［摘 要］ 目的：評價(jià)無創(chuàng)模型對自身免疫性肝硬化伴食管胃底靜脈曲張 （EGV） 的診斷價(jià)值，為早期診斷自身免疫性肝硬化伴EGV提供依據(jù)。方法：回顧性收集238例診斷為自身免疫性肝硬化患者的臨床資料， 根據(jù)是否伴發(fā)EGV 分為有EGV 組和無EGV 組。比較2 組患者的谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、血小板（PLT）、AST/PLT 指數(shù)（APRI）、纖維化-4 指數(shù)（FIB-4） 和AST/ALT 比值（AAR） 水平并繪制受試者工作特征（ROC） 曲線，計(jì)算ROC 曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，評價(jià)各模型對自身免疫性肝硬化伴EGV的診斷價(jià)值。結(jié)果：有EGV組患者的APRI、FIB-4和ALT明顯高于無EGV 組（Plt;0. 01），而PLT 水平和AAR 則明顯低于無EGV 組（Plt;0. 01）。單指標(biāo)診斷模型以ALT 的AUC 最大，AUC 為0. 645 （95%CI： 0. 580～0. 705，Plt;0. 001），其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為93. 75%、34. 04%、68. 53% 及78. 05%。多指標(biāo)聯(lián)合模型中以ALT+FIB-4+AAR+PLT 聯(lián)合模型的AUC 最大，AUC 為0. 787 （95%CI：0. 730～0. 838，Plt;0. 001），其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為72. 22%、73. 40%、80. 62% 及63. 30%。ALT+FIB-4+AAR、ALT+FIB-4+AAR+PLT 和ALT+FIB-4+AAR+PLT+APRI 聯(lián)合模型的AUC 與ALT 和ALT+FIB-4 模型比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0. 05）。而上述3 種模型AUC 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）。結(jié)論：APRI、FIB-4、ALT、PLT和AAR聯(lián)合檢測可提高自身免疫性肝硬化伴EGV 的早期診斷效能。

［關(guān)鍵詞］ 自身免疫； 肝硬化； 食管胃底靜脈曲張； 預(yù)測模型； 診斷價(jià)值

［中圖分類號］ R575. 2 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

食管胃底靜脈曲張（esophago gastric fundalvarices，EGV） 是自身免疫性肝硬化常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是門靜脈高壓的主要表現(xiàn)，出血的發(fā)生率較高， 且６ 周死亡率高達(dá)20% ［1］， 因此早期發(fā)現(xiàn)EGV 至關(guān)重要。目前胃鏡檢查仍是診斷EGV 的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于胃鏡具有侵入性和可誘發(fā)出血等缺點(diǎn)，患者依從性差，不能反復(fù)用于常規(guī)檢查及長期隨訪［2-4］。目前國內(nèi)外已經(jīng)建立了識(shí)別多種疾病是否存在EGV 的無創(chuàng)診斷模型，包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板指數(shù)（aspartateaminotransferase/platelet ratio index， APRI）、纖維化-4指數(shù)（fibrosis-4 index，F(xiàn)IB-4） 和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值（aspartateaminotransferase/alanine aminotransferase ratio，AAR） 等［5-12］，但對自身免疫性肝硬化的研究卻很少。本研究首次將APRI、FIB-4、谷氨酸氨基移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ -glutamyl transpeptidase， γ -GT）、血小板（platelet， PLT） 和AAR 7 個(gè)指標(biāo)同時(shí)納入自身免疫性肝硬化伴EGV 的研究，更加全面地探討自身免疫性肝硬化患者是否發(fā)生EGV 的高危險(xiǎn)因素，評估無創(chuàng)模型的診斷價(jià)值，為早期診斷自身免疫性肝硬化伴EGV 提供依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 研究對象

