【摘要】乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝性DNA病毒，HBV感染是乙型病毒性肝炎的主要原因。隨著病情進展，可能會導致肝硬化，還可能累及腎臟，造成乙型病毒性肝炎腎損傷，增加腎衰竭風險。明確乙型病毒性肝炎腎損傷機制和早期診斷標記物，對指導臨床和改善患者預后等方面具有重要作用。本文對乙型病毒性肝炎腎損傷的相關(guān)機制進行總結(jié)，并對其早期診斷標記物和檢測方法進行知識更新，以期為今后深入開展乙型病毒性肝炎腎損傷治療研究和早期診斷提供參考。

【關(guān)鍵詞】乙型病毒性肝炎；腎損傷；早期診斷；標記物；檢測方法

乙型病毒性肝炎是臨床常見疾病，隨著病情進展，甚至會導致肝硬化或失代償期肝硬化狀態(tài)，嚴重影響患者預后[1]。在乙型病毒性肝炎病理進程中，乙型肝炎病毒（HBV）可直接感染腎臟組織細胞，影響腎功能；另外，HBV 的DNA可經(jīng)免疫復合物沉淀破壞腎臟組織，誘發(fā)腎損傷[2]。乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)生提示患者病情惡化，增加治療難度。了解乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)病機制，明確評估乙型病毒性肝炎腎損傷的早期風險，對指導臨床干預和改善患者預后具有重要意義。目前已有研究對乙型病毒性肝炎腎損傷的獨立危險因素進行分析[3]，但目前相關(guān)研究尚少?；诖?，本研究對既往有關(guān)乙型病毒性肝炎腎損傷相關(guān)機制與早期診斷標記物進行總結(jié)，為今后臨床應用和進一步研究提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 乙型病毒性肝炎腎損傷相關(guān)機制

1.1 HBV直接損害腎臟

1.1.1 HBV直接破壞腎組織 HBV感染是乙型病毒性肝炎的主要原因，HBV不僅會侵襲肝臟，還會直接累及腎臟，破壞腎臟組織細胞。有研究顯示，HBV能夠侵及腎小球、腎小管和腎間質(zhì)組織，破壞腎實質(zhì)，導致腎損傷[4]。隨著乙型病毒性肝炎病情進展，肝功能持續(xù)降低，白蛋白的合成減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，導致腎組織缺血，進而誘發(fā)腎損傷[5]。此外，乙型肝炎E抗原（HBeAg）不僅沉積于腎小球，還能夠與相應抗體形成循環(huán)免疫復合物，再沉積于腎小球內(nèi)皮細胞，進而誘發(fā)腎小球腎炎，降低腎功能，加重腎損傷[6]。

1.1.2 HBV介導炎癥反應損傷腎臟 有研究發(fā)現(xiàn)，乙型病毒性肝炎患者機體多發(fā)炎癥反應，使腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）與白細胞表面Toll樣受體等炎癥因子侵及腎實質(zhì)，破壞腎小管上皮細胞，并減少腎臟血流灌注，誘導并加重腎損傷[7]。還有臨床研究顯示，黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）也可參與乙型病毒性肝炎腎損傷過程，AIM2可與HBV的 DNA結(jié)合，活化半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），促進炎癥復合體形成，導致IL-18和IL-1β釋放增多，提高乙型病毒性肝炎相關(guān)性腎病風險[8]。

1.2 乙型病毒性肝炎并發(fā)癥累及腎臟

乙型病毒性肝炎呈進行性發(fā)展，隨著病情惡化，可出現(xiàn)門靜脈高壓癥、膽汁淤積癥和肝纖維化等并發(fā)癥，最終累及腎臟，提高腎損傷風險。

1.2.1 門靜脈高壓癥 隨著病情進展，乙型病毒性肝炎患者進展至肝硬化階段，引起循環(huán)障礙和門靜脈高壓，循環(huán)血流量降低，部分患者可能出現(xiàn)神經(jīng)激素水平失衡，引起腎血管收縮，減少腎臟血流，使腎組織發(fā)生缺血壞死[9]。

1.2.2 膽汁淤積癥 HBV感染后可破壞機體免疫力，并直接損害毛細膽管，增加膽汁淤積風險，內(nèi)毒素淤積增加可抑制三磷酸腺苷（ATP）酶和轉(zhuǎn)運蛋白的活性，膽汁淤積癥發(fā)生后可進一步加重肝細胞損傷，形成惡性循環(huán)[10]。另外，膽汁淤積癥可加重炎癥反應，累及腎臟，破壞腎小管，成為腎損傷的誘因。

1.2.3 肝纖維化 乙型病毒性肝炎患者肝功能持續(xù)進行性降低，HBV還可破壞肝組織，導致正常肝小葉數(shù)量減少、肝竇毛細血管化等病理變化，使肝實質(zhì)組織結(jié)構(gòu)紊亂，促進肝纖維化的形成，成為腎損傷的誘因。也有臨床報道顯示，肝纖維化程度與腎損傷具有相關(guān)性[11]，但具體機制尚未完全闡明，這可能成為今后研究方向。

