田建勝　馮文良

【摘要】目的 分析聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響，以探討更佳的疾病治療方案。方法 以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年6月至2023年6月北京豐臺(tái)右安門醫(yī)院收治的431例慢性乙型肝炎患者分為對(duì)照組（常規(guī)治療+恩替卡韋治療，215例）和研究組（對(duì)照組+聚乙二醇干擾素α-2a治療，216例）。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后的血清層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、人尾肢同源蛋白2（Pygo2）水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）水平及外周血CD4+、CD8+百分比、血清CXC趨化因子受體4（CXCR4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。結(jié)果 治療6個(gè)月后研究組患者總有效率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組；治療6個(gè)月后兩組患者血清LN、PC Ⅲ、Pygo2、ALT、AST、CXCR4、IL-10水平及外周血CD8+百分比均降低，且研究組均低于對(duì)照組；外周血CD4+百分比均升高，且研究組高于對(duì)照組（均P<0.05）。結(jié)論 給予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合治療，臨床療效顯著，有利于延緩肝纖維化，改善肝功能，減輕免疫炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎 ; 聚乙二醇干擾素α-2a ; 恩替卡韋 ; 肝功能

【中圖分類號(hào)】R512.6+2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2024.10.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.001

慢性乙型肝炎是臨床中較為常見的肝臟慢性炎癥性疾病，主要以畏食、腹脹、肝區(qū)疼痛等為臨床表現(xiàn)，若患者未能及時(shí)接受治療，則可能引發(fā)肝纖維化、肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥，從而對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重影響?，F(xiàn)階段，臨床針對(duì)慢性乙型肝炎主要是以抗炎、護(hù)肝等常規(guī)治療和抗病毒藥物治療為主[1]。恩替卡韋是一種核苷類藥物，可通過抑制乙型肝炎病毒（HBV）感染達(dá)到緩解患者臨床癥狀的效果，但在長期應(yīng)用中，部分患者易出現(xiàn)耐藥性，整體臨床療效不甚理想[2]。聚乙二醇干擾素α-2a是一種長效干擾素，能夠抑制或清除HBV，減輕肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，是臨床抗病毒治療的常用藥物[3]。鑒于此，本研究旨在分析聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合用藥對(duì)患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將2020年6月至2023年6月北京豐臺(tái)右安門醫(yī)院收治的431例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行分組研究。對(duì)照組患者（215例）年齡30～60歲，平均（48.14±4.52）歲；男性136例，女性79例；BMI 18～25 kg/m2，平均（21.96±0.53） kg/m2；病程2～7年，平均（4.12±0.56）年。研究組患者（216例）年齡30～62歲，平均（47.96±4.64）歲；男性139例，女性77例；BMI 19～25 kg/m2，平均（22.06±0.67） kg/m2；病程2～6年，平均（4.09±0.65）年。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》 [4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；⑵入組前血清HBV檢出結(jié)果為陽性且持續(xù)6個(gè)月以上；⑶具備抗病毒治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)本研究藥物過敏；⑵合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病；⑶伴有其他類型肝炎病毒感染；⑷近3個(gè)月內(nèi)接受免疫調(diào)節(jié)或抗病毒治療；⑸伴有其他肝臟病變（遺傳代謝性肝病、肝硬化、肝癌等）。本研究經(jīng)北京豐臺(tái)右安門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者補(bǔ)液、利尿、抗炎、保肝、維持水和電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，并口服恩替卡韋片（鄭州泰豐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213401，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d。研究組在此基礎(chǔ)上加用皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a注射液[Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，注冊(cè)證號(hào)SJ20150057，規(guī)格：180 μg/支]，180 μg/次，1次/周。兩組患者均連續(xù)治療