回顧性收集2022年1月—2023年3 月天津市第三中心醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為自身免疫性肝硬化的病例共238 例， 平均年齡為（66. 28±9. 22） 歲。根據(jù)是否伴發(fā)EGV， 分為有EGV 組（n=144） 和無EGV 組（n=94）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者臨床、內(nèi)鏡檢查、組織學(xué)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等資料完整， 可供分析； ② 入組患者需符合2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《肝硬化診治指南》［13］ 中的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ③EGV 診斷符合《食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案》［14］。排除標(biāo)準(zhǔn)［4］： ① 并發(fā)其他肝臟疾病， 如酒精性肝炎、藥物性肝損害和肝惡性腫瘤等；②失代償期肝硬化，如出現(xiàn)腹水、破裂出血、肝衰竭及肝性腦病等；③既往接受過脾切除術(shù)、脾栓塞、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)及內(nèi)鏡下治療等；④應(yīng)用過干擾素和免疫抑制劑進(jìn)行治療的患者。

1. 2 觀察指標(biāo)

過 醫(yī) 院 實(shí) 驗(yàn) 室 信 息 系 統(tǒng)（laboratory information system， LIS ） 提取患者一般信息及臨床指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括： PLT、AST、ALT 和γ-GT。各無創(chuàng)模型的計(jì)算參照文獻(xiàn)［15］： ① APRI= ［ （AST （U·L－1） /ULN） ×100］ /PLT （×109 L－1），ULN 為AST 正常參考值上限；②FIB-4= ［年齡（歲） ×AST （U·L－1）］ /［PLT （×109 L－1） ×ALT （U·L－1） ］； ③ AAR=AST （U·L－1） /ALT （U·L－1）。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用 SPSS 26. 0 軟 件 及MedCalc 20. 0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析， GraphPadPrism 9. 0 進(jìn)行繪圖。采用S-W 正態(tài)性檢驗(yàn)APRI、FIB-4、ALT、AST、γ-GT、PLT 和AAR 的數(shù)據(jù)均為非正態(tài)分布， 以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］ 表示， 使用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行 2 組間的比較。 繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic， ROC） 曲線， 計(jì)算ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。采用Delong 方法進(jìn)行AUC 的兩兩比較，評價(jià)各無創(chuàng)模型的診斷價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0. 05。

2 結(jié) 果

2. 1 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

共納入238例自身免疫性肝硬化患者， 其中無EGV 組94 例， 有EGV 組144 例。有EGV 組患者的APRI、FIB-4 和ALT 明顯高于無EGV 組（Plt;0. 01）， 而PLT 和AAR 則明顯低于無EGV 組（Plt;0. 01）。見表1。

2. 2 各參數(shù)模型 ROC 曲線的繪制及診斷價(jià)值

APRI、FIB-4、ALT、PLT 和AAR 對于自身免疫性肝硬化伴EGV 均有一定的診斷價(jià)值（Plt;0. 05）。 單指標(biāo)診斷模型以 ALT 的 AUC 最大，AUC 為0. 645 （95%CI： 0. 580～0. 705， Plt;0. 001），其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為93. 75%、34. 04%、68. 53% 和78. 05%。采用 Delong 方法進(jìn)行5 種模型的AUC 兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）。3 種聯(lián)合模型診斷價(jià)值較高，分別為ALT+FIB-4+AAR聯(lián)合模型的AUC 為0. 767 （95%CI： 0. 708～0. 820， Plt;0. 001）， 其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79. 17%、62. 77%、76. 51% 和66. 29%； ALT+FIB-4+AAR+PLT聯(lián)合模型的AUC 為0. 787 （95%CI： 0. 730～0. 838， Plt; 0. 001）， 其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為72. 22%、73. 40%、80. 62% 和63. 30%； ALT+FIB-4+AAR+PLT+APRI 聯(lián)合模型的AUC 為0. 784 （95%CI：0. 727～0. 835， Plt;0. 001）， 其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為71. 53%、73. 40%、80. 47% 和62. 73%； 此3 種聯(lián)合診斷模型AUC 與ALT 和ALT+FIB-4 模型比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0. 05）。而上述3 種模型AUC 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）。見圖1 和表2～4。

