【摘要】 目的：探討達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素在早期糖尿病腎病患者中的應(yīng)用效果。方法：選擇2021年12月—2023年12月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的108例早期糖尿病腎病患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各54例。對(duì)照組給予甘精胰島素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈治療。觀察比較兩組臨床療效、腎功能指標(biāo)、血糖指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率為90.74%，高于較對(duì)照組的72.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿微量白蛋白（mALB）及尿白蛋白與肌酐比值（ACR）水平均低于治療前，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）顯著高于治療前，且觀察組BUN、Scr、mALB及ACR均低于對(duì)照組，eGFR高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）及餐后2 h血糖（2 h PG）水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.582，P=0.207）。結(jié)論：達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素治療早期糖尿病腎病患者的效果確切，可有效調(diào)控血糖水平，利于腎功能的恢復(fù)，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病 早期 達(dá)格列凈 甘精胰島素 腎功能 血糖

Effects of Dapagliflozin Combined with Insulin Glargine on Renal Function Indexes and Blood Glucose Control in Patients with Early Diabetic Nephropathy/HUA Hua， FAN Hua， ZOU Silu， YU Hongying. //Medical Innovation of China， 2024， 21（19）： -114

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Dapagliflozin combined with Insulin Glargine in early diabetic nephropathy patients. Method： A total of 108 patients with early diabetic nephropathy admitted to Jingdezhen Second People's Hospital from December 2021 to December 2023 were divided into two groups according to random number table method， with 54 patients in each group. The control group was treated with Insulin Glargine， and the observation group was treated with Dapagliflozin on the basis of control group. The clinical efficacy， renal function index， blood glucose index and the occurrence of adverse reactions were observed and compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 90.74%， which was higher than 72.22% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of blood urea nitrogen （BUN）， blood creatinine （Scr）， urinary microalbumin （mALB） and urinary albumin to creatinine ratio （ACR） in both groups were lower than those before treatment， the estimated glomerular filtration rate （eGFR） was significantly higher than that before treatment， and BUN， Scr， mALB and ACR in observation group were lower than those in control group， and eGFR was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of glycated hemoglobin （HbA1c）， fasting blood glucose （FBG）， daily mean amplitude of glycemic excursions （MAGE） and 2 h postprandial blood glucose （2 h PG） in two groups were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （字2=1.582， P=0.207）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Insulin Glargine has a definite effect in the treatment of elderly diabetic nephropathy patients， which can effectively regulate blood glucose level and facilitate the recovery of renal function with good safety.

[Key words] Diabetic nephropathy Early Dapagliflozin Insulin Glargine Renal function Blood glucose

First-author's address： Department of Pharmacy， Jingdezhen Second People's Hospital， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.19.025

糖尿病腎病是指由糖尿病引起的腎臟損傷，是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，患者早期多無自覺癥狀，隨著病情進(jìn)展，血糖長期處于高水平會(huì)對(duì)腎臟造成損害，引發(fā)蛋白尿、高血壓、腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降、腎小球硬化等癥狀[1-2]。臨床目前針對(duì)該病仍以降糖為主，甘精胰島素作為一種與人胰島素的生物效價(jià)等同的長效胰島素，可增加周圍組織對(duì)葡萄糖的利用和攝取，抑制肝葡萄糖產(chǎn)生，達(dá)到降低血糖的目的，有效調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)葡萄糖代謝[3]。但單純應(yīng)用甘精胰島素治療糖尿病腎病，不能有效改善腎功能、蛋白尿癥狀。有研究顯示，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，而達(dá)格列凈作為一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2可減少濾過葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖排泄，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用[4-5]。基于此，選擇2021年12月—2023年12月于景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院就診的早期糖尿病腎病患者，探討達(dá)格列凈和甘精胰島素聯(lián)合治療早期糖尿病腎病的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年12月—2023年12月本院收治的108例早期糖尿病腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）對(duì)本研究藥物具有良好的耐受性；（3）具有良好的依從性，能遵照醫(yī)囑服用藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重精神異常；（2）合并原發(fā)性膽汁性膽管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎及系統(tǒng)性血管炎等自身免疫性疾?。唬?）糖尿病酮癥酸中毒；（4）入組前接受過影響胃排空的胃腸道手術(shù)；（5）合并嚴(yán)重肝腎損害；（6）妊娠期、哺乳期。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各54例。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批；患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

入院后兩組均給予飲食管控（合理膳食）與運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。對(duì)照組給予甘精胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20173001，規(guī)格：3 mL︰300單位）治療，固定時(shí)間皮下注射給藥，1 次/d，起始劑量設(shè)置為

