【摘要】目的 分析低劑量阿帕替尼聯(lián)合伊立替康在二線治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）對患者腫瘤標(biāo)志物水平和預(yù)后的影響。方法 選取2020年10月至2022年5月內(nèi)江市第一人民醫(yī)院收治的60例SCLC患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（30例，實(shí)施伊立替康單藥治療）和研究組（30例，實(shí)施低劑量阿帕替尼聯(lián)合伊立替康治療），21 d為1個(gè)療程，兩組均進(jìn)行4個(gè)療程的治療，并且治療后隨訪1年。比較兩組患者客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及治療前后血清胃泌素釋放肽（ProGRP）、神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平。結(jié)果 研究組患者ORR高于對照組（Plt;0.05）；研究組患者PFS長于對照組（Plt;0.05）；與治療前比，治療后兩組患者血清ProGRP、NSE、MMP-9、CYFRA21-1水平均降低，且研究組均低于對照組（均Plt;0.05）；研究組患者OS長于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 低劑量阿帕替尼聯(lián)合伊立替康在SCLC二線治療中盡管在OS方面的影響并不顯著，但近期療效較好，且可降低腫瘤標(biāo)志物的水平，改善患者的生存質(zhì)量，延長PFS。

【關(guān)鍵詞】小細(xì)胞肺癌 ; 伊立替康 ; 低劑量 ; 阿帕替尼 ; 二線治療 ; 腫瘤標(biāo)志物

【中圖分類號】R979.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.08.0088.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.029

小細(xì)胞肺癌（small-cell-lung-cancer，SCLC）是起源于支氣管黏膜或腺體的一類肺惡性腫瘤，是一種惡性程度高、進(jìn)展迅速的肺癌類型，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期或轉(zhuǎn)移階段，喪失了手術(shù)治療機(jī)會(huì)[1]。臨床針對中晚期或轉(zhuǎn)移SCLC患者常采取放化療、靶向治療等手段，含鉑雙藥化療是目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但疾病發(fā)展迅速且常常對傳統(tǒng)治療方法產(chǎn)生抵抗，在治療過程中多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，導(dǎo)致藥效逐漸下降，其治療效果相對較差，因此需更換化療方案[2]。伊立替康作為一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，在SCLC的治療中顯示出了一定的療效，尤其是作為一線治療后續(xù)的二線治療方案；然而伊立替康單藥治療的效果并不令人滿意，復(fù)發(fā)或難治性SCLC患者的預(yù)后依然不佳[3]。近年來，靶向治療藥物的發(fā)展為多種腫瘤的治療帶來了新的希望，阿帕替尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，通過選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長，但標(biāo)準(zhǔn)劑量（850 mg/d）治療時(shí)，患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)較多且較嚴(yán)重[4]。因此本研究采用低劑量阿帕替尼治療，旨在探討低劑量阿帕替尼聯(lián)合伊立替康在SCLC二線治療中的應(yīng)用，評估其療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2022年5月內(nèi)江市第一人民醫(yī)院收治的60例SCLC患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。30例對照組患者中男性16例，女性14例；年齡60～80歲，平均（68.25±5.57）歲；吸煙史：有21例，無9例；TNM分期[5]：Ⅲ期16分，Ⅳ期14例；腫瘤大小：≤3 cm 13例，gt;3 cm 17例。30例研究組患者中男性18例，女性12例；年齡60～80歲，平均（69.65±6.64）歲；吸煙史：有22例，無8例；TNM分期：Ⅲ期17分，Ⅳ期13例；腫瘤大?。骸? cm 14例，gt;3 cm 16例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》 [6]中SCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)病理學(xué)檢查確診；⑶經(jīng)過一線化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有其他嚴(yán)重活動(dòng)性腫瘤；⑵存在嚴(yán)重的心血管疾病，如心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛等。⑶存在嚴(yán)重的肝功能損害。內(nèi)江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，所有患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者在治療第1天接受鹽酸伊立替康注射液（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123191，規(guī)格：2 mL：40 mg）靜脈滴注，150 mg/m2，滴注時(shí)間30～90 min。在對照組治療的基礎(chǔ)上，研究組患者同時(shí)口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：按阿帕尼（C24H23N5O）計(jì)0.25g/片）0.25g/m2，1次/d，餐后30 min服用。21 d為1個(gè)療程，兩組均治療4個(gè)療程，并且治療后隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴近期臨床療效：治療后評估患者客觀緩解率（ORR），完全緩解（CR）指目標(biāo)病灶完全消退，至少維持4周時(shí)間；部分緩解（PR）指靶病灶最長徑之和降低在30%及以上，至少維持4周時(shí)間；病情穩(wěn)定（SD）指靶病灶最長徑之和降低不足30%或增大在20%及以下，但無新病灶產(chǎn)生，至少維持4周時(shí)間；疾病進(jìn)展（PD）指靶病灶最長徑之和增大大于20%，或有新病灶產(chǎn)生[7]。ORR=[（CR+PR）例數(shù)]/總例數(shù)×100%。⑵遠(yuǎn)期臨床療效：比較兩組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），PFS指治療開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間；OS指治療開始到任何原因引起死亡的時(shí)間。⑶血清學(xué)指標(biāo)：治療前后采集兩組患者空腹靜脈血約5 mL，離心（離心速率3 500 r/min，離心時(shí)間10 min）取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清胃泌素釋放肽（ProGRP）、神經(jīng)原特異性烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），采用化學(xué)發(fā)光法檢測細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效比較 相較于對照組，研究組患者ORR更高，且組間臨床療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期臨床療效比較 相較于對照組，研究組患者PFS更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；研究組患者OS長于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)水平均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

