減肥藥之光：從毒液中誕生的新希望

2024年年初，《熱辣滾燙》在電影市場(chǎng)爆火，也讓“大基數(shù)減重”成為輿論熱點(diǎn)?！?年減重100斤”自然是奪人眼目的話(huà)題，但之所以能引爆輿論，在于大基數(shù)減重在公眾認(rèn)知中確非易事，而短時(shí)間內(nèi)大幅減重又往往被認(rèn)為有損健康。

世界上是否真的存在一種減肥方法，不用痛苦地節(jié)食和運(yùn)動(dòng)，也能實(shí)現(xiàn)手術(shù)級(jí)的減肥效果呢？這在過(guò)去聽(tīng)起來(lái)像是天方夜譚，而在GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物殺入減肥賽道之后，卻好像有了夢(mèng)想成真的可能。

那么，這個(gè)名字聽(tīng)起來(lái)頗具神秘感的“GLP-1受體激動(dòng)劑”到底是何方神圣？這一切還得從生活在美國(guó)西南部和墨西哥北部的希拉毒蜥說(shuō)起。

20世紀(jì)70年代末到80年代初，科學(xué)界掀起了探索新型肽激素的熱潮，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了多種影響代謝的肽激素。紐約所羅門(mén)·波爾森實(shí)驗(yàn)室的年輕研究員約翰·恩（John Eng）在希拉毒蜥的毒液中找到了一種全新的激素，并將其命名為“Exendin-4”。這種激素的神奇之處在于它能夠調(diào)節(jié)希拉毒蜥體內(nèi)的血糖，保護(hù)這種“大胃王”蜥蜴的代謝系統(tǒng)不被自己的暴飲暴食擊潰。在此之前，科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)腸促胰島素能夠通過(guò)刺激人體內(nèi)胰島素的分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖，并陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了GIP（胃抑制多肽）和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）等多種腸促胰島素。然而，這種天然的腸促胰島素在人體內(nèi)代謝極快，無(wú)法持續(xù)調(diào)節(jié)血糖。Exendin-4的特殊在于它的結(jié)構(gòu)與GLP-1相似，具有調(diào)節(jié)血糖的功能，但不像GLP-1那樣容易被DPP-IV（二肽基肽酶-4）所代謝，可以在12小時(shí)甚至更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持血糖穩(wěn)定，因此成為了治療糖尿病的新希望?？上В@項(xiàng)從毒液中誕生的研究一開(kāi)始并未受到足夠的重視。在約翰·恩博士屢屢碰壁后，阿米林制藥終于在1996年買(mǎi)下了他手中的專(zhuān)利，并將開(kāi)發(fā)的GLP-1受體激動(dòng)劑命名為“艾塞那肽（Exenatide）”。2002年，阿米林制藥受到財(cái)務(wù)危機(jī)困擾，禮來(lái)公司高價(jià)獲得了該專(zhuān)利的共同開(kāi)發(fā)權(quán)。2005年，艾塞那肽被FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)上市，商品名為“百泌達(dá)（Byetta）”，開(kāi)創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元，并且掀起了GLP-1受體激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)的熱潮。目前，市面上主流的GLP-1受體激動(dòng)劑包括利拉魯肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）、阿必魯泰（Albiglutide）、利司那肽（Lixisenatide）、艾塞那肽（Exenatide）、司美格魯肽（Semaglutide，也稱(chēng)索馬魯肽）和替爾泊肽（Tirzepatide），等等。

在五花八門(mén)的肽激素里，丹麥制藥商諾和諾德研發(fā)的司美格魯肽脫穎而出，成為破圈的“減肥神藥”。事實(shí)上，司美格魯肽和它的諸多前輩類(lèi)似，一開(kāi)始都是作為降糖藥被批準(zhǔn)上市的。2017年12月，司美格魯肽被FDA批準(zhǔn)用于成年Ⅱ型糖尿病患者控制血糖；2021年6月，該藥在美國(guó)獲批減重適應(yīng)證，被允許用于長(zhǎng)期的體重管理；2024年1月26日，司美格魯肽被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的口服GLP-1受體激動(dòng)劑；2024年3月8日，司美格魯肽注射液（商品名為“Wegovy”）被FDA批準(zhǔn)用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的危險(xiǎn)；2024年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)司美格魯肽注射液（商品名為“諾和盈”）在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)。

