渠大利 鄧志華

摘要 ?新型冠狀病毒感染（COVID.19）是由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2號（SARS.CoV.2）引起的，該病對心血管系統(tǒng)有嚴(yán)重影響。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（ACE2）可能參與SARS.CoV.2感染和心血管疾病。綜述COVID.19感染對心血管系統(tǒng)的影響，促進(jìn)其潛在機(jī)制的了解。

關(guān)鍵詞 ?心血管疾?。恍滦凸跔畈《痉窝?；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ；熊去氧膽酸；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.017

自嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS.CoV.2） 引起的新型冠狀病毒感染（COVID.19）暴發(fā)以來，全球確診感染人數(shù)已升至2.42億例，死亡約500萬例 ?［1］ 。心血管疾病是COVID.19病人的主要合并癥，與COVID.19感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)。SARS.CoV.2感染可直接或間接引起一系列心臟并發(fā)癥，包括急性心肌損傷和心肌炎、心力衰竭和心臟驟停、心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、心肌病、凝血功能異常等。故需深入研究COVID.19感染病人相關(guān)心血管并發(fā)癥，有助于制定有效的防治策略 ?［2］ 。 綜述COVID.19感染對心血管系統(tǒng)的影響，促進(jìn)其潛在機(jī)制的了解。

1 COVID.19

1.1 結(jié)構(gòu)和基因組特征

新型冠狀病毒是一種直徑70～110 nm的球形或多形包膜病毒，含有一個(gè)大的未分段的單鏈正義RNA ?［3］ 。SARS.CoV.2基因組大小約為29.9 kb，介于嚴(yán)重急性呼吸 綜合征冠狀病毒（SARS.CoV）（約29.7 kb） 和中東呼吸綜合征冠狀病毒（約30.1 kb）之間 ?［4.5］ ，其由1個(gè)5′非翻譯區(qū)（UTR）、復(fù)制酶復(fù)名體（orf1ab）、S基因、E基因、M基因、N基因、3′UTR和一些非結(jié)構(gòu)開放閱讀框組成，其特征是在保守基因（ORF1ab，S、E、M和N）之間存在數(shù)量可變（6～12）的開放閱讀框（ORFs） ?［6］ 。位于ORFs 10和11的S、M、E和N基因編碼4種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣殼蛋白（N），其負(fù)責(zé)病毒的復(fù)制和繁殖 ?［7］ 。在病毒的包膜中，S蛋白形成冠狀結(jié)構(gòu)，這是冠狀病毒名稱的由來；S蛋白是病毒最具免疫原性的成分，是抑制病毒感染中和抗體的有效靶點(diǎn)。M蛋白是最大、最豐富的結(jié)構(gòu)蛋白，其決定了病毒粒子的形狀， 在病毒粒子從宿主細(xì)胞出芽過程中發(fā)揮著重要的作用。E蛋白是病毒感染和復(fù)制所必需的 ?［4］ 。S、E和M蛋白的組裝形成病毒的外殼。N蛋白與基因組RNA相關(guān)，維持包膜內(nèi)的遺傳物質(zhì)，其是病毒復(fù)制必需的蛋白質(zhì)。在病毒粒子的自組裝過程中，M病毒蛋白與其他結(jié)構(gòu)蛋白合作形成完整的病毒粒子 ?［8］ 。

1.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ（ACE2）與SARS.CoV.2的關(guān)系

ACE2是一種Ⅰ型跨膜單羧肽酶，存在腎素.血管緊張素系統(tǒng)（RAS）負(fù)調(diào)控中，是對腎臟、心臟、肝臟和呼吸系統(tǒng)疾病的保護(hù)分子，是SARS.CoV.2的功能性受體。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，與老年組相比，青壯年組ACE2表達(dá)水平較高，老年組ACE2含量較低可能是老年并發(fā)癥發(fā)生的主要原因 ?［9］ 。SARS.CoV.2利用S蛋白與上皮細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合從而使病毒進(jìn)入細(xì)胞。S蛋白由2個(gè)亞基組成：S1亞基含有與宿主細(xì)胞受體ACE2接合的受體結(jié)合域（RBD），介導(dǎo)與宿主細(xì)胞膜融合的S2亞基 ?［10］ 。S蛋白通過RBD與ACE2的強(qiáng)結(jié)合激活了跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）對S2亞基的蛋白水解裂解，使病毒進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)病毒復(fù)制和細(xì)胞間傳播，從而促進(jìn)冠狀病毒在宿主中的傳播 ?［11］ 。ACE2可在肺、動(dòng)脈、心臟、腎臟和胃腸道等多組織中表達(dá)，其在血壓調(diào)節(jié)、液體和電解質(zhì)平衡及心、腎功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用 ?［12］ 。SARS.CoV.2侵襲細(xì)胞誘導(dǎo)ACE2表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而上調(diào)血管緊張素（Ang）Ⅱ。AngⅡ是由酶ACE裂解AngⅠ得到的RAS產(chǎn)物。上調(diào)的AngⅡ與AngⅡ1型受體（AT1R）相互作用，通過核因子.κB（NF.κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)。AngⅡ/AT1R的相互作用影響了巨噬細(xì)胞的激活，進(jìn)而產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，從而誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS） ?［9］ 。

