張國(guó)華 張令令 高蘭 羅俊麗 申雅文 劉磊 王玉華

作者單位：1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（郵編100038），2科技處

作者簡(jiǎn)介：張國(guó)華（1983），女，副主任醫(yī)師，主要從事自身免疫性疾病與腫瘤的相關(guān)研究。E-mail：zhangguohuamao@163.com

△通信作者 E-mail：wyhxxtt@163.com

摘要：目的 對(duì)16例結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺?。–TD-ILD）合并肺癌患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)知。方法 回顧性分析住院治療的CTD-ILD合并肺癌的16例患者的臨床資料，包括一般資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、肺癌病理分型、TNM分期、治療及預(yù)后。結(jié)果 16例CTD-ILD合并肺癌患者中男12例，女4例；CTD-ILD確診時(shí)平均年齡（64.7±9.2）歲，肺癌確診時(shí)平均年齡（66.6±8.7）歲。合并肺癌患者以影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺占位（62.5%）為最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，其次為咳嗽咳痰、胸痛（各占12.5%）。肺癌病理類(lèi)型以腺癌（8例，50.0%）最常見(jiàn)，其次為小細(xì)胞肺癌（4例，25.0%）。CTD-ILD確診時(shí)間早于肺癌者（8例，50.0%）最常見(jiàn)，中位時(shí)間36.0（11.3，57.0）個(gè)月，其次為同時(shí)確診者7例（43.8%），CTD-ILD確診時(shí)間晚于肺癌者1例（6.3%）。肺癌TNM分期以Ⅳ期（9例，56.25%）最常見(jiàn)。16例患者隨訪1～64個(gè)月，中位時(shí)間8.5（1.5，14.3）個(gè)月；11例（68.8%）死亡，8例（72.7%）死于感染，3例（27.3%）死于終末期肺癌。結(jié)論 對(duì)于CTD-ILD患者需密切隨訪，定期進(jìn)行影像學(xué)的監(jiān)測(cè)，有助于早期發(fā)現(xiàn)肺癌，改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：結(jié)締組織疾??；肺疾病，間質(zhì)性；肺腫瘤；免疫抑制劑

中圖分類(lèi)號(hào)：R593.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231785

Clinical analysis of 16 cases of connective tissue disease-associated interstitial lung disease complicated with lung cancer

ZHANG Guohua1， ZHANG Lingling1， GAO Lan1， LUO Junli1， SHEN Yawen1， LIU Lei2， WANG Yuhua1△

1 Department of Rheumatology， 2 Department of Science and Technology， Beijing Shijitan Hospital，

Capital Medical University， Beijing 100038， China

△Corresponding Author E-mail： wyhxxtt@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical characteristics of 16 patients with connective tissue diseases associated interstitial lung disease （CTD-ILD） complicated with lung cancer， and to improve the cognition of the disease. Methods Clinical data of 16 patients diagnosed as CTD-ILD associated with lung cancer， who were admitted to our center， were retrospectively analyzed， including general conditions， clinical characteristics， auxiliary examinations， pathological classification of lung cancer， TNM type， treatment and clinical outcome. Results Among the 16 CTD-ILD patients with lung cancer， there were 12 males and 4 females. The mean age at diagnosis of CTD-ILD was （64.7±9.2） years， and the mean age at diagnosis of lung cancer was （66.6±8.7） years. Lung occupying space on imaging （62.5%） was the most common initial symptom in lung cancer patients， followed by cough and phlegm （12.5%） and chest pain （12.5%）. Of patients with lung cancer， adenocarcinoma （8 cases， 50.0%） was the most common pathological type， followed by small cell lung cancer （4 cases，25.0%）. The diagnosis time of CTD-ILD was earlier than that of lung cancer in 8 cases （50.0%）， with a median time of 36.0 （11.3，57.0） months， followed by 7 cases （43.8%） of CTD-ILD diagnosed with lung cancer at the same time. The diagnosis time of lung cancer was earlier than that of CTD-ILD in 1 case （6.3%）. The most common TNM stage for lung cancer was stage Ⅳ （9 cases， 56.25%）. Sixteen patients were followed up from 1 to 64 months， with a median of 8.5 （1.5， 14.3） months. Eleven patients （68.8%） died， including 8 patients （72.7%） died of infection and 3 patients （27.3%） died of end-stage lung cancer. Conclusion For CTD-ILD patients， close follow-up and regular imaging monitoring are necessary to help early detection of lung cancer and improve prognosis.