相較于在降糖領(lǐng)域的不溫不火，司美格魯肽在減肥領(lǐng)域可謂異軍突起、大放光彩。2022年10月，埃隆·馬斯克在社交媒體上回復(fù)網(wǎng)友，自己通過(guò)注射司美格魯肽和間歇性斷食，減掉了30磅（約13.6千克）的體重。馬斯克的站臺(tái)讓已經(jīng)風(fēng)靡歐美減肥界的司美格魯肽知名度更上一層樓，一時(shí)間司美格魯肽成為了“時(shí)尚單品”，受到無(wú)數(shù)名流和網(wǎng)紅追捧。根據(jù)諾和諾德公布的財(cái)報(bào)顯示，2023年司美格魯肽銷(xiāo)售額合計(jì)為212.01億美元。可以說(shuō)，司美格魯肽將原先在行業(yè)中游徘徊的諾和諾德一舉送上了行業(yè)領(lǐng)頭羊的地位。同行自然不甘示弱，紛紛在GLP-1受體激動(dòng)劑賽道發(fā)力，禮來(lái)公司以利拉魯肽和新開(kāi)發(fā)的替爾泊肽作為拳頭產(chǎn)品，與諾和諾德一同占據(jù)了行業(yè)前二的位置。盡管這些“減肥神藥”的療效眾說(shuō)紛紜，帶來(lái)的全新風(fēng)口和競(jìng)爭(zhēng)機(jī)遇卻實(shí)實(shí)在在改變了整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的布局。

藥紅是非多：是神藥還是安慰劑？

與過(guò)去林林總總的減肥藥不同，GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)似藥物并非從一開(kāi)始就針對(duì)減重需求所開(kāi)發(fā)，而是在治療糖尿病和降糖過(guò)程中，被發(fā)現(xiàn)有顯著的減重效果。Ⅱ型糖尿病屬于代謝類(lèi)疾病，患者由于血糖調(diào)節(jié)功能受阻，往往面臨著超重的煩惱，并且很多治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物也有增重的副作用，因此Ⅱ型糖尿病患者很大概率也是肥胖癥患者。在GLP-1受體激動(dòng)劑用于糖尿病治療之后，受人關(guān)注的不僅是它們的降糖效果，還有它們降低體重的附加作用。制藥公司很快抓住商機(jī)，讓GLP-1受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)戰(zhàn)減肥市場(chǎng)，不出所料大獲成功。

人體血糖含量與胰島素息息相關(guān)，司美格魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制是通過(guò)激活人體內(nèi)的GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素的分泌，延緩胃排空，抑制中樞系統(tǒng)的食欲，減少食物攝入量，從而降低血糖。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這類(lèi)藥物能夠“欺騙”我們的大腦已經(jīng)吃飽了，要少吃點(diǎn)東西，血糖自然也就保持在較低的穩(wěn)定水準(zhǔn)?！肮茏∽?，邁開(kāi)腿”是減肥的六字真言，如果我們無(wú)法通過(guò)自控力來(lái)控制熱量攝入，那么GLP-1受體激動(dòng)劑就是強(qiáng)制性幫我們降低食欲，達(dá)到控糖的效果。

司美格魯肽堪稱(chēng)近年來(lái)最紅的藥品，不僅在降糖減重方面大受追捧，還被各項(xiàng)研究證實(shí)在治療心血管疾病、腎病和免疫類(lèi)疾病方面的積極作用。