1.3 乙型病毒性肝炎藥物性腎損傷

核苷酸類似物被臨床廣泛用于乙型病毒性肝炎的治療，該藥可直接抑制HBV復制，且起效時間短[12]。但長期使用核苷酸類似物的不良反應也逐漸引起臨床重視，主要原因為核苷酸類似物主要經(jīng)腎臟代謝，長期服藥可能使藥物蓄積于腎小管，這將影響線粒體功能，間接誘發(fā)腎損傷[13]。恩替卡韋是臨床一線使用核苷酸類藥物，已有關(guān)于該藥對腎功能毒性作用的報道[14]。替諾福韋艾拉酚胺屬于新型核苷酸類似物，經(jīng)腎臟排泄較少，在乙型病毒性肝炎患者治療中具有廣闊的應用前景，其在乙型病毒性肝炎治療中的價值值得今后深入研究。

2 乙型病毒性肝炎腎損傷早期診斷標記物

2.1 腎損傷常規(guī)標記物 血肌酐（SCr）多指內(nèi)生SCr，經(jīng)腎小球濾過，是臨床常用評估腎功能的指標之一。乙型病毒性肝炎患者早期血清SCr水平正常，隨著疾病進展，患者出現(xiàn)腎損傷和腎功能降低，血清SCr水平可出現(xiàn)異常升高，既往多用于動態(tài)評估腎功能狀態(tài)[15]。因此，近年來有關(guān)腎損傷早期標記物的研究不斷增加。

尿素氮（BUN）是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，也是目前臨床用于評估腎功能狀態(tài)的常用指標之一?？赏ㄟ^監(jiān)測血清BUN的動態(tài)變化為乙型病毒性肝炎腎損傷病情評估和預后判斷提供依據(jù)，對臨床治療方案的調(diào)整也具有指導價值。但BUN水平受多種因素影響，部分甲狀腺功能亢進、消化道出血患者也可能出現(xiàn)BUN水平異常升高[16-17]。因此，BUN對急性腎損傷的早期識別敏感度有限。

胱抑素C（CysC）屬低分子、堿性非糖化蛋白質(zhì)，主要經(jīng)腎臟代謝，因此，CysC對于診斷腎損傷具有較高敏感度[18]。韋琪等[19]研究還發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與腎損傷程度呈線性相關(guān)，其診斷急性腎損傷的敏感度達92%。CysC也成為臨床早期監(jiān)測乙型病毒性肝炎腎損傷的常用指標之一。

腎小球濾過率（eGFR）是評估腎功能和腎損傷程度的重要量化指標，是診斷臨床各類腎臟疾病、腎功能分期和評估療效的重要依據(jù)[20]。在乙型病毒性肝炎抗病毒治療期間，監(jiān)測eGFR水平有助于識別早期腎損傷情況，指導臨床進行早期治療，降低乙型病毒性肝炎腎損傷程度。

α1-微球蛋白（α1-MG）屬小分子糖蛋白，主要由肝臟分泌。正常情況下，α1-MG經(jīng)腎小管會被重吸收，因此，尿α1-MG水平對腎小管損傷的敏感度高，對判斷乙型病毒性肝炎早期腎損傷具有較高應用價值[21]。另外，有研究認為，乙型病毒性肝炎累及腎小管使腎小管功能受損后，肝臟可能代償性地增加α1-MG分泌[22]。

β2-微球蛋白（β2-MG）是由氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈多肽，有研究顯示，95%以上的β2-MG會被腎臟近曲小管的上皮細胞重吸收并分解[23]，因此尿β2-MG水平可能與腎小管功能密切相關(guān)，在發(fā)生乙型病毒性肝炎早期腎損傷后，腎小管功能降低，機體對尿β2-MG的降解吸收作用降低，導致尿β2-MG水平在短時間內(nèi)快速上升。尿β2-MG對乙型病毒性肝炎腎損傷敏感度較高，監(jiān)測尿β2-MG水平可為乙型病毒性肝炎治療期間腎損傷的早期診斷提供重要依據(jù)。

2.2 新型乙型病毒性肝炎腎損傷標記物 視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是由肝臟分泌，與視黃醇結(jié)合而成的復合體，可被腎小管吸收。因此，常規(guī)情況下，尿液中RBP水平極低。而在腎損傷后，腎小管重吸收作用減弱，尿RBP水平會異常升高，且其表達水平與腎損傷程度具有相關(guān)性[24]。因此，尿RBP對乙型病毒性肝炎腎損傷的診斷效能較高，備受臨床關(guān)注。

中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）屬脂蛋白，最初在活化的中性粒細胞被發(fā)現(xiàn)，參與細胞分化和凋亡、炎癥反應等多種病理過程。一旦發(fā)生乙型病毒性肝炎腎損傷，尿NGAL水平可在數(shù)小時內(nèi)升高。因此，NGAL被作為乙型病毒性肝炎早期腎損傷的標記物之一。有研究顯示，血清NGAL和 CysC檢測能早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的腎功能損傷情況[25]。但近年來有研究顯示，對于合并慢性腎臟病的患者，在發(fā)生急性腎損傷時，NGAL水平的診斷效能可能受到影響[26]。因此，臨床應用時應注意結(jié)合患者病史。