Key words： connective tissue diseases; lung diseases， interstitial; lung neoplasms; immunosuppressive agents

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一組以肺慢性炎癥及間質(zhì)纖維化為主要特征的炎癥性疾病，起病隱匿，可導(dǎo)致肺間質(zhì)出現(xiàn)不可逆的破壞，肺功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。ILD病因繁多，其中結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是最常見(jiàn)的原因之一，尤其以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）常見(jiàn)。ILD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，是普通人群的3.5～7.3倍［1］。有研究顯示，ILD是患者發(fā)生肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。CTD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于普通人群，RA患者中肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（standardized incidence ratio，SIR）為1.41（95%CI：1.36～1.46）［3］，SSc患者中肺癌的SIR為2.12（95%CI：1.21～3.44）［4］，均高于正常人群。CTD-ILD患者合并肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因此更高，其發(fā)生率可達(dá)5.5%［5］。40～49歲和50～59歲亞組的CTD-ILD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較單純ILD者分別升高2.0和1.7倍［6］。為了解CTD-ILD合并肺癌的特點(diǎn)并探討二者的關(guān)系，本研究回顧性分析了本院CTD-ILD合并肺癌患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2011年1月—2023年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院患者中256例確診CTD-ILD，其中合并肺癌患者28例，肺癌發(fā)生率為10.9%。28例患者中資料完整者16例，回顧性收集該16例CTD-ILD合并肺癌患者的臨床資料。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［倫理批號(hào)：sjtkyll-jy-2023（006）］，并豁免患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）RA的診斷符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）修訂的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（2）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的診斷符合2019年ACR/EULAR修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（3）干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）的診斷符合2002年SS國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（4）皮肌炎（dermatomyositis，DM）的診斷符合2016年ACR/EULAR提出的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。（5）SSc的診斷符合ACR/EULAR提出的SSc分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（6）未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue diseases，UCTD）的診斷符合①抗核抗體陽(yáng)性，滴度≥1∶80；②至少有一項(xiàng)CTD的臨床特征，并且不符合任何一種明確CTD的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。（7）ILD的診斷符合2013年美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（8）肺癌診斷依據(jù)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)結(jié)果確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有其他肺部疾病，如肺部感染、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病的患者。（2）環(huán)境暴露、藥物使用等所致的ILD患者。（3）有心功能不全者。

1.2.2 一般資料、臨床表現(xiàn)及輔助檢查 收集16例患者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙、腫瘤家族史及CTD分類(lèi)。臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)腫痛、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（anti-CCP）抗體、抗核抗體（ANA）、抗可溶性核抗原（ENA）抗體以及腫瘤標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物包括神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原（CA）125、CA199及CA153。影像學(xué)提示肺癌病變部位。肺功能評(píng)估包括用力肺活量預(yù)測(cè)值的百分比（FVC%pred）和肺對(duì)一氧化碳的擴(kuò)散能力預(yù)測(cè)值的百分比（DLCO%pred）［7］。

1.2.3 肺癌的病理分型、TNM分期、肺癌與CTD-ILD的確診時(shí)間順序 根據(jù)CTD-ILD和肺癌確診的時(shí)間分為：（1）CTD-ILD起病早于肺癌。在確診CTD后6個(gè)月以上診斷肺癌。（2）CTD-ILD起病晚于肺癌。在確診CTD前6個(gè)月以上診斷肺癌。（3）同時(shí)發(fā)病。肺癌診斷在CTD-ILD診斷的前后6個(gè)月內(nèi)［8］。