3 討 論。

自身免疫性肝硬化伴EGV 是由自身免疫性肝硬化繼發(fā)的門靜脈高壓引起的。目前胃鏡仍然是篩查靜脈曲張的重要手段，但美國的一項(xiàng)研究［16］ 結(jié)果表明： 在4 230 例肝硬化患者中僅有約1/3 的患者可進(jìn)行胃鏡檢查。通過胃鏡進(jìn)行篩查和隨訪會(huì)造成巨大的時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［17］。建立代償期肝硬化患者的EGV 無創(chuàng)診斷模型是目前研究的熱點(diǎn)。

近年來有許多無創(chuàng)指標(biāo)或模型研究被證實(shí)在診斷EGV 中有著較高的診斷效能，如LIU 等［18］ 在將PLT 參數(shù)用于預(yù)測肝硬化患者不同階段EGV 時(shí)發(fā)現(xiàn)Lok 指數(shù)（Lok index， Lok） 診斷肝硬化食管胃靜脈曲張的AUC 和臨界值分別為0. 747 及1. 62，靈敏度和特異度分別為71. 43% 及73. 08%， 較其他無創(chuàng)模型能更有效地預(yù)測肝硬化食管胃靜脈曲張的進(jìn)程。YANG 等［19］ 運(yùn)用基于橫波的超聲彈性成像對自身免疫性肝病患者進(jìn)行肝硬度測量（liverstiffness measurement，LSM）。

APRI 評分是較早被發(fā)現(xiàn)能夠可靠有效地評估肝纖維化程度的無創(chuàng)血清學(xué)指標(biāo)，APRI 評分模型僅包含2 個(gè)常見的血清學(xué)指標(biāo)， 計(jì)算簡單、易獲得，多項(xiàng)研究［6-7， 11］ 顯示APRI 評分在多種疾病的診斷中均有較高的診斷價(jià)值。在本研究中，APRI診斷自身免疫性肝硬化EGV 的AUC 為0. 606，靈敏度和特異度分別為83. 33% 及37. 23%， 與敖香榮［20］ 等研究APRI 評分對肝硬化食管靜脈曲張的診斷效能相近。ALT、FIB-4、AAR 和PLT 聯(lián)合診斷效能明顯提高， AUC 為0. 784 （95%CI：0. 727～0. 835）。

FIB-4 最初是在丙型肝炎病毒感染基礎(chǔ)上建立的， 本研究結(jié)果顯示FIB-4 對自身免疫性肝硬化EGV 的發(fā)生有一定的診斷價(jià)值。AUC 為 0. 635，靈敏度和特異度分別為63. 89% 及61. 70%。FIB-4在聯(lián)合ALT、FIB-4、AAR 和PLT 中的一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)的診斷效能也隨之升高。研究［20］ 表明：FIB-4 不僅對肝硬化EGV 有診斷價(jià)值，且與 EGV的嚴(yán)重程度相關(guān)。葉亮等［21］ 的研究中納入260 例慢性乙型病毒性肝炎患者，結(jié)果顯示：FIB-4 對乙型肝炎肝硬化有一定的診斷價(jià)值。

本研究中， AAR 診斷自身免疫性肝硬化伴EGV 的AUC 為0. 630，對EGV 的發(fā)生也有一定的診斷價(jià)值。IWATA 等［22］ 研究顯示AAR 與食管靜脈曲張的嚴(yán)重性相關(guān)。李文婷等［23］ 研究顯示AAR在評估肝硬化食管靜脈曲張嚴(yán)重程度時(shí)預(yù)測價(jià)值不高。

綜上所述，雖然許多研究表明無創(chuàng)模型對肝硬化伴EGV 有不同程度的預(yù)測和診斷價(jià)值，并且各有利弊。然而，到目前為止，針對不同病因?qū)е碌牟煌巳旱臒o創(chuàng)預(yù)測模型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需更深入的研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王素梅負(fù)責(zé)論文的整體設(shè)計(jì)和論文的撰寫，王楠負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)的收集和分析，于珍負(fù)責(zé)論文的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，張金卷協(xié)助研究設(shè)計(jì)，張健東對文章的知識(shí)性內(nèi)容做批評性審閱。

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