N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）是一種分子量較大的溶酶體酶，主要經(jīng)腎小管代謝，在腎小管發(fā)生損傷時，尿NAG水平則升高。因此，尿NAG對腎小管損傷的診斷具有較高敏感度。近年來，臨床有研究將NAG與常規(guī)腎損傷標記物聯(lián)合[27]，提高早期腎損傷的檢出率，這可能成為今后臨床應用方向。

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）是脂質(zhì)結(jié)合蛋白家族重要成員，乙型病毒性肝炎患者機體發(fā)生氧化應激損傷，L-FABP分泌增多，減輕細胞毒性作用，保護腎小管上皮細胞。在發(fā)生腎損傷后，L-FABP能促進細胞毒性脂質(zhì)經(jīng)尿液排泄，以減輕其對腎小管的損傷。臨床也有研究認為，尿L-FABP水平可用于HBV感染后急性腎損傷的診斷[28]。但臨床對此尚有爭議， 有學者認為 L-FABP 水平對急性腎損傷的早期預測價值有限 [29]。 這可能成為今后研究方向。

3 乙型病毒性肝炎腎損傷標記物的檢測方法

3.1 常用實驗室檢測方法 比色法是指通過測量有色物質(zhì)溶液顏色的深度，以確定待測成分含量的方法，該方法操作簡便、價格低廉，在基層醫(yī)院應用廣泛，用于血清SCr、BUN水平測定。

化學發(fā)光免疫分析法是根據(jù)發(fā)光信號的不同強度以測定指標水平，該方法敏感度高、重復性好、技術(shù)成熟且無放射性危害，易于在基層醫(yī)院推廣，備受臨床關(guān)注，對于檢測α1-MG、β2-MG等常規(guī)腎損傷標記物較為適宜[30]。

酶聯(lián)免疫吸附法將酶標抗原與抗原抗體復合物融合，再利用底物將酶顯色，以此測定指標水平。該技術(shù)具有檢測速度快、成本低、操作簡便的優(yōu)勢，臨床應用廣泛，尤其適用于RBP、NGAL和L-FABP等新型腎損傷標記物的測定。近年來，有研究將凝集素和生物素-親和素系統(tǒng)用于酶聯(lián)免疫吸附法中，以進一步提高檢測的準確率[31]。

熒光免疫法是根據(jù)待測指標的不同發(fā)射光強度來評估其水平，該方法檢測特異度、準確率高，檢測速度快，適用于各類腎損傷標記物水平測定[32]，但該技術(shù)需專用熒光免疫分析儀，且價格相對較高，這可能是其臨床應用受限的原因之一。

3.2 eGFR的計算方法 目前，臨床對于eGFR尚缺乏權(quán)威的測定方法，多利用腎臟濾過標記物清除率的變化，通過不同的公式計算得到eGFR水平。但各種方法存在優(yōu)勢和不足。

新型湘雅方程：該方法基于內(nèi)源性SCr清除率，計算結(jié)果準確率高，且可重復性強[33]，具有一定優(yōu)勢，但對于高蛋白飲食習慣、肌肉量大的患者應慎用。

全年齡譜（FAS）Cr-CysC方程：該方法測定eGFR水平的準確率高，適用于各種年齡的患者，尤其適用于老年患者。有研究認為，該方法較常規(guī)慢性腎臟疾病流行病學合作研究公式（CKD-EPI）的準確率更高[34-35]。

動力學腎小球濾過率（eGFR）：該方程綜合腎損傷發(fā)生后SCr水平異常程度和分布容積間的時間間隔，該公式的計算方法較為簡便，可為臨床干預提供依據(jù)。另外，該方法重復性好，可適用于如乙型病毒性肝炎肝硬化或乙型病毒性肝炎慢、急性肝衰竭患者eGFR水平的評估[36]。

4 小結(jié)

隨著乙型病毒性肝炎疾病進展，多合并不同程度的腎損傷。乙型病毒性肝炎腎損傷的發(fā)病機制復雜，涉及HBV的腎臟損害作用、乙型病毒性肝炎相關(guān)并發(fā)癥對腎組織的損傷、乙型病毒性肝炎藥物性腎損傷等。乙型病毒性肝炎腎損傷的常規(guī)標記物包括SCr、BUN、CysC、eGFR、α1-MG和β2-MG等，新型標記物包括RBP、NGAL、NAG和L-FABP等，檢測方法包括比色法、化學發(fā)光免疫分析法、酶聯(lián)免疫吸附法和熒光免疫法等，eGFR多通過方程計算。臨床應用應堅持個體化原則，依據(jù)具體情況，合理選擇。

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作者簡介：周萍，大學本科，主管技師，研究方向：臨床檢驗。