1.2.4 治療和預(yù)后 收集16例患者關(guān)于CTD-ILD的治療，包括激素和（或）免疫抑制劑以及中藥，免疫抑制劑包括雷公藤多苷、來(lái)氟米特（LEF）、艾拉莫德、嗎替麥考酚酸酯（MMF）、他克莫司（FK506）和硫酸羥氯喹（HCQ）。關(guān)于肺癌的治療，包括手術(shù)、化療及放療。預(yù)后，隨訪期內(nèi)患者是否死亡及死亡原因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[x] ±s表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 16例CTD-ILD合并肺癌患者CTD-ILD確診年齡54～88歲，平均（64.7±9.2）歲，肺癌確診年齡55～89歲，平均（66.6±8.7）歲。16例患者中男12例，女4例；RA 9例，SSc 3例，SLE、DM、SS及UCTD各1例。16例患者均無(wú)腫瘤家族史。12例（75.0%）吸煙者均為男性；1例（8.3%）吸煙20年，11例（91.7%）吸煙30年以上，其中7例在40年以上。

2.2 臨床表現(xiàn)及輔助檢查 9例RA患者中8例關(guān)節(jié)受累，1例僅出現(xiàn)ILD；3例SSc患者中1例有反流性食管炎；1例DM患者有皮疹及肌痛；1例SLE患者累及腎臟，并行腎臟移植術(shù)；1例SS患者有口眼干；1例UCTD表現(xiàn)為ILD。16例合并肺癌患者中肺部首發(fā)癥狀包括：影像學(xué)提示肺占位10例（62.5%），咳嗽咳痰、胸痛各2例（12.5%），發(fā)熱、咯血各1例（6.25%）。

16例患者中8例ESR升高（＞20 mm/1 h），9例CRP升高（＞5 mg/L）。9例RA患者RF均升高（＞14.9 IU/mL），7例行抗CCP檢測(cè)，其中5例大于200 U/mL；3例SSc患者中ANA及抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（SCL-70）均陽(yáng)性；1例DM、1例UCTD患者均為ANA、抗Ro52抗體陽(yáng)性；1例SLE患者ANA及抗U1核糖核蛋白（UIRNP）陽(yáng)性；1例SS患者ANA、抗SSA及抗Ro52抗體陽(yáng)性。16例行腫瘤標(biāo)志物檢查，其中11例（68.75%）CYFRA21-1升高（＞3.3 μg/L），10例（62.5%）患者CEA升高（＞5.0 μg/L），9例（56.25%）CA125升高（＞35.0 U/mL），8例（50.0%）CA199升高（＞37.0 U/mL），7例（43.75%）CA153升高（＞31.3 U/mL），6例（37.5%）NSE升高（＞16.3 μg/L）。影像學(xué)結(jié)果：16例患者中肺癌部位在左肺上葉者5例，左肺下葉、右肺上葉及右肺下葉者各4例。肺功能結(jié)果：FVC%pred平均75.3%±14.2%和DLCO%pred平均55.1%±12.8%。

2.3 CTD-ILD合并肺癌患者病理分型、TNM分期以及CTD-ILD與肺癌的確診時(shí)間順序 16例CTD-ILD合并肺癌患者病理分型以腺癌最常見(jiàn)，為8例（50.0%），其次為小細(xì)胞肺癌4例（25.0%），其中混合型小細(xì)胞癌（腺癌和小細(xì)胞肺癌）1例；其余依次為鱗癌2例（12.5%），鱗腺癌1例（6.25%），雙原發(fā)肺癌（左肺上葉鱗癌和右肺下葉腺癌）1例（6.25%）。CTD患者中RA、DM及SSc等合并肺癌的具體病理分型見(jiàn)表1。16例患者肺癌TNM分期：Ⅰ期3例（18.75%），Ⅱ期1例（6.25%），Ⅲ期2例（12.50%），Ⅳ期9例（56.25%），雙原發(fā)肺癌（左肺Ⅲ期，右肺Ⅱ期）1例（6.25%）。