COVID.19感染病人血漿AngⅡ水平升高，AngⅡ水平與病毒總載量和肺損傷程度相關(guān) ?［13］ 。AngⅡ是RAS的主要血管效應(yīng)因子，通過AT1R激活血管收縮、炎癥和纖維化途徑對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害作用。已有研究表明，AngⅡ通過多種途徑干擾內(nèi)皮功能，包括單核細(xì)胞募集、活性氧形成、激活促炎途徑（包括通過活化B細(xì)胞NF.κB調(diào)節(jié)）及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)（ECS）中纖溶酶原激活物抑制物.1（PAI.1）的產(chǎn)生 ?［14］ 。因此，增加ACE2表達(dá)可能減輕炎癥，并可能作為一種新型的治療方法。

2 COVID.19感染對心血管系統(tǒng)的影響

除呼吸道癥狀外，較多病人伴有心悸、胸悶、胸痛等心血管癥狀，是COVID.19感染的首發(fā)臨床表現(xiàn)。COVID.19感染可加重已存在的心血管疾病和/或?qū)е滦碌男难軗p傷。有心血管基礎(chǔ)疾病（高血壓、冠心病、心力衰竭等）的COVID.19感染病人臨床結(jié)局嚴(yán)重，死亡率更高，表明SARS.CoV.2感染有明顯的心血管后遺癥，因此，識別COVID.19感染病人的心臟相關(guān)表現(xiàn)非常重要 ?［2］ 。COVID.19感染病人中急性心臟損害的證據(jù)常見，包括急性心力衰竭（3%～33%）、心源性休克（9%～17%）、心肌缺血或心肌梗死（0.9%～11%）、心室功能障礙 ［左室（10%～41%）、右室（33%～ 47%）、雙室（3%～15%］）、應(yīng)激性心肌?。?%～6%）、心律失常（9%～17%）、靜脈血栓栓塞（23%～27%）和病毒介導(dǎo)的凝血病繼發(fā)動(dòng)脈血栓形成 ?［15］ 。

SARS.CoV.2感染引起心血管損傷的機(jī)制尚未明確，推測SARS.CoV.2可能通過多種機(jī)制影響心血管系統(tǒng)，包括直接損傷、ACE2下調(diào)、免疫損傷、缺氧損傷、心理損傷等 ?［2］ 。有研究顯示，感染人類SARS.CoV的小鼠引發(fā)ACE2依賴性心肌感染，ACE2表達(dá)顯著降低，死亡病人心臟中SARS.CoV與ACE2蛋白表達(dá)顯著下降有關(guān)，提示ACE2在介導(dǎo)SARS.CoV感染心臟中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ?［16］ 。SARS.CoV.2感染病人血漿AngⅡ水平顯著升高，且與病毒載量呈線性相關(guān) ?［13］ 。因此，SARS.CoV.2感染引起ACE2表達(dá)下調(diào)可能是心血管損傷的重要原因。通過尸檢獲得樣本，對首例重癥COVID.19感染死亡病人的病理特征進(jìn)行了分析，該例病人病理特征與心肌炎癥和損傷有關(guān)，心肌細(xì)胞變性和壞死，且心臟組織存在少量間質(zhì)性炎癥浸潤，包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等 ?［17］ 。感染COVID.19感染的病人有潛在的心血管疾?。ǜ哐獕?、冠心病等），病理特征可能包括血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、血管內(nèi)炎癥、血栓形成，重要的是COVID.19感染病人肺部有大量黏液滲出，可能影響心臟功能，這是否對心血管病理有影響仍需進(jìn)一步深入研究。因此，了解COVID.19感染病人的心血管病理特征，有助于對SARS.CoV2感染引起的心血管疾病的發(fā)病機(jī)制提供新的認(rèn)識，有助于醫(yī)生及時(shí)制定治療心血管并發(fā)癥病人的策略，降低死亡率 ?［2］ 。

