【摘要】目的 觀察安羅替尼聯(lián)合紫杉醇、順鉑（TP）化療方案對晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制率、炎癥因子的影響。方法 選擇2018年9月至2023年9月定州市人民醫(yī)院收治的98例晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者，以隨機數(shù)字表法分為TP組（49例，TP治療）和聯(lián)合組（49例，安羅替尼聯(lián)合TP方案治療），21 d為1個治療周期，治療3個周期。比較兩組患者治療后疾病控制率，治療前后炎癥因子水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后聯(lián)合組患者疾病控制率高于TP組；與治療前比，治療后兩組患者血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）水平均升高，聯(lián)合組均高于TP組；血清白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平均降低，聯(lián)合組低于TP組（均P<0.05）；兩組患者肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制及呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 安羅替尼聯(lián)合TP化療方案可提高晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌 ; 安羅替尼 ; 紫杉醇 ; 順鉑 ; 疾病控制率 ; 炎癥因子

【中圖分類號】R734.2 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.12.0067.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.12.021

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的最常見類型，起病隱匿，部分患者確診時已到中晚期，錯過了本病的最佳治療時機。研究表明，晚期進展性非小細(xì)胞肺癌經(jīng)放化療，可獲得長期生存，這類患者在化療、靶向治療和其他支持性治療下，臨床癥狀也可得以緩解，并延長其生存期[1]。紫杉醇、順鉑（TP）為常見化療方案，紫杉醇和順鉑通過作用于癌細(xì)胞有絲分裂過程，促進其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用，在既往臨床實踐中已獲得良好效益，但長期應(yīng)用會導(dǎo)致對癌細(xì)胞的抑制力下降[2]。隨著對非小細(xì)胞肺癌的病理機制研究的不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶信號通路與腫瘤的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)[3]。安羅替尼是一種口服的小分子靶向藥物，可以用于治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌等，該藥可以抑制腫瘤新生血管生成，使惡性腫瘤缺少充足的血液供應(yīng)而發(fā)生壞死、凋亡，還可以改善腫瘤微環(huán)境達到抗腫瘤的作用[4-5]?；诖耍狙芯恐荚谔接懓擦_替尼聯(lián)合TP化療方案對晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者疾病控制率、炎癥因子的影響，為今后臨床治療肺癌相關(guān)疾病提供合理依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2023年9月定州市人民醫(yī)院收治的98例晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者，以隨機數(shù)字表法分為TP組（49例）和聯(lián)合組（49例）。