CTD-ILD確診時(shí)間早于肺癌者8例（50.0%），其中男6例，女2例；CTD-ILD確診至肺癌確診病程為8個(gè)月～12年，中位時(shí)間36.0（11.3，57.0）個(gè)月。8例CTD-ILD患者中RA患者5例，其中2例合并腺癌，2例合并小細(xì)胞肺癌，1例合并鱗癌；SSc患者2例，其中1例合并腺癌，1例合并鱗腺癌；SLE患者1例合并腺癌。2例患者肺癌確診較CTD-ILD晚5～10年，包括RA、SSc患者各1例。CTD-ILD和肺癌同時(shí)確診者7例（43.8%），其中男6例，女1例；7例患者中RA患者4例，其中腺癌2例，小細(xì)胞肺癌1例，雙原發(fā)肺癌（左肺上葉鱗癌和右肺下葉腺癌）1例；DM患者1例合并腺癌；UCTD患者1例合并小細(xì)胞癌；SS患者1例合并鱗癌。CTD-ILD確診時(shí)間晚于肺癌者1例（6.3%）；該患者為女性SSc患者，合并肺癌為腺癌，肺癌確診至CTD-ILD確診病程為7個(gè)月。

2.4 CTD-ILD患者治療及預(yù)后 16例CTD-ILD患者中10例（62.5%）給予激素和（或）免疫抑制劑治療，5例（31.25%）未治療，1例（6.25%）僅應(yīng)用中藥治療，見(jiàn)表2。16例中8例聯(lián)合化療和（或）靶向治療，其中2例聯(lián)合放療；5例行手術(shù)治療，其中1例術(shù)后聯(lián)合化療，1例復(fù)發(fā)后放療加質(zhì)子治療；3例予對(duì)癥支持治療。16例患者隨訪時(shí)間為1～64個(gè)月，中位時(shí)間8.5（1.5，14.3）個(gè)月。11例（68.8%）死亡，中位生存時(shí)間6（1，15）個(gè)月，8例（72.7%）死于感染，3例（27.3%）死于終末期肺癌。11例死亡患者中Ⅳ期7例（63.6%）；Ⅰ期2例（18.2%），其中1例死于感染，1例病情進(jìn)展為Ⅳ期死于終末期；Ⅱ期、Ⅲ期各1例（9.1%），死于真菌感染。

3 討論

3.1 CTD-ILD合并肺癌概述 RA、SSc及炎性肌病等CTD患者因慢性炎癥、免疫抑制劑的應(yīng)用以及病毒感染等其他因素，肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群［3-4］。CTD-ILD患者合并肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，Watanabe等［9］報(bào)道266例CTD-ILD患者中24例（9.0%）患肺癌，合并肺癌患者中以男性為主（15例，62.5%）。本研究中CTD-ILD患者肺癌的發(fā)生率為10.9%，且以男性為主（12例，75.0%），與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

3.2 CTD-ILD合并肺癌的病理類(lèi)型及發(fā)病時(shí)間的關(guān)系 Watanabe等［9］報(bào)道24例CTD-ILD合并肺癌患者中，腺癌（10例，41.7%）為最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，本組16例患者的病理類(lèi)型以腺癌為主，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。此外本文報(bào)道1例罕見(jiàn)病例RA合并雙原發(fā)肺癌（左肺上葉鱗癌和右肺下葉腺癌），應(yīng)深入探討。本文報(bào)道的1例DM-ILD合并肺癌為腺癌，與相關(guān)研究報(bào)道的DM合并肺癌患者中小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)［10］不一致，仍有待探討研究。Watanabe等［9］亦報(bào)道24例CTD-ILD合并肺癌患者中，肺癌在CTD-ILD后確診占多數(shù)（20例，83.3%），其次為與CTD-ILD同時(shí)診斷（4例，16.7%）。而本文中16例CTD-ILD合并肺癌患者中8例（50%）肺癌在CTD-ILD診斷后，7例（43.8%）與CTD-ILD同時(shí)診斷，與文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，可能的原因?yàn)椴±龜?shù)少以及部分患者起病隱匿，出現(xiàn)明顯癥狀才就診并確診。