3 熊去氧膽酸（UDCA）防治COVID.19的潛力

UDCA是二級膽汁酸，可減輕炎癥反應(yīng)，顯著降低腫瘤壞死因子α（TNF.α）、白細(xì)胞介素（IL）.1、IL.2和IL.6等促炎細(xì)胞因子 ?［18］ 。20世紀(jì)初，有研究者發(fā)現(xiàn)了UDCA，將其命名為熊膽酸，由于最初是在熊膽中發(fā)現(xiàn)的，并認(rèn)為是去氧膽酸的異構(gòu)體。20世紀(jì)70年代，合成的UDCA作為一種新型藥物應(yīng)用于西醫(yī)，治療某些膽汁淤積性肝病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化，具有減少膽石形成的作用。研究證據(jù)表明，UDCA具有細(xì)胞保護(hù)和抗炎作用 ?［19］ 。UDCA是一種天然膽汁酸，未發(fā)現(xiàn)可測量的毒性，可穿過血腦屏障，病人可口服給藥?！秶业乩怼穲?bào)道：“中國大力推廣熊膽作為治療冠狀病毒的藥物” ?［20］ 。

目前，尚未檢索到使用COVID.19模型進(jìn)行UDCA治療的臨床前數(shù)據(jù)?；赨DCA及其細(xì)胞保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性的作用有大量文獻(xiàn)報(bào)道。Brevini等 ?［21］ 研究顯示，法尼醇X受體（FXR）是ACE2表達(dá)的調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)XR是一種普遍存在的膽汁酸敏感蛋白，被鵝去氧膽酸（CDCA）激活后，ACE2在膽道、氣道和腸道類器官中增加，F(xiàn)XR可直接結(jié)合ACE2啟動(dòng)子并激活其轉(zhuǎn)錄；應(yīng)用UDCA可抑制FXR信號通路，通過下調(diào)ACE2減少SARS.CoV.2感 染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者納入了15只小鼠，其中9只小鼠使用了UDCA， 另外6只作為對照組注射生理鹽水，之后15只小鼠與感染了Delta變異株的小鼠共同被關(guān)進(jìn)籠子；此后，小鼠被安樂死，研究者分析了肺樣本中新型冠狀病毒的遺傳物質(zhì)，結(jié)果顯示，對照組6只小鼠均被感染，接受UDCA治療的9只小鼠中，3只感染了新型冠狀病毒 ?［21］ 。Brevini研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，UDCA可能降低小鼠感染COVID.19感染概率；其次在人體試驗(yàn)中研究者使用2個(gè)捐獻(xiàn)的人體肺進(jìn)行通氣并灌注血液樣液體，保持其功能，將2個(gè)人體肺均暴露于COVID.19感染，其中一個(gè)使用UDCA，另一個(gè)以生理鹽水處理作為對照，結(jié)果提示，使用UDCA的人體肺COVID.19感染情況更低 ?［21］ 。研究者招募了8名志愿者測試UDCA藥物，通過擦拭鼻子，發(fā)現(xiàn)ACE2水平較低，表明病毒侵入并感染志愿者鼻細(xì)胞的機(jī)會(huì)更低。Brevini研究團(tuán)隊(duì)回顧分析了2個(gè)獨(dú)立慢性肝病病人隊(duì)列的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，使用過UDCA的人感染COVID.19后，發(fā)展為住院或重癥的可能性更低，研究結(jié)果確定了FXR可能作為治療COVID.19感染的一個(gè)新指標(biāo)，通過FXR調(diào)節(jié)ACE2預(yù)防SARS.CoV.2感染及其他使用ACE2進(jìn)入細(xì)胞的病毒提供了新方法。我國使用UDCA治療COVID.19療效，目前暫無相關(guān)報(bào)道?？傊?，探索性和驗(yàn)證性隊(duì)列的發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步調(diào)查UDCA對大型前瞻性臨床試驗(yàn)中COVID.19病人臨床結(jié)果的影響。

4 小 結(jié)

SARS.CoV.2是COVID.19的病原體，其通過蛋白與宿主細(xì)胞受體ACE2結(jié)合，從而感染心臟、血管組織和循環(huán)細(xì)胞。急性心臟損傷是COVID.19感染常見的肺外表現(xiàn)，具有潛在的嚴(yán)重后果。疫苗接種是預(yù)防COVID.19的基石。病毒易變異，疫苗的保護(hù)作用有限，針對ACE2和其他進(jìn)入蛋白的治療方法是一種有效的預(yù)防及治療方法。ACE2是一種RAS成分，主要通過對抗AngⅡ引起的炎癥有害影響發(fā)揮保護(hù)作用。UDCA衍生物作為ACE2的激活劑，從動(dòng)物模型的研究中獲得了大量數(shù)據(jù)，可為今后研究尋找以RAS為靶點(diǎn)的治療及預(yù)防COVID.19感染和合并癥的有效藥物提供了依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

［1］ ?HADJ HASSINE I. COVID.19 vaccines and variants of concern：a review［J］.Reviews in Medical Virology，2022，32（4）：e2313.