0.2單位/kg，每3天根據(jù)患者空腹血糖（FBG）水平調(diào)整一次劑量，2單位/次進(jìn)行增減，直至FBG達(dá)標(biāo)。觀察組在此基礎(chǔ)上，給予達(dá)格列凈片（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20170120，規(guī)格：10 mg）治療，晨服，起始劑量5 mg/次，1 d/次，對(duì)于血糖控制不理想且耐受5 mg的患者，最大劑量可增加至10 mg/次，1 d/次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：水腫、全身乏力、蛋白尿等癥狀明顯好轉(zhuǎn)或消失，eGFR或內(nèi)生肌酐清除率提高≥10%，血肌酐（Scr）降低≥10%，尿微量白蛋白排泄率（UAER）減少≥50%或正常為顯效；癥狀明顯好轉(zhuǎn)，eGFR或內(nèi)生肌酐清除率提高<10%或穩(wěn)定，Scr降低<10%或穩(wěn)定，UAER或尿蛋白定量減少≥30%但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)為有效；癥狀無改善甚至加重，UAER減少未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)為無效[7]，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腎功能指標(biāo)：分別于治療前后，抽取患者早晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，放入離心管中，常溫下靜置30 min，將離心管放入離心機(jī)中，設(shè)定轉(zhuǎn)速3 500～4 000 r/min，離心10 min，采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20202221755，BS-2600米）檢測(cè)患者血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平；采用免疫濁度法檢測(cè)尿微量白蛋白（mALB）水平；采用肌氨酸氧化酶法檢測(cè)尿肌酐（UCr）水平，計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）、尿白蛋白與肌酐比值（ACR）。（3）血糖指標(biāo)：比較兩組HbA1c、日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、餐后2 h血糖（2 h PG）

及FBG。分別于治療前后，抽取患者早晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，離心方法同（2），取上層血清后，采用高分離度液相色譜測(cè)定HbA1c，葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG及2 h PG。血糖波動(dòng)幅度（AGE）=每次峰值-每次谷值，MAGE即一日內(nèi)AGE的平均值。（4）不良反應(yīng)：比較兩組在治療期間蕁麻疹、腎盂腎炎、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

觀察組中男30例，女24例；年齡42～77歲，平均（51.35±3.45）歲；病程5個(gè)月～8年，平均（3.66±0.58）年；飲酒史38例，高血脂13例，

抽煙史25例，高血壓12例，冠心病18例。對(duì)照組中男28例，女26例；年齡42～77歲，平均（51.38±3.86）歲；病程5個(gè)月～8年，平均（3.62±0.48）年；飲酒史37例，高血脂12例，抽煙史27例，高血壓13例，冠心病19例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為90.74%，高于對(duì)照組的72.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.136，P=0.013），見表1。

2.3 兩組腎功能比較

治療前，兩組ACR、BUN、Scr、UCr、eGFR及mALB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組Scr、BUN、mALB、UCr及ACR水平均低于治療前，eGFR水平高于治療前，且觀察組Scr、BUN、mALB、UCr及ACR低于對(duì)照組，eGFR水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組血糖指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血糖指標(biāo)水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組出現(xiàn)2例腎盂腎炎，4例蕁麻疹，2例低血糖，不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.81%（8/54）；對(duì)照組出現(xiàn)1例腎盂腎炎，2例蕁麻疹，1例低血糖，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.41%（4/54）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.582，P=0.207）。

3 討論

糖尿病腎病是由于糖代謝異常、氧化應(yīng)激、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、免疫炎癥、遺傳等因素共同作用而導(dǎo)致蛋白尿及腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性降低，其是造成慢性腎臟疾病和終末期腎病的主要原因之一[8-9]。因此，對(duì)于患有糖尿病的個(gè)體，密切監(jiān)測(cè)其血糖、血壓和腎功能，采取積極的治療措施，對(duì)預(yù)防和延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[10-11]。

甘精胰島素作為一種長效的、重組人胰島素類似物，具有穩(wěn)定、無峰值的特性，通過促進(jìn)周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝糖原（HG）轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而達(dá)到降血糖的目的，同時(shí)降低高血糖對(duì)腎組織的損害[12]。但甘精胰島素長期使用易導(dǎo)致患者低血糖、體重暴漲等不良反應(yīng)，同時(shí)增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用受限，為提高治療效果及安全性，臨床仍需聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率較對(duì)照組高，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近；治療后，兩組ACR、BUN、mALB、Scr及UCr水平顯著降低，且觀察組較對(duì)照組低，eGFR水平顯著提高，且觀察組高于對(duì)照組；治療后，兩組MAGE、FBG、HbA1c及2 h PG水平有所下降，且觀察組上述血糖指標(biāo)較對(duì)照組低，提示達(dá)格列凈與甘精胰島素聯(lián)合的療效顯著，可有效降低血糖，改善腎功能，且安全性良好。究其原因，達(dá)格列凈作為一種SGLT2抑制劑，不依賴胰島素，通過阻斷近端腎小管處經(jīng)過葡萄糖的重吸收，促進(jìn)腎糖閾降低，從而增加尿糖排出，有效降低血糖[13]。BUN、Scr、mALB、UCr、ACR及eGFR均為腎功能的重要指標(biāo)，能夠反映腎功能情況。BUN、Scr、mALB、UCr過高，意味腎臟受損，機(jī)體出現(xiàn)腎功能障礙[14-15]。而達(dá)格列凈通過促進(jìn)人體內(nèi)多余葡萄糖從腎臟排出，從而減輕腎小球灌注壓，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用，改善腎功能[16]。其與甘精胰島素聯(lián)合治療可抑制葡萄糖合成釋出，穩(wěn)定發(fā)揮降糖作用，延長藥物作用時(shí)間，還能降低腎糖閾來促進(jìn)尿葡萄糖的排泄，從而達(dá)到高效降糖效果，進(jìn)而保護(hù)腎臟，恢復(fù)腎功能[17-18]。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素在糖尿病腎病患者中的應(yīng)用效果確切，有效調(diào)控血糖水平，利于腎功能的恢復(fù)，且安全性良好。

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（收稿日期：2024-05-06） （本文編輯：馬嬌）