3.3 CTD-ILD合并肺癌的影響因素 文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙可能參與了RA等CTD的發(fā)病機(jī)制［11］，且吸煙是CTD-ILD患者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)因素［9］。本組16例患者中的12例吸煙者均為男性，煙齡30年以上者占91.7%，支持吸煙參與了CTD-ILD患者肺癌的發(fā)病。本組男性吸煙者更容易出現(xiàn)腺癌，而文獻(xiàn)報(bào)道男性吸煙患者更容易出現(xiàn)鱗癌［12］，可能與納入的為男性CTD-ILD患者或病例數(shù)偏少有關(guān)，而女性非吸煙患者更易出現(xiàn)腺癌，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［12］。除吸煙外，慢性炎癥可能在CTD-ILD合并肺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。如機(jī)體長(zhǎng)期處于一種慢性炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致肺泡上皮持續(xù)或反復(fù)損傷，從而引起肺組織結(jié)構(gòu)的破壞、修復(fù)以及重塑，最終導(dǎo)致肺癌。研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥引起的DNA損傷或細(xì)胞突變是肺癌的發(fā)病機(jī)制之一［13］。此外，炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、生長(zhǎng)因子、趨化因子和蛋白酶均可以通過(guò)上皮細(xì)胞增殖、抗凋亡和促血管生成作用促進(jìn)癌癥的發(fā)展［14］。有假設(shè)認(rèn)為，如果CTD-ILD患者缺乏免疫抑制劑治療，機(jī)體會(huì)長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞的損傷，肺組織的破壞、修復(fù)和重塑，導(dǎo)致肺癌的發(fā)生［15］。鑒于本組16例患者中6例未給予激素及免疫抑制劑治療，以及文獻(xiàn)報(bào)道未使用免疫抑制治療是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］，故均支持上述假設(shè)。

3.4 CTD-ILD合并肺癌的預(yù)后 文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌是CTD-ILD患者常見(jiàn)的死亡原因［5］，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。CTD-ILD合并肺癌患者的生存率明顯低于不合并肺癌患者（10年生存率：28.5% vs. 81.8%，P＜0.001），且CTD-ILD伴發(fā)肺癌患者的病死率為66.7%［9］。本組16例患者中死亡11例（68.8%），與文獻(xiàn)報(bào)道相符。故對(duì)CTD-ILD患者，臨床醫(yī)師應(yīng)提高其合并癥尤是肺癌的篩查，本文報(bào)道合并肺癌患者中62.5%患者以肺部影像學(xué)異常為首發(fā)癥狀，故對(duì)CTD-ILD患者要加強(qiáng)影像學(xué)的監(jiān)測(cè)。

綜上，CTD-ILD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，且合并肺癌后病死率較高。吸煙、慢性炎癥等多種因素在其發(fā)病中起重要作用，故對(duì)CTD-ILD患者需積極治療原發(fā)病以控制炎癥，同時(shí)加強(qiáng)影像學(xué)監(jiān)測(cè)，尤其是長(zhǎng)期吸煙的男性患者，有助于肺癌的早期診斷、早期治療。但本研究病例數(shù)較少，尚需更大規(guī)模的多中心研究深入探討。

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（2023-11-17收稿 2024-01-14修回）

（本文編輯 李鵬）