6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療6個(gè)月后評(píng)估兩組患者的臨床療效，肝功能恢復(fù)正常，腹脹、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀和體征完全消失為治愈；肝功能指標(biāo)恢復(fù)>60%，臨床癥狀和體征基本消失為顯效；肝功能指標(biāo)恢復(fù)30%～60%，臨床癥狀和體征明顯改善為有效；肝功能指標(biāo)恢復(fù)<30%，臨床癥狀和體征無明顯改善，甚或加重為無效[4]。總有效率=[（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰情況，評(píng)估方法：分別于治療前后采集患者3 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min的速率離心處理15 min并提取上層血清，采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBeAg含量，轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV-DNA

<1.0×103 copies/mL，血清HBeAg檢出限<1光放射強(qiáng)度（COI） [5]。⑵肝纖維化指標(biāo)。血液采集和血清處理方法同⑴，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、人尾肢同源蛋白2（Pygo2）水平。⑶肝功能指標(biāo)。血液采集和血清處理方法同⑴，采用全自動(dòng)生化分析儀（上?？迫A實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司，型號(hào)：ZY-1200M）檢測(cè)兩組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）水平。⑷免疫炎癥指標(biāo)。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號(hào)：EasyCell 103A0）測(cè)定兩組患者外周血CD4+、CD8+百分比；與⑴相同的方法采血并提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組患者血清CXC趨化因子受體4（CXCR4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療6個(gè)月后，研究組患者臨床總有效率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組患者各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組患者血清ALT、AST水平較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者免疫炎癥指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后，兩組患者外周血CD4+百分比均升高，且研究組高于對(duì)照組；外周血CD8+百分百及血清CXCR4、IL-10水平較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

3 討論

恩替卡韋可通過直接干擾HBV核苷酸代謝過程，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的效果，但長期用藥會(huì)產(chǎn)生耐受性，影響患者預(yù)后[6]。

LN、PC Ⅲ反映肝纖維化的血清標(biāo)志物，Pygo2是Wnt信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)蛋白，可激活Wnt靶基因，進(jìn)而促使肝纖維化的發(fā)生。聚乙二醇干擾素α-2a既有免疫調(diào)節(jié)的作用，又具有一定的抗病毒功效；結(jié)合肝臟細(xì)胞表面受體，激活細(xì)胞內(nèi)多種抗病毒蛋白，有助于抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)功能，繼而促進(jìn)患者病情好轉(zhuǎn)[7]。同時(shí)聚乙二醇干擾素α-2a經(jīng)皮下注射用藥有助于延長藥物濃度維持時(shí)間，進(jìn)而增強(qiáng)藥物抗病毒活性，持續(xù)長效鞏固免疫調(diào)節(jié)效果，從而起到改善患者的肝功能，阻滯肝纖維化進(jìn)展的作用[8]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，治療6個(gè)月后研究組患者臨床總有效率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率更高，血清LN、PC Ⅲ、Pygo2、ALT、AST水平更低，這提示在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎，臨床療效顯著，有助于改善各項(xiàng)肝功能指標(biāo)，控制病情發(fā)展和肝纖維化進(jìn)程。

HBV感染機(jī)體肝臟后，可介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)。本研究中，治療6個(gè)月后研究組患者外周血CD4+百分比較對(duì)照組升高，外周血CD8+百分比及血清CXCR4、IL-10水平較對(duì)照組降低，這提示在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療，可緩解慢性乙型肝炎患者的應(yīng)激反應(yīng)，抑制肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)平衡。聚乙二醇干擾素α-2a的主要代謝部位在于肝臟，不僅可通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞毒性，提高巨噬細(xì)胞活性，以改善機(jī)體的免疫功能，還能夠通過與其受體結(jié)合，以促進(jìn)多種抗病毒蛋白釋放，抑制HBV復(fù)制，進(jìn)而緩解肝細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)[9-10]。

綜上，聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，臨床療效顯著，可延緩肝纖維化進(jìn)程，改善各項(xiàng)肝功能指標(biāo)和炎癥因子水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

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