［2］ ?LUO J W， ZHU X，JIAN J， et al .Cardiovascular disease in patients with COVID.19：evidence from cardiovascular pathology to treatment［J］.Acta Biochimica et Biophysica Sinica，2021，53（3）：273.282.

［3］ ?GOLDSMITH C S， MILLER S E，MARTINES R B， et al .Electron microscopy of SARS.CoV.2：a challenging task［J］.Lancet，2020，395（10238）：e99.

［4］ ?MISHRA S K， TRIPATHI T.One year update on the COVID.19 pandemic：where are we now？［J］.Acta Tropica，2021，214：105778.

［5］ ?DE WIT E， VAN DOREMALEN N，F(xiàn)ALZARANO D， et al .SARS and MERS：recent insights into emerging coronaviruses［J］.Nature Reviews Microbiology，2016，14：523.534.

［6］ ?ZHU N， ZHANG D Y，WANG W L， et al .A novel coronavirus from patients with pneumonia in China，2019［J］.The New England Journal of Medicine，2020，382（8）：727.733.

［7］ ?CUI J， LI F，SHI Z L.Origin and evolution of pathogenic coronaviruses［J］.Nature Reviews Microbiology，2019，17：181.192.

［8］ ?AWADASSEID A， WU Y L，TANAKA Y， et al .Current advances in the development of SARS.CoV.2 vaccines［J］.International Journal of Biological Sciences，2021，17（1）：8.19.

［9］ ?BANU N， PANIKAR S S，LEAL L R， et al .Protective role of ACE2 and its downregulation in SARS.CoV.2 infection leading to macrophage activation syndrome：therapeutic implications［J］.Life Sciences，2020，256：117905.

［10］ ?LAN J， GE J W，YU J F， et al .Structure of the SARS.CoV.2 spike receptor.binding domain bound to the ACE2 receptor［J］.Nature，2020，581：215.220.

［11］ ?MATSUYAMA S， NAO N，SHIRATO K， et al .Enhanced isolation of SARS.CoV.2 by TMPRSS2.expressing cells［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2020，117（13）：7001.7003.

［12］ ?FIORILLO B ，MARCHIAN S，MORACA F， et al .Discovery of bile acid derivatives as potent ACE2 activators by virtual screening and essential dynamics［J］.Journal of Chemical Information and Modeling，2022，62（1）：196.209.

［13］ ?LIU Y X， YANG Y，ZHANG C， et al .Clinical and biochemical indexes from 2019.nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury［J］.Science China Life Sciences，2020，63（3）：364.374.

［14］ ?SIDDIQI H K， LIBBY P，RIDKER P M.COVID.19.a vascular disease［J］.Trends in Cardiovascular Medicine，2021，31（1）：1.5.

［15］ ?CHUNG M K， ZIDAR D A，BRISTOW M R， et al .COVID.19 and cardiovascular disease：from bench to bedside［J］.Circulation Research，2021，128（8）：1214.1236.

［16］ ?OUDIT G Y， KASSIRI Z，JIANG C， et al .SARS.coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS［J］.European Journal of Clinical Investigation，2009，39（7）：618.625.

［17］ ?XU Z ，SHI L，WANG Y J， et al .Pathological findings of COVID.19 associated with acute respiratory distress syndrome［J］.The Lancet Respiratory Medicine，2020，8（4）：420.422.

［18］ ?KO W K， LEE S H，KIM S J， et al .Anti.inflammatory effects of ?ursodeoxycholic acid by lipopolysaccharide.stimulated inflammatory ?responses in RAW 264.7 macrophages［J］.PLoS One，2017，12（6）：e0180673.

［19］ ??KEELY S J， STEER C J，LAJCZAK.MCGINLEY N K.Ursodeoxycholic ?acid：a promising therapeutic target for inflammatory bowel diseases？［J］.American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology，2019，317（6）：G872.G881.

［20］ ?SUBRAMANIAN S ，ILES T，IKRAMUDDIN S， et al .Merit of an ursodeoxycholic acid clinical trial in COVID.19 patients［J］.Vaccines，2020，8（2）：320.

［21］ ?BREVINI T， MAES M，WEBB G J， et al .FXR inhibition may protect from SARS.CoV.2 infection by reducing ACE2［J］.Nature，2023，615（7950）：134.142.

（收稿日期：2023.03.30）

（本文編輯 薛妮）