(guī)抗感染、止吐及止痛干預(yù)。

對照組采用XELOX化療方案治療。餐后30 min內(nèi)口服卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格：0.5 g）

1 000 mg/m2，2次/d，療程開始后連續(xù)服藥14 d；另給予奧沙利鉑注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213312，規(guī)格：10 mL︰50 mg）130 mg/m2，混合500 mL濃度5%葡萄糖溶液靜脈滴注，在療程開始的第1天給藥；同時(shí)，在給予奧沙利鉑前后，給予注射用鹽酸托烷司瓊[生產(chǎn)廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050971，規(guī)格：5 mg（按托烷司瓊計(jì)算）]防治化療引起的惡心嘔吐，每次取5 mg鹽酸托烷司瓊混合250 mL生理鹽水，靜脈滴注；21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗治療。在療程開始第1天加用貝伐珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg︰4 mL）7.5 mg/kg，靜脈滴注；21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：兩組治療3個(gè)療程后根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）從完全緩解（complete remission，CR，所有病灶消失）、部分緩解（partial response，PR，所有病灶直徑總和縮小≥30%）、穩(wěn)定（stable disease，SD，縮小未達(dá)到PR或增加未達(dá)到PD）和進(jìn)展（progressive disease，PD，所有病灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶）進(jìn)行評估，比較兩組客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）[9]；其中ORR=CR率+PR率，DCR=CR率+PR率+SD率。（2）腫瘤標(biāo)志物：兩組治療前后采用電化學(xué)法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平[10]。（3）免疫水平：治療前后采用流式細(xì)胞儀測定兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平[11]。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組乏力、脫發(fā)、肝功能受損、胃腸道反應(yīng)及暈眩發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

兩組DCR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.750，P=0.053）；觀察組ORR為60.00%，高于對照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.286，P=0.038）。見表2。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CEA、SAA及CA19-9均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組免疫水平比較

治療前，兩組免疫指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于治療前，CD8+均高于治療前，但觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.300，P=0.584），見表5。

3 討論

結(jié)直腸癌發(fā)病初期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，成為居民死亡的重要原因[12]。XELOX化療方案主要由卡培他濱和奧沙利鉑組成，能獲得良好的近期療效，有助于延長Ⅳ期結(jié)直腸癌患者存活期，可抑制腫瘤的生長，降低患者死亡率[13]。卡培他濱作為常用的抗腫瘤藥物，在人體內(nèi)可通過腫瘤組織中高濃度胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤作用[14]；奧沙利鉑能殺死增生活躍的細(xì)胞，對于大腸癌、卵巢癌等實(shí)體瘤具有良好的效果[15]。XELOX化療能降低患者病死率，但是幾乎所有的患者均會發(fā)生免疫功能下降，影響其生存質(zhì)量。陳華敏等[16]研究表明，XELOX化療期間會引起T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫功能降低，而細(xì)胞免疫與患者預(yù)后存在緊密的聯(lián)系，可能會限制化療劑量與療程，影響患者預(yù)后。本研究中，觀察組ORR為60.00%，高于對照組的33.33%；治療3個(gè)療程后觀察組CEA、SAA及CA19-9低于對照組，從該結(jié)果看出，貝伐珠單抗聯(lián)合化療能提高結(jié)直腸癌晚期患者有效率，有助于降低腫瘤標(biāo)志物水平，利于患者恢復(fù)。分析原因：貝伐珠單抗作為常用的靶向治療藥物，能與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，抑制心血管的生成，切斷腫瘤的血氧供給，發(fā)揮抗腫瘤作用；藥物能促進(jìn)腫瘤血管萎縮，血管結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，降低腫瘤內(nèi)壓，藥物更好地達(dá)到腫瘤內(nèi)部，從而能降低腫瘤標(biāo)志物水平[17]。

從上述分析結(jié)果看出，化療在結(jié)直腸癌晚期治療中發(fā)揮了重要的作用。但是，化療會對人體器官和系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致血液中白細(xì)胞數(shù)量減少，影響免疫球蛋白的數(shù)量[18]。結(jié)直腸癌晚期患者免疫功能相對較差，再加上化療具有較高的毒副作用，加劇對患者免疫功能的損害，降低了機(jī)體抵抗不良反應(yīng)和腫瘤的能力。而食欲不振、胃脹及惡心等均為常見的胃腸道不良反應(yīng)，Kurtz等[19]研究證實(shí)，貝伐珠單抗具有較高的安全性。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于對照組；CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），從該結(jié)果看出，貝伐珠單抗聯(lián)合化療能改善結(jié)直腸癌晚期患者免疫水平，且藥物治療安全性較高，能提高患者治療耐受性與依從性。分析原因：貝伐珠單抗的運(yùn)用能延緩疾病的進(jìn)展，能提升機(jī)體耐受性和免疫功能，增強(qiáng)臨床治療效果。同時(shí)，貝伐珠單抗的加入不會進(jìn)一步加重對患者體液免疫造成的影響，能為患者后期的恢復(fù)奠定良好的基礎(chǔ)[20]。

綜上所述，與單純XELOX化療相比，XELOX化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療能提高結(jié)直腸癌晚期患者臨床療效，能降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者T淋巴細(xì)胞免疫水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

[1]劉梅，李仲然，武翔.貝伐珠單抗聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌患者的近遠(yuǎn)期療效及腫瘤標(biāo)志物和免疫功能的影響[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2023，51（9）：1063-1067.

