［摘要］目的評估多種炎癥因子在急性缺血性腦卒中（AIS）患者并發(fā)卒中相關性肺炎（SAP）的預測價值。方法回顧性選取2020年1月—2023年6月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院治療的236例AIS患者，根據(jù)住院7 d內(nèi)是否發(fā)生SAP，將其分為SAP組56例（23.73%）和非SAP組180例（76.27%）。通過電子病歷系統(tǒng)收集AIS患者的臨床資料，采用多因素logistic回歸法篩選老年AIS患者繼發(fā)SAP的獨立危險因素，采用ROC曲線評估各炎癥指標預測SAP的臨床價值。結(jié)果與非SAP組比較，SAP組年齡＞75歲、糖尿病、吞咽困難的比例以及中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，年齡＞75歲、吞咽困難、NLR、SII、CRP是老年AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素（P＜0.05）。ROC曲線顯示，NLR預測老年AIS患者發(fā)生SAP的AUC為0.833（95%CI：0.757～0.908），靈敏度為64.29%，特異度為99.44%，預測性能優(yōu)于其他指標。結(jié)論NLR、SII、CRP均與老年AIS患者發(fā)生SAP相關，并在一定程度上預測SAP發(fā)生風險，其中NLR預測老年AIS患者發(fā)生SAP的效能最高，有助于輔助臨床早期篩查出高風險人群并及時采取干預措施。

［關鍵詞］急性缺血性腦卒中；卒中相關性肺炎；炎癥標志物

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.03.011

Predictive Value of Multiple Inflammatory Markers in Stroke-associated Pneumonia

Wang Tianlu，Wei Ran**，Mao Jing，Tang Lei

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001

**Corresponding author：Wei Ran，email：70806982@qq.com

［Abstract］ObjectiveTo evaluate the predictive value of multiple inflammatory factors in patients with acute ischemic stroke（AIS） complicated by stroke-associated pneumonia（SAP）.MethodsA total of 236 AIS patients hospitalized in the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University from January 2020 to June 2023 were retrospectively selected and divided into 56（23.73%） in the SAP group and 180（76.27%） in the non-SAP group according to whether SAP occurred within 7 days of hospitalization.The clinical data of AIS patients were collected by electronic medical record system.Multivariate logistic regression was used to screen the independent risk factors of secondary SAP in elderly AIS patients.ROC curve was used to evaluate the clinical value of each inflammatory index in predicting SAP.ResultsCompared with the non-SAP group，the proportions of agegt;75 years，diabetes mellitus，and dysphagia as well as the neutrophil to lymphocyte ratio（NLR），systemic immune-inflammation index（SII），C-reactive protein（CRP），procalcitonin（PCT），and interleukin-6（IL-6） were elevated in the SAP group，and the differences were statistically significant（Plt;0.05）.Multifactorial logistic regression analysis showed that agegt;75 years，dysphagia，NLR，SII，and CRP were independent risk factors for the development of SAP in elderly patients with AIS（Plt;0.05）.ROC curves showed that the AUC of NLR for predicting SAP in elderly AIS patients was 0.833（95%CI：0.757-0.908），with a sensitivity of 64.29% and a specificity of 99.44%，and the prediction performance was better than other indicators.ConclusionNLR，SII，and CRP were all associated with the occurrence of SAP in elderly AIS patients and predicted the risk of SAP to a certain extent，among which NLR had the highest efficacy in predicting the occurrence of SAP in elderly AIS patients，which can help to assist the clinic in the early screening of high-risk populations and the timely adoption of intervention measures.

［Key words］Acute ischemic stroke；Stroke associated pneumonia；Inflammatory markers

隨著飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，心腦血管疾病已成為全球居民死亡的主要原因，是全球性公共衛(wèi)生問題［1-2］。腦卒中是最常見的心腦血管疾病之一，其中以急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）為主要類型（約占85%），而AIS不僅發(fā)病率、死亡率均較高，其疾病負擔還與引起的多種并發(fā)癥相關，卒中相關性肺炎（Stroke associated pneumonia，SAP）即為其中最常見的并發(fā)癥之一［3-5］。SAP不僅增加醫(yī)療費用，延長住院時間，而且增加肺部疾病、非肺部疾病發(fā)生率及腦卒中患者死亡風險［4］。有研究顯示，AIS患者繼發(fā)SAP的危險因素包括年齡、吸煙、吞咽功能障礙、免疫異常等，而炎癥反應在其中起到核心作用［5-6］。目前，臨床上尚缺乏可高效預測SAP發(fā)生風險的分子標志物，本研究結(jié)合學科研究現(xiàn)狀，對多種炎癥因子預測AIS患者并發(fā)SAP的臨床價值進行評估，以期篩選出可早期識別SAP的分子標志物，以輔助臨床決策。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2020年1月—2023年6月在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院治療的236例AIS患者進行回顧性分析。納入標準：①根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，AIS診斷標準明確，并經(jīng)頭顱磁共振等檢查確認［7］；②老年患者（年齡≥60歲）；③出現(xiàn)腦卒中相關癥狀，24 h內(nèi)就診。排除標準：①多次腦卒中患者；②合并免疫功能異常、長期慢性感染性疾?。虎勰X卒中前或入院時已經(jīng)具有肺炎癥狀；④入院72 h內(nèi)死亡的患者；⑤住院期間不能配合治療的患者。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)收集通過電子病歷系統(tǒng)收集AIS患者的臨床資料。①基線資料：性別、年齡、吸煙、飲酒、基礎疾病、TOAST分型、有無吞咽困