2023年11月11日，在費(fèi)城召開(kāi)的美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（AHA）會(huì)議公布了關(guān)于司美格魯肽相關(guān)研究的新結(jié)果，表明單純肥胖或超重的非糖尿病患者在使用司美格魯肽超過(guò)3年之后，非致死性心肌梗死、致死性腦卒中以及心血管疾病致死風(fēng)險(xiǎn)顯著降低20%，平均體重降低9.39%。

2024年5月12日到15日，諾和諾德在意大利威尼斯舉辦的歐洲肥胖大會(huì)（ECO）上公布了兩項(xiàng)研究成果，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》：第一項(xiàng)研究表明司美格魯肽具有長(zhǎng)期的減肥效應(yīng)；第二項(xiàng)研究成果顯示，司美格魯肽對(duì)心血管方面具有保護(hù)作用，無(wú)論體重是否減輕，司美格魯肽都能改善心血管預(yù)后。司美格魯肽的長(zhǎng)期減重效果也刊登于頂尖的醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine（自然醫(yī)學(xué)）》上，研究數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽對(duì)非糖尿病的成人超重或肥胖患者的體重減輕療效持續(xù)超過(guò)65周，并能維持長(zhǎng)達(dá)4年，在第208周時(shí)，使用司美格魯肽的實(shí)驗(yàn)組患者平均體重下降10.2%、腰圍下降7.7厘米、腰高比（腰圍除以身高的數(shù)值）下降6.9%。2024年5月24日，諾和諾德在第61屆歐洲腎臟協(xié)會(huì)（ERA）的會(huì)議上公布了司美格魯肽3期試驗(yàn)的最新結(jié)果，表明與安慰劑相比，司美格魯肽可以顯著降低Ⅱ型糖尿病合并慢性腎病患者的重大不良事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

此外，一項(xiàng)發(fā)表在《自然通訊（Nature Communications）》的真實(shí)世界人群調(diào)查研究表明，司美格魯肽有助于戒酒。而針對(duì)一般減肥類(lèi)藥物通常伴隨的抑郁和自殺傾向等副作用，一項(xiàng)2024年1月發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)（Nature Medicine）》上的研究指出，司美格魯肽的使用與自殺念頭的增加無(wú)關(guān)，實(shí)際上還降低了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

如此看來(lái)，司美格魯肽簡(jiǎn)直是全能選手，無(wú)怪乎能夠在廝殺日益激烈的醫(yī)藥領(lǐng)域成為萬(wàn)眾矚目的“神藥”。作為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的替爾泊肽（商品名為“Zepbound”）是禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的GLP-1和GIP受體雙重激動(dòng)劑，也頗有后來(lái)居上的勢(shì)頭。一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）》的研究顯示，北京中醫(yī)藥大學(xué)和芝加哥大學(xué)的研究人員在對(duì)15種GLP-1受體激動(dòng)劑藥物進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)研究后發(fā)現(xiàn)，替爾泊肽在血糖控制方面效果優(yōu)于司美格魯肽，而諾和諾德開(kāi)發(fā)的CagriSema組合療法，即將司美格魯肽與長(zhǎng)效胰淀素類(lèi)似物卡格列肽（Cagrilintide）組合使用，在降低體重方面表現(xiàn)最佳。值得注意的是，該研究也提示了此類(lèi)藥物在胃腸道方面的副作用以及多起追蹤報(bào)道的不良反應(yīng)與停藥事件。

美與健康，取之有道

司美格魯肽的爆火再次驗(yàn)證了人們對(duì)于減重的癡迷。2024年2月29日，世界衛(wèi)生組織（WHO）在《柳葉刀》發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球肥胖總?cè)藬?shù)超過(guò)10億，同時(shí)，兒童和青少年肥胖率飆升，相較于1990年增長(zhǎng)了3倍。