SCLC起源于支氣管黏膜或腺上皮內(nèi)嗜銀細(xì)胞，是一種惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，吸煙、空氣污染、遺傳和基因突變、接觸致癌物質(zhì)等均會(huì)導(dǎo)致SCLC的發(fā)生。腫瘤倍增時(shí)間短和侵襲性高是SCLC的兩大生物學(xué)特征，且該病起病隱匿，早期癥狀不顯著，患者確診時(shí)往往已發(fā)展為中晚期SCLC或癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了最佳手術(shù)治療時(shí)間。因此選擇最佳化療方案對于緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期有重要意義。臨床對于中晚期SCLC患者的一線藥物主要包括依托泊干聯(lián)合順鉑或者伊立替康聯(lián)合順鉑，主要通過對患者腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行直接作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但療效并不樂觀，短期內(nèi)復(fù)發(fā)率較高[8]。因此，如何提高二線化療效果是目前研究的方向。伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，能夠阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，但單藥治療整體效果還有待提高[9]。

阿帕替尼通過競爭性抑制VEGFR-2，阻斷其與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，通過其抗血管生成活性，能夠切斷腫瘤的血液供應(yīng)，從而切斷腫瘤細(xì)胞組織的營養(yǎng)供給，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，且阿帕替尼對正常細(xì)胞與免疫細(xì)胞的影響均較小[10]。有研究表明，低劑量阿帕替尼在減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的同時(shí)，仍能維持其抗腫瘤作用，對多種實(shí)體瘤表現(xiàn)出一定的抗癌效果[11]。結(jié)合伊立替康和低劑量阿帕替尼用于二線治療SCLC的方案，有望實(shí)現(xiàn)協(xié)同抑制腫瘤生長的效果。本次研究結(jié)果顯示，研究組患者ORR高于對照組，研究組患者PFS長于對照組；研究組患者OS長于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明伊立替康聯(lián)合低劑量阿帕替尼作為二線治療SCLC的方案盡管在OS方面的影響并不顯著，但可提高抗腫瘤效果，改善患者的生存質(zhì)量，延長PFS。

