【摘要】 目的：探討血清免疫球蛋白G4（IgG4）臨床分布特征及在IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-RD）中的診斷價(jià)值。方法：回顧性分析2018年1月—2021年12月菏澤市立醫(yī)院1 256例患者的臨床資料，均采用增強(qiáng)型免疫散射法對(duì)其血清標(biāo)本中的IgG4進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)測(cè)定結(jié)果和臨床其他相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將1 256例患者分為研究A組（均為IgG4-RD患者，19例）和研究B組（均為非IgG4-RD患者，1 237例），利用受試者工作特征（ROC）曲線分析IgG4在IgG4-RD患者中的診斷價(jià)值；對(duì)非IgG4-RD患者按照疾病類型進(jìn)行分組，比較不同疾病類型的IgG4檢測(cè)水平和陽(yáng)性檢出率。結(jié)果：研究A組血清IgG4水平高于研究B組（P<0.05）；研究A組IgG4陽(yáng)性檢出占比100%，高于研究B組的12.37%（P<0.05）。經(jīng)ROC曲線分析顯示，取最優(yōu)約登指數(shù)0.899時(shí)，IgG4診斷IgG4-RD的敏感度為92.05%，特異度為89.14%，曲線下面積（AUC）為0.919[95%CI（0.879，0.965）]，最佳臨界值為1.95 g/L。研究B組不同疾病類型之間IgG4水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中以腫瘤相關(guān)疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病類型之間IgG4陽(yáng)性檢出率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表達(dá)異常升高的現(xiàn)象，可累及多組織器官；以1.95 g/L為臨界值則可以提高疾病診斷的敏感度和特異度；但為了區(qū)分IgG4-RD和腫瘤相關(guān)疾病和自身免疫疾病還需結(jié)合其他臨床診斷加以鑒別。

【關(guān)鍵詞】 血清免疫球蛋白G4 IgG4相關(guān)疾病 臨床分布特征 診斷價(jià)值

Clinical Distribution Characteristics of Serum IgG4 and Its Diagnostic Value in IgG4 Related Diseases/LI Rui， LI Xiang， ZHOU Yang， ZHU Shuguo. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 163-167

[Abstract] Objective： To investigate the clinical distribution of serum immunoglobulin G4 （IgG4） and its diagnostic value in IgG4-related diseases （IgG4-RD）. Method： A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 1，256 patients from Heze Hospital from January 2018 to December 2021. IgG4 in their serum samples was detected by enhanced immune scattering method. According to the measurement results and other clinical diagnostic criteria， 1，256 patients were divided into study group A （all IgG4-RD patients， 19 cases） and study group B （all non IgG4-RD patients， 1，237 cases）， the diagnostic value of IgG4 in patients with IgG4-RD was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve; non IgG4-RD patients were divided into groups according to the type of disease， and the detection level and positive detection rate of IgG4 in different groups were compared. Result： The serum IgG4 levels in study group A were higher than those in study group B （P<0.05）; the proportion of IgG4 positive cases in study group A was 100%， which was higher than that 12.37% in study group B （P<0.05）. According to ROC curve analysis， when the optimal Youden index was 0.899， the sensitivity and specificity of IgG4 for diagnosing IgG4 RD were 92.05% and 89.14%，with an area under curve （AUC） of 0.919 [95%CI （0.879， 0.965）]. The optimal critical value was 1.95 g/L. There was a statistically significant difference in IgG4 levels among different disease types in the group B （P<0.05）， patients with tumor related diseases and autoimmune diseases had the highest IgG4 levels; there was no statistically significant difference in the detection rate of IgG4 positivity among different disease types （P>0.05）. Conclusion： IgG4-RD patients are often accompanied by abnormal increase of serum IgG4 expression， which may involve multiple tissues and organs， the proportion of male patients is greater than female patients. Taking 1.95 g/L as the critical value can improve the sensitivity and specificity of disease diagnosis. However，in order to distinguish IgG4-RD from tumor related diseases and autoimmune diseases， it is necessary to combine other clinical diagnosis.