在這些觸目驚心的數(shù)據(jù)面前，我們首先應(yīng)當(dāng)搞清楚醫(yī)學(xué)意義上“肥胖”和“超重”的定義。WHO將臨床意義上的“肥胖”定義為“可能損害健康的異常或過(guò)量脂肪堆積”，異常的脂肪堆積，尤其是內(nèi)臟脂肪和異位脂肪，增加了心血管疾病、糖尿病、腎病和其他慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)學(xué)界通常采用BMI（身體質(zhì)量指數(shù)，即體重/身高2）來(lái)衡量體重是否正常，BMI≥24kg/m2屬于“超重”，而B(niǎo)MI≥27kg/m2則屬于“肥胖”。此外，腰圍也是判斷是否肥胖的標(biāo)準(zhǔn)之一，通常而言，亞太地區(qū)成年男性腰圍超過(guò)90厘米，成年女性腰圍超過(guò)80厘米，已經(jīng)可以納入“肥胖”范疇。

通過(guò)減輕體重來(lái)糾正過(guò)量異常脂肪對(duì)健康的威脅是降低多種慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)的可行手段，研究表明，體重僅下降5%便能夠有效改善糖尿病與心血管風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量。減重的方式可以分為三種：第一種是干預(yù)生活方式，也就是通過(guò)控制飲食、加強(qiáng)鍛煉、調(diào)整作息來(lái)減輕體重，這種方式幾乎不產(chǎn)生副作用，但對(duì)于臨床意義上顯著的體重減輕往往見(jiàn)效緩慢、挑戰(zhàn)性強(qiáng)；第二種是進(jìn)行胃旁路手術(shù)等減重手術(shù)，即通過(guò)切除胃部的一部分來(lái)抑制食欲和消化，這種方式對(duì)體質(zhì)損害較大，存在并發(fā)癥等風(fēng)險(xiǎn)，通常只應(yīng)用于嚴(yán)重的暴食癥或者肥胖癥患者；第三種則是通過(guò)司美格魯肽等藥物減重，這種方式目前分為口服和注射，取得了普遍性的減重效果，但安全性和潛在的副作用仍然有待驗(yàn)證，并且價(jià)格高昂，獲取不易。

2023年12月，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的研究員在《超重（Obesity）》上發(fā)表的調(diào)查結(jié)果顯示，能堅(jiān)持使用司美格魯肽減肥超過(guò)1年的患者人數(shù)不足開(kāi)始時(shí)的一半。停藥的理由眾多，包括副作用嚴(yán)重、價(jià)格難以承擔(dān)、藥物供應(yīng)短缺和處方限制，等等。而一旦停藥，患者很容易面臨減肥者的噩夢(mèng)——體重反彈。2021年，一項(xiàng)發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》的研究便已指出，在使用司美格魯肽并改變生活方式的68周時(shí)間內(nèi)，大約800名參與者平均體重減輕了17.3%，而停藥近一年后的參與者減掉的體重便反彈了約67%。2024年1月，一項(xiàng)面對(duì)超過(guò)兩萬(wàn)名使用司美格魯肽的患者的調(diào)查顯示，停藥一年后，18%的患者體重100%恢復(fù)，甚至變得更胖。

目前，司美格魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物的熱度逐漸在國(guó)內(nèi)升溫，但這種處方類(lèi)藥物的安全性與適用性仍值得商榷，尤其是作為減重療法，更應(yīng)該慎之又慎。初步嘗試此類(lèi)藥物的人群當(dāng)前被局限于BMI≥24Kg/m2的超重人群，并且要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的代謝和糖尿病相關(guān)檢查，通過(guò)內(nèi)分泌醫(yī)生專(zhuān)業(yè)評(píng)估之后才能獲得司美格魯肽處方藥。對(duì)于BMI處于正常范圍，僅僅是想要獲得更為苗條身材的人群而言，改善生活方式對(duì)于塑形的效果綽綽有余，沒(méi)有必要“跟風(fēng)”，極有可能給自己造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并遭受副作用折磨，同時(shí)還要承擔(dān)停藥反彈的風(fēng)險(xiǎn)，得不償失。說(shuō)到底，美與健康都應(yīng)取之有道，才能長(zhǎng)存。