ProGRP、NSE、MMP-9、CYFRA21-1是與腫瘤相關(guān)的血清標(biāo)志物，在診斷、預(yù)后評估和監(jiān)測疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。ProGRP是腦腸激素的一種，是SCLC增殖因子胃泌素釋放肽的前體，SCLC患者體內(nèi)其水平升高；NSE是烯醇化酶的異構(gòu)體，參與糖酵解，腫瘤組織糖酵解作用加強(qiáng)，SCLC腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中NSE釋放并進(jìn)入血液，NSE在SCLC中呈異常高表達(dá)；MMP 9是一種降解基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶，對腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障進(jìn)行破壞，可反映腫瘤細(xì)胞侵襲性；CYFRA21-1主要分布在肺、乳腺單層上皮細(xì)胞，正常血清中水平較低，腫瘤細(xì)胞溶解壞死時(shí)，激活的蛋白酶加速上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中角蛋白降解，由上皮釋放入血，其水平升高[12-13]。本研究中，治療后研究組患者上述各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)水平均低于對照組，這表明低劑量阿帕替尼聯(lián)合伊立替康作為SCLC二線治療方案，可以有效降低患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因?yàn)?，在腫瘤新生血管形成過程中，VEGF及其受體起到了重要作用，VEGFR-2會(huì)提高患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的存活及受侵襲能力，而阿帕替尼可抑制VEGF與VEGFR-2的結(jié)合，阻斷血管VEGF通路，進(jìn)而阻礙腫瘤新生血管形成，在一定程度上降低腫瘤微血管密度，避免腫瘤組織增殖；阿帕替尼還可抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，抑制下游促血管生成信號，同時(shí)加速腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效果[14]。

綜上，低劑量阿帕替尼聯(lián)合伊立替康在SCLC二線治療中盡管在總生存期方面的影響并不顯著，但近期療效較好，且可降低腫瘤標(biāo)志物的水平，改善患者的生存質(zhì)量，延長PFS。但本研究樣本量較小，未來仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1]崔曉霞， 宋鵬， 張力. 小細(xì)胞肺癌診療新進(jìn)展[J]. 中國肺癌雜志， 2019， 22（6）： 355-362.

[2]厲鋒， 陸娟， 韓璐， 等. 阿帕替尼與伊立替康治療一線化療失敗小細(xì)胞肺癌患者的療效對比[J]. 徐州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 39（2）： 102-106.

[3]程麗， 莫永生. 阿帕替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2020， 14（24）： 189-191.

[4]高世樂， 蘆東徽， 劉美琴， 等.阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床療效和最佳劑量探討[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2022， 49（3）： 140-145.

[5]楊桂芬， 朱虹. 第7版肺癌TNM分期及影像學(xué)在其評估中的價(jià)值[J]. 放射學(xué)實(shí)踐， 2012， 27（7）： 803-806.

[6]支修益， 石遠(yuǎn)凱， 于金明. 中國原發(fā)性肺癌診療 規(guī)范（2015年版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2015， 37（1）： 67-78.

[7]楊學(xué)寧， 吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：RECIST[J]. 循證醫(yī)學(xué)， 2004， 4（2）： 85-90， 111.

[8]姬穎華， 楊曉煜， 王瑾， 等. 安羅替尼聯(lián)合伊立替康方案二線治療晚期復(fù)發(fā)難治性小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2021， 38（4）： 328-331.

[9]張智顯， 顧后， 林劼， 等. 阿帕替尼聯(lián)合伊立替康二線治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 40（7）： 111-115.

[10]郭瑪麗. 阿帕替尼用于晚期肺癌二線及二線以上治療的臨床療效和安全性分析[J]. 北方藥學(xué)， 2020， 17（12）： 130-131.

[11]李孟陽， 劉麗珠，韓波.低劑量阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述， 2018， 24（3）： 502-506.

[12]夏彥東， 趙天源， 張穎根， 等. 血清ProGRP、NSE和MMP-9在肺癌中的表達(dá)及意義[J].腫瘤學(xué)雜志， 2020， 26（3）： 254-257.

[13]孫洪帥， 朱華， 高海燕， 等. 腫瘤標(biāo)志物SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1和D-二聚體聯(lián)合檢測對非小細(xì)胞肺癌的早期診斷價(jià)值[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2018， 44（5）： 1020-1024.

[14]李哲， 高敬華， 李永生， 等. 非小細(xì)胞肺癌阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療與聯(lián)合放化療的療效比較及對患者血清CEA及Cyfra21-1水平的影響[J]. 實(shí)用癌癥雜志， 2020， 35（5）： 732-734， 744.