TP組患者中男性34例，女性15例；年齡46～65歲，平均（56.23±5.14）歲；BMI 17.88～26.01 kg/m2，平均（21.47±1.56） kg/m2；臨床分期[6]：Ⅲa期26例，Ⅲb期22例，Ⅳ期1例；Karnofsky活動狀態(tài)評分[7]：≤1分31例，2分18例；有吸煙史27例。聯(lián)合組患者中男性29例，女性20例；年齡48～63歲，平均（55.71±5.06）歲；BMI 17.56～27.66 kg/m2，平均（22.16±1.91） kg/m2；臨床分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期24例，Ⅳ期5例；Karnofsky活動狀態(tài)評分：≤1分27例，2分22例；有吸煙史32例。兩組患者性別、年齡、臨床分期、Karnofsky活動 狀態(tài)評分、吸煙史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《2014版《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀》 [8]中非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵預(yù)計生存期至少6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴無法耐受化療，或?qū)Π擦_替尼、紫杉醇、順鉑等研究藥物過敏；⑵伴其他嚴(yán)重器臟功能障礙；⑶認(rèn)知功能障礙。本研究已通過定州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 TP組患者于化療周期第1天，靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg）135 mg/m2，3 h內(nèi)完成；化療第1～3天，靜脈滴注注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021356，規(guī)格：30 mg）75 mg/m2，21 d為1個化療周期，連續(xù)治療3個周期。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合組患者使用鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg）口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)口服14 d后停藥7 d，21 d為1個化療周期，治療3個周期。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴疾病控制率。采用實體瘤評估標(biāo)準(zhǔn)，病灶全部消失，維持時間>4周，為完全緩解；腫瘤體積縮小≥30%，維持時間>4周，為部分緩解；30%<腫瘤體積縮小≤20%，為穩(wěn)定；腫瘤體積增大>20%，為進展[9]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。⑵炎癥因子。抽取患者治療前后空腹外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法及配套試劑測試血清白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。⑶不良反應(yīng)。統(tǒng)計患者治療期間肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生情況?？偘l(fā)生率等于各發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料（臨床療效）采用秩和檢驗；計量資料（炎癥因子）經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，治療前后比較使用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，與TP組比，聯(lián)合組患者臨床療效升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-2、IFN-γ水平均升高，聯(lián)合組血清IL-2、 IFN-γ水平均高于TP組；與治療前比，治療后兩組患者血清IL-10水平均降低，聯(lián)合組血清IL-10水平低于TP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌屬于一種侵襲性、生長迅速的惡性腫瘤，患者早期癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時往往已處于晚期階段，進展性非小細(xì)胞肺癌是指惡性腫瘤正在發(fā)展和惡化的過程中，此期間有可能出現(xiàn)癌細(xì)胞擴散和轉(zhuǎn)移。化療是晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案，在改善患者癥狀方面有積極意義，但隨著疾病進展和藥物應(yīng)用時間延長，其耐藥情況顯著。紫杉醇和順鉑聯(lián)合的TP方案，是很多癌癥的首選化療方案，紫杉醇通過阻斷癌細(xì)胞有絲分裂過程促進其凋亡，順鉑也協(xié)同作用于腫瘤細(xì)胞有絲分裂，擾亂生長周期，從而共同發(fā)揮抗腫瘤作用，TP方案通過抑制所有快速增殖的細(xì)胞的生長達到治療效果，但長期使用會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，逐漸失去對化療藥物的敏感性，導(dǎo)致治療效果不理想[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，新血管生成為腫瘤增殖提供有利的條件，阻斷血管生成可抑制腫瘤生長活性，安羅替尼可通過抑制酪氨酸激酶活性，顯著抑制腫瘤微血管生成，從而進一步抑制其惡性生長[11]。劉蘇梅[12]研究指出，安羅替尼可顯著延長晚期非小細(xì)胞肺癌患者無進展生存期和總生存期，帶來較為可觀的臨床獲益。雖然TP方案也能有效地消滅癌細(xì)胞，但也不可避免地會引起一系列不良反應(yīng)，通過聯(lián)合安羅替尼發(fā)揮協(xié)同增效的作用，并且能夠保持血液中的藥物濃度，有望提高療效，安羅替尼使用方法簡單，且劑量小，患者耐受性高，可減少肝腎功能異常、呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合治療安全性良好[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者疾病控制率高于TP組，兩組患者肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明在TP化療方案的基礎(chǔ)上增加安羅替尼，可提高晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率，且聯(lián)合治療安全性良好。

機體抗腫瘤作用主要途徑為細(xì)胞免疫，因此T淋巴細(xì)胞在機體抗腫瘤作用中發(fā)揮著重要作用，IL-2、IFN-γ是典型的1型輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）因子，IL-2由活化T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可促進非小細(xì)胞肺癌患者淋巴細(xì)胞生長、增殖、分化，能活化T淋巴細(xì)胞并參與機體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染；IFN-γ具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)控等作用，能夠提高巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活性，因此IL-2、IFN-γ均具有良好的抗腫瘤活性和免疫調(diào)節(jié)作用[14]。IL-10是2型輔助性T細(xì)胞（Th2細(xì)胞）因子，能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子，具有雙重免疫的功能，研究證實在多種腫瘤中IL-10水平明顯升高[15]。酪氨酸經(jīng)磷酸化后與信號通路下游分子結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞活化，安羅替尼作為酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷其磷酸化，從而抑制T淋巴細(xì)胞活化；通過多靶點抑制蛋白酪氨酸激酶信號通路的激活，進而抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，發(fā)揮更好的免疫調(diào)控作用，可減輕炎癥反應(yīng)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清IL-2、IFN-γ水平均高于TP組，IL-10水平低于TP組，這說明在TP化療方案的基礎(chǔ)上增加安羅替尼，可減輕晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能。

綜上，安羅替尼聯(lián)合TP化療方案可提高晚期進展性非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，且安全性良好。本研究不足之處在于樣本量有限，無法完全代表臨床實際情況，且未進行長期的隨訪，后續(xù)需進一步擴大樣本量、進行長期隨訪，為今后治療該疾病提供更全面依據(jù)。

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作者簡介：王惠，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤放化療。