[2]鄭波，趙紅梅，郭鵬偉，等.化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2023，20（11）：111-114.

[3]鄒文娟，宋娜，田甜，等.左心室壓力-應(yīng)變環(huán)技術(shù)評估結(jié)直腸癌患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療早期心功能損害[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2023，25（8）：673-676.

[4] DIJK E V，WERKHOVEN E V，ASHER R，et al.Predictive value of chromosome 18q112-q121 loss for benefit from Bevacizumab in metastatic colorectal cancer： a post hoc analysis of the randomized phase Ⅲ-trial AGITG-MAX[J].Int J Cancer，2022，151（7）：1166-1174.

[5]米迷，翁姍姍，陸德珉，等.2021年晚期結(jié)直腸癌治療研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志，2022，37（1）：23-28.

[6]胡浪，林小玲，唐文軍.呋喹替尼單藥及聯(lián)合PD-1抑制劑用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌后線治療的療效及安全性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2023，39（15）：1966-1973.

[7] FOLPRECHT G，MARTINELLI E，MAZARD T，et al.Triplet chemotherapy in combination with anti-EGFR agents for the treatment of metastatic colorectal cancer： current evidence， advances， and future perspectives[J].Cancer Treat Rev，2022，102：102301.

[8]劉佳，王堅(jiān)，顧小偉，等.大分割放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的臨床療效研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2024，28（6）：19-23.

[9]丁婕，戴旭，孟憲運(yùn)，等.實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（9）：1150-1152.

[10] WIRSIK N M，APPEL P C，BRAUN A，et al.Inhibition of the renin-angiotensin system improves response to neoadjuvant therapy in patients with liver metastasis of colorectal cancers[J].

J Surg Res，2024，298：176-184.

[11]陸悅，盧仁泉，張杰，等.聯(lián)合凝血功能指標(biāo)在結(jié)直腸癌患者化療后高凝狀態(tài)監(jiān)測中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國癌癥雜志，2024，34（3）：278-285.

[12]曾強(qiáng)，唐源，周海濤，等.新輔助直腸評分在局部晚期直腸癌新輔助短程放療后鞏固化療模式中的預(yù)后及輔助化療決策作用[J].中華腫瘤雜志，2024，46（4）：335-343.

[13]王冬芽，周青，劉昱昕，等.部分盲腸壁埋于皮下改良盲腸造口與回腸末端造口在低位直腸癌保肛術(shù)中的臨床效果比較[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2023，20（11）：39-43.

[14] O'REILLY E M.Flashback foreword： Bevacizumab and FOLFOX4 for colorectal cancer and Bevacizumab versus placebo plus Oxaliplatin-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2023，41（21）：3661-3662.

[15]古愛虎，楊雪，許亞麗，等.康艾注射液聯(lián)合化療及貝伐珠單抗對晚期結(jié)直腸癌患者療效及生存的影響[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2024，43（1）：33-36.

[16]陳華敏，何志軍，涂偉，等.XELOX化療聯(lián)合腸益方治療對老年晚期結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量、免疫功能及血漿硫酸類肝素蛋白多糖2、胞裂蛋白9水平的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2023，22（17）：1850-1854.

[17]孫夢喆.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合新輔助化療對直腸癌患者CA199、CA125水平的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（23）：81-85.

[18]黃永年，謝英瑛.扶正抑瘤方聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能的影響及近期療效[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2022，39（3）：471-474.

[19] KURTZ J E，PUJADE-LAURAINE E，OAKNIN A，et al.

Atezolizumab combined with Bevacizumab and platinum-based therapy for platinum-sensitive ovarian cancer： placebo-controlled randomized phase Ⅲ ATALANTE/ENGOT-ov29 trial[J].J Clin Oncol，2023，41（30）：4768-4778.

[20]辛鑫，梁志偉，余會敏，等.支氣管動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及其對血漿miR-200a和miR-375表達(dá)水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2022，30（4）：37-41.

（收稿日期：2024-06-05） （本文編輯：馬嬌）

①陽江市人民醫(yī)院腫瘤一科 廣東 陽江 529500

通信作者：許云朋