[Key words] Serum immunoglobulin G4 IgG4 related diseases Clinical distribution characteristics Diagnostic value

First-author's address： Teaching and Research Section of Pathogenic Examination， Heze Medical Vocational School， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.037

免疫球蛋白G（immunoglobulin G4，IgG）在人體免疫球蛋白中占比在75%～80%，是血清中含量最高的免疫球蛋白，對(duì)人體免疫發(fā)揮著重要作用[1]?，F(xiàn)階段，臨床將人類IgG分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四種亞型，其中IgG4的結(jié)構(gòu)和功能最為特別，正常情況下，其平均值在0.003～0.004 g/L，占IgG總含量的3%～5%[2]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，IgG4在鑒別胰腺癌、自身免疫性胰腺炎和慢性胰腺炎方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值[3]。近年來(lái)，隨著IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-related diseases，IgG4-RD）逐漸被認(rèn)知，臨床視其為一種經(jīng)由免疫介導(dǎo)的纖維炎癥，見(jiàn)于人體多個(gè)組織器官，包括胰腺、淚腺、淋巴結(jié)和腹膜組織，而在病癥表現(xiàn)上則以IgG4升高并伴隨相關(guān)組織器官損傷，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化等，由最初的單一器官受累逐漸持續(xù)發(fā)展為多器官受累[4]。在臨床診斷方面因起病隱匿，病理標(biāo)本取材困難，使其始終缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，甚至?xí)蛟诎l(fā)病之初，病灶在炎癥影響下發(fā)生彌漫性腫大而被誤診為腫瘤[5]。因此如何提高臨床對(duì)該病癥的診斷準(zhǔn)確率有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析菏澤市立醫(yī)院2018年1月—2021年

12月1 256例患者的臨床資料，依據(jù)IgG4篩查結(jié)果（2011年IgG4-RD國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)中IgG4水平升高≥1 350 mg/dL為診斷依據(jù)）進(jìn)行分組，符合IgG4-RD診斷19例為研究A組，其余不符合IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)的1 237患者納入研究B組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）本院住院，且進(jìn)行IgG4篩查。（2）臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在交流障礙。本研究經(jīng)菏澤市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審核并同意（審批文號(hào)：YXLLWYH-2017-08）。本研究經(jīng)患者及家屬同意并自愿參與。

1.2 方法

采用增強(qiáng)型免疫散射法對(duì)研究對(duì)象血清標(biāo)本中的IgG4進(jìn)行檢測(cè)，其中研究A組均于治療開(kāi)始前采集其靜脈血液，研究2組均在診斷初期或活動(dòng)期治療前進(jìn)行采血。檢測(cè)設(shè)備選用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的BNⅡ全自動(dòng)特點(diǎn)蛋白分析儀，在標(biāo)本采集完成后先利用高速低溫離心機(jī)，以4 000 r/min的速度離心10 min，離心半徑為10 cm，分離出血清后放置在-80 ℃的環(huán)境中冷凍保存，檢測(cè)前1 d取出冷凍標(biāo)本放置在0～4 ℃的環(huán)境中進(jìn)行解凍處理，實(shí)驗(yàn)前30 min放置在避光處恢復(fù)室溫，若標(biāo)本解凍后出現(xiàn)脂血、存在顆?；驓埓胬w維蛋白原則需再次進(jìn)行離心處理，IgG和IgG4檢測(cè)試劑盒均由西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供，實(shí)驗(yàn)操作步驟嚴(yán)格遵循相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行，以IgG4>1.35 g/L表示該指標(biāo)陽(yáng)性。同時(shí)給予研究A組患者CT檢查，經(jīng)2名高年資醫(yī)師閱片后選取具有代表性的病灶進(jìn)行切片病理檢查，采用蘇木精-伊紅進(jìn)行染色，采用奧里巴斯顯微鏡（型號(hào)BX51）進(jìn)行觀察，每一份病例的病理切片10張，厚度為2 μm，均進(jìn)行免疫組化染色，觀察光鏡下的病理特點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組血清IgG4測(cè)定水平和陽(yáng)性檢出結(jié)果，以IgG4>1.35 g/L表示該指標(biāo)陽(yáng)性。（2）分析IgG4-RD中的診斷價(jià)值。（3）比較研究B組患者不同疾病類型之間IgG4水平差異和陽(yáng)性檢出結(jié)果。（4）分析典型病例病灶標(biāo)本在光鏡下病理特征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0軟件，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x±s）表示，兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；兩組計(jì)數(shù)資料描述以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)；多組間對(duì)比采用方差F分析，采用受試者操作特征（ROC）曲線分析IgG4在IgG4-RD患者中的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