難、美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）評分等；②血液學指標：空腹血糖、炎癥指標等，其中炎癥指標包括白細胞、中性粒細胞淋巴細胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（Systemic immune-inflammation index，SII）、血小板淋巴細胞比值（Platelet-lymphocyte ratio，PLR）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）等；③治療相關：預防性使用抗生素情況。

1.2.2研究分組根據(jù)住院7 d內(nèi)是否發(fā)生SAP，將患者分為SAP組56例（23.73%）和非SAP組180例（76.27%）。SAP是指非機械通氣的卒中患者發(fā)病7 d內(nèi)新發(fā)生的肺炎，其判定方法涉及臨床癥狀、血液學檢查、氧合指數(shù)、痰培養(yǎng)、影像學檢查等變化，具體標準參照中國卒中學會急救醫(yī)學分會制定的共識［8］。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，連續(xù)資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；分類資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸法篩選老年AIS患者繼發(fā)SAP的獨立危險因素，采用ROC曲線評估各炎癥指標預測SAP的臨床價值，即對SAP的區(qū)分度，結(jié)果以AUC表示，其數(shù)值越高表示識別SAP的能力越強。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較

與非SAP組比較，SAP組年齡＞75歲、糖尿病、吞咽困難的比例以及NLR、SII、CRP、PCT、IL-6均升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2影響老年AIS患者發(fā)生SAP的多因素logistic分析

以是否發(fā)生SAP（未發(fā)生SAP=0，發(fā)生SAP=1）為因變量，以表1中P＜0.10的指標為自變量，賦值方式：年齡≤75歲=0，＞75歲=1；糖尿病無=0，有=1；吞咽困難無=0，有=1，其余變量均以實測值的形式納入模型。多因素logistic回歸分析顯示，年齡＞75歲、吞咽困難、NLR、SII、CRP是老年AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3炎癥指標的預測效能分析

采用ROC曲線進一步評估NLR、SII、CRP 3個炎癥標志物預測SAP的臨床價值，結(jié)果顯示NLR、SII、CRP預測老年AIS患者發(fā)生SAP的AUC分別為0.833、0.723、0.711，經(jīng)Delong檢驗比較，除SII與CRP的AUC差異無統(tǒng)計學意義外，其他比較具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示NLR預測老年AIS患者發(fā)生SAP的效能最高，見表3、圖1。

3討論

有報道顯示，我國人群的腦卒中患病率為2.6%，老年人群中腦卒中患病率可升高數(shù)倍，甚至超過了10%［3］。SAP為腦卒中的常見并發(fā)癥，由于老年人多數(shù)合并糖尿病、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等基礎疾病，導致肺功能代償能力差，是SAP的高發(fā)人群。本研究結(jié)果提示，年齡＞75歲是老年AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素，進一步提示老年患者出現(xiàn)SAP的風險增大。尤其是我國人口老齡化進程加速，人均壽命延長，老年人口占比升高，老年人的醫(yī)療保健問題更應引起臨床上高度重視。近年來，隨著醫(yī)療水平改善，SAP發(fā)生率有所下降，但在不同研究中差異較大，如曾喜等［9］針對703例腦卒中患者的研究顯示，其中50例（7.80%）繼發(fā)了SAP。Wang等［10］在一項納入328例AIS患者的回顧性研究表明，64例（19.5%）合并了SAP。白迪等［11］針對聊城市第三人民醫(yī)院連續(xù)5年共342例腦卒中患者的研究中，SAP發(fā)生率達46.20%。不同研究之間，SAP發(fā)生率存在顯著差異，可能有以下原因：①納入人群的基線情況不同，如年齡、腦卒中類型等；②樣本不同，小樣本研究結(jié)果穩(wěn)定性差；③研究時間及醫(yī)療水平不同：隨著時間推移，醫(yī)療水平提高，SAP發(fā)病率有所改善。本研究結(jié)果顯示，236例AIS患者中SAP發(fā)生率為23.73%，符合上述報告范圍，提示老年人群SAP防治仍任重道遠。

由于SAP可直接影響AIS患者近遠期預后，因此在早期識別SAP高危人群，進而采用個體化干預策略，并糾正相關危險因素，不僅可降低SAP發(fā)生率和AIS患者死亡率，對于節(jié)約醫(yī)療資源，優(yōu)化醫(yī)療配置也有重要意義。近年來，炎癥反應與腦卒中的相關性成為研究的熱點，一方面炎癥反應損傷可直接加重腦組織損傷程度并影響患者預后，另一方面腦卒中誘導的免疫抑制可引發(fā)感染進一步放大炎癥，促進SAP的發(fā)生，故炎癥標志物在SAP的早期識別中具有較好的應用價值，但由于不同的炎癥標志物靈敏度、特異度均不同，還需進一步評估各指標與SAP的相關性。NLR是近年來研究最為深入的新型炎癥標志物，其與炎癥的相關性在多種病種中已經(jīng)得到了驗證［12-13］。有研究顯示，NLR與膿毒癥、肺炎、新型冠狀病毒等多種疾病嚴重程度呈正相關，且對于近遠期預后不良的風險具有一定的預警信息［14］。國外一項納入1 317例AIS患者的研究顯示，調(diào)整混雜因素后NLR與SAP的發(fā)生獨立相關（OR=1.55，95%CI：1.15～2.11），且相關性不受患者年齡、心房顫動、既往卒中史等因素的影響，提示NLR有助于及時識別高?；颊?，為進一步預防性抗生素治療提供線索［14］。Wang等［10］開展的研究進一步驗證了上述結(jié)論，發(fā)現(xiàn)NLR是SAP的獨立危險因素。最新研究表明，NLR不僅可預測SAP的發(fā)生，對于短期和長期神經(jīng)功能不良結(jié)局、出血轉(zhuǎn)化及1年死亡率也具有預測價值［15］。本研究結(jié)果顯示，NLR是老年AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素，符合既往報道結(jié)果，分析其原因可能為：①AIS腦損傷可直接活化中性粒細胞，釋放多種炎癥介質(zhì)及蛋白水解酶，引起組織損傷；②中性粒細胞可促進淋巴細胞凋亡，減弱機體的免疫防御功能，不利于組織修復，進一步放大炎癥。本研究ROC曲線顯示，基線NLR預測老年AIS患者發(fā)生SAP的AUC為0.833，提示具有良好的預測價值。

SII為中性粒細胞與血小板的乘積與淋巴細胞的比值，即在NLR的基礎上新增了血小板這一指標。血小板參與血栓形成，一方面加劇腦組織缺血，引起級聯(lián)放大的炎癥反應，另一方面通過相關配體募集更多的中性粒細胞損傷血腦屏障，為避免腦組織進一步受到破壞，機體啟動防御性保護機制，自動減弱免疫應答，進而為感染創(chuàng)造了條件，且SAP的主要特征為細菌感染、血栓發(fā)生，血小板均有參與，故SII可綜合反映炎癥、免疫功能的變化。既往在腦出血患者中，SII可預測SAP發(fā)生風險及轉(zhuǎn)入ICU的風險［16］。曾喜等［9］研究顯示，腦卒中患者中，SAP組基線SII水平顯著升高，按SII四分位數(shù)分組后第四分位數(shù)SII發(fā)生SAP的風險增加7.08倍。渠成等［17］基于305例AIS患者的臨床資料，分析了SAP發(fā)生的影響因素，結(jié)果顯示SII與SAP的發(fā)生獨立相關，且此種相關性在校正混雜因素后仍存在。Xie等［18］研究表明，SII與SAP病情嚴重程度相關，較高的SII與患者死亡風險增加具有相關性。本研究結(jié)果顯示，SII是老年AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素，符合既往報道結(jié)果。本研究ROC曲線顯示，基線SII預測老年AIS患者發(fā)生SAP的AUC低于NLR預測的AUC，提示SII對SAP的預測或識別能力不如NLR，提示新增了血小板水平變化后并沒有提升NLR的炎癥預測能力。分析其原因可能為：血小板易受藥物等多種因素的影響，個體間差異大，從而削弱了SII與炎癥的相關性。

CRP是臨床應用廣泛的炎癥標志物，其由肝臟合成，發(fā)生炎癥時水平上調(diào)，不受年齡、性別等因素的干擾。許桂媚等［19］研究顯示，SAP早期即可出現(xiàn)CRP升高，CRP≥25.60 mg/L時診斷SAP的靈敏度為84.8%，提示監(jiān)測CRP變化有助于早期識別SAP。謝娟等［20］研究顯示，CRP升高是SAP的獨立危險因素，當出現(xiàn)CRP升高時，臨床應考慮SAP的可能性。本研究結(jié)果顯示，CRP是老年AIS患者發(fā)生SAP的獨立危險因素，符合既往報道結(jié)果。本研究ROC曲線顯示，基線CRP預測老年AIS患者發(fā)生SAP的AUC僅為0.711，提示預測效能有待改善。

綜上所述，NLR、SII、CRP均與老年AIS患者發(fā)生SAP相關，并能在一定程度上預測SAP發(fā)生風險，其中以NLR的預測能力最佳，進而輔助臨床篩選出高危人群，并進行早期干預。本研究篩選的炎癥標志物均為臨床常見指標，檢測方便、快速，對基層醫(yī)療機構(gòu)早期識別SAP具有重要輔助作用。但本研究為回顧性研究，且樣本量較小，可能存在混雜因素，因此確切結(jié)論還需進一步進行前瞻性研究驗證。

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（2023-08-18收稿）