研究A組男10例，女9例，年齡18～65歲，平均（42.63±5.37）歲；研究B組男651例，女586例，年齡18～66歲，平均（42.68±5.41）歲，兩組研究對(duì)象性別、年齡對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。根據(jù)具體臨床診斷顯示，研究B組1 237例患者中腦部系統(tǒng)疾病612例，肝膽系統(tǒng)疾病144例，胃腸系統(tǒng)疾病93例，胰腺相關(guān)疾病86例，心血管類疾病66例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病37例，腎臟系統(tǒng)疾病33例，風(fēng)濕關(guān)節(jié)類疾病28例，感染炎癥類26例，自身免疫疾病24例，肌無(wú)力22例，腫瘤相關(guān)疾病17例，糖尿病15例，呼吸系統(tǒng)疾病12例，外傷7例，其他類型疾病15例。

2.2 兩組血清IgG4水平和陽(yáng)性檢出結(jié)果比較

研究A組血清IgG4水平高于研究B組；研究A組IgG4陽(yáng)性檢出占比100%，高于研究B組的12.37%（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 診斷價(jià)值分析

取最優(yōu)約登指數(shù)0.899時(shí)，IgG4診斷IgG4-RD的敏感度為92.05%，特異度89.14%，曲線下面積（AUC）為0.919，95%CI為0.879，0.965，最佳臨界值為1.95 g/L。見(jiàn)圖1。

2.4 研究B組不同疾病類型之間IgG4水平差異和陽(yáng)性檢出結(jié)果比較

研究B組不同疾病類型之間IgG4水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中以腫瘤相關(guān)疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病類型之間IgG4陽(yáng)性檢出率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.5 典型病例病灶標(biāo)本的光鏡下特征和病理診斷圖像

經(jīng)光鏡檢查可見(jiàn)病灶處存在彌漫或片狀淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，已形成淋巴濾泡，同時(shí)淋巴濾泡間隙增寬，并且間隙間存在大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象（如圖2a箭頭所示）；IgG4+漿細(xì)胞數(shù)目在10個(gè)/HP以上，IgG4+/IgG+細(xì)胞比例>40%，浸潤(rùn)細(xì)胞周圍已發(fā)生特征性的纖維化病變（如圖2b箭頭所示）；同時(shí)病灶鏡下呈典型螺旋狀（鳥(niǎo)眼征），并伴有正常組織器官的萎縮，經(jīng)免疫組化顯示IgG4+、IgG+（如圖2c、圖2d箭頭所示）。

3 討論

現(xiàn)如今，臨床對(duì)于IgG4-RD的診斷通常采用以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在1個(gè)或多個(gè)器官組織發(fā)生彌漫性或局灶性腫脹或腫塊的表現(xiàn)；（2）血清IgG4濃度≥1.35 g/L；（3）經(jīng)組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)鏡下發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4+/IgG+細(xì)胞比例>40%，且IgG4+漿細(xì)胞數(shù)目在10個(gè)/HP以上[6]；通常情況下同時(shí)滿足上述三項(xiàng)條件者即可確診，若同時(shí)滿足（1）（3）兩項(xiàng)者即可斷定為可能診斷，若同時(shí)滿足（1）（2）者即可斷定為可疑診斷，若單純存在滿足（1）者仍能滿足器官特異性IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)者也可明確診斷[7]。而在臨床，對(duì)于疑似IgG4-RD，測(cè)定其血清IgG4水平則是首要的臨床試驗(yàn)，也是目前最通用、特異性、敏感度最高的實(shí)驗(yàn)室檢查[8]。經(jīng)本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究A組血清IgG4水平高于研究B組；研究A組IgG4陽(yáng)性檢出人數(shù)占比100%，高于研究B組的12.37%（P<0.05）。該結(jié)果與吳雪等[9]研究結(jié)果大致相同，由此表明，IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表達(dá)異常升高的現(xiàn)象。但對(duì)于IgG濃度正常的患者也并不能排除患病的可能，同時(shí)IgG4濃度升高也不具備IgG4-RD診斷的絕對(duì)特異性[10-11]。不僅如此，更有研究顯示，與單一器官組織受損的患者相比，多器官受累患者IgG4水平增高更加明顯；并且與IgG4水平不明顯的患者相比，存在明顯IgG4水平升高的患者更趨向于活動(dòng)性病變[12-14]。

經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，研究中B組不同疾病類型之間IgG4水平差異顯著，其中以腫瘤相關(guān)疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病類型之間IgG4陽(yáng)性檢出率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；此結(jié)論與既往研究發(fā)現(xiàn)IgG4在自身免疫病，特別是自身免疫性胰腺炎中呈高表達(dá)結(jié)論基本相同。但考慮到腫瘤患者血清IgG4水平也存在高表達(dá)的情況，因此還需輔以影像學(xué)檢查和病理學(xué)診斷加以鑒別。然而不同疾病類型之間IgG4陽(yáng)性檢出率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該結(jié)論雖與宛傳丹等[15]研究結(jié)論存在不同，但無(wú)法排除是否與研究樣本數(shù)量較少有關(guān)，同時(shí)也側(cè)面反映IgG4陽(yáng)性情況可涉及多類疾病，現(xiàn)已被證實(shí)的就包括肝膽相關(guān)疾病、胰腺炎和自身免疫性相關(guān)疾病，甚至部分正常體檢的人群中也可發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性高值情況[16-17]。與此同時(shí)，IgG4-RD作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，受其發(fā)病率較低，缺乏大量樣本研究支持等情況的影響，使得臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)其的認(rèn)知都存在一定不足[18-19]。目前，國(guó)際通常以IgG4濃度≥1.35 g/L作為診斷臨界值，而經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，最優(yōu)約登指數(shù)0.899時(shí)，最佳臨界值為1.95 g/L，以1.95 g/L為臨界值，IgG4診斷IgG4-RD的敏感度為92.05%，特異度89.14%；與前者相比，診斷特異度得到顯著提高。分析其原因大致可以分為兩點(diǎn)，其一是IgG4-RD屬于一種罕見(jiàn)病，臨床檢出率較低，而本研究也僅收集到19例的臨床確診資料；其二是IgG4-RD作為最新被定義的疾病，在臨床診斷方面仍存在不足和不完善的地方，無(wú)法完全排除漏診和誤診的情況。除此以外，有研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD是一種類固醇類藥物治療具有明顯反應(yīng)的疾病，對(duì)于在治療前無(wú)法進(jìn)行病理診斷患者，可通過(guò)給予類固醇類藥物治療，判斷患者迅速見(jiàn)效來(lái)進(jìn)一步確定IgG4-RD；若存在治療反應(yīng)并不明顯的患者，需警惕腫瘤疾病的可能[20-21]。

綜上所述，IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表達(dá)異常升高的現(xiàn)象，可累及多組織器官；以1.95 g/L為臨界值可作為臨床診斷疾病的重要參考依據(jù)；同時(shí)為了區(qū)分IgG4-RD和腫瘤相關(guān)疾病和自身免疫疾病還需結(jié)合其他臨床診斷加以鑒別。但就目前而言，臨床對(duì)于IgG4在IgG4-RD診斷價(jià)值方面的研究仍需大量研究樣本支持，開(kāi)展前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。

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（收稿日期：2024-06-19） （本文編輯：何玉勤）

①菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校病原學(xué)檢驗(yàn)教研室 山東 菏澤 274000

②煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院手術(shù)室 山東 煙臺(tái) 264000

③菏澤市立醫(yī)院婦產(chǎn)科 山東 菏澤 274000

通信作者：朱樹(shù)國(guó)