翁陽(yáng)陽(yáng) 許瑩 曲晨

速激肽是廣泛分布于動(dòng)物體內(nèi)的神經(jīng)肽。哺乳動(dòng)物中3種主要的速激肽分別是P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽A（NKA）和神經(jīng)激肽B（NKB），其他類(lèi)型的速激肽也已相繼被發(fā)現(xiàn)，包括神經(jīng)激肽K、神經(jīng)激肽γ、血激肽和內(nèi)啡肽[1]。速激肽家族成員都具有保守的C末端疏水區(qū)域，為激活神經(jīng)激肽受體（NKR）所必需，NKR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、1個(gè)細(xì)胞外N末端和1個(gè)細(xì)胞內(nèi)C末端，其成員分別為NK-1R、NK-2R、NK-3R，速激肽家族中的SP、NKA和NKB分別對(duì)NK-1R、NK-2R和NK-3R有較高的親和力[2]。血激肽與SP結(jié)構(gòu)相似，二者與NK-1R都有較強(qiáng)的親和力，在體內(nèi)發(fā)揮相似的作用[3]。速激肽與NKR結(jié)合后在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)各種病理生理功能，如調(diào)節(jié)情緒行為、嘔吐、疼痛、炎癥反應(yīng)等[2]。心血管系統(tǒng)及其周?chē)窠?jīng)也存在速激肽，參與心血管系統(tǒng)的病理生理作用。

1 速激肽與炎癥反應(yīng)

微血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)NK-1R，且受微血管床周?chē)S富的含速激肽的細(xì)小無(wú)髓鞘神經(jīng)支配，表明了速激肽對(duì)微血管調(diào)節(jié)的重要性[4]。研究表明，微血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅執(zhí)行屏障功能，還調(diào)控微環(huán)境，參與炎癥反應(yīng)，如腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎癥黏附分子，而肺內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥反應(yīng)時(shí)表達(dá)趨化因子，這也表明內(nèi)皮細(xì)胞具有器官特異性[5]。

SP與NK-1R相互作用，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，從而增加血管通透性，并可作用于血腦屏障[6]。SP引起的血管通透性增加可由一氧化氮介導(dǎo)，并涉及白三烯合成途徑[7]；SP也可通過(guò)直接作用于肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)其釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血漿外滲[8]。其他物質(zhì)也可能與SP相互作用調(diào)節(jié)血管通透性，如感覺(jué)神經(jīng)的外周末梢可同時(shí)釋放強(qiáng)血管擴(kuò)張劑降鈣素相關(guān)基因肽和SP，二者相互作用可使微血管血流量、通透性增加，局部水腫加重。

在某些情況下，NK-2R和NK-3R也發(fā)揮促炎作用。在醋酸誘導(dǎo)的豚鼠直腸結(jié)腸炎模型中，選擇性NK-2R拮抗劑治療可使豚鼠黏膜下水腫減輕[9]。有研究表明，人類(lèi)胎盤(pán)大量產(chǎn)生的NKB，可以激活肺內(nèi)的NKR，引起微血管反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肺水腫，引起產(chǎn)婦和胎兒死亡[10]。NKR也在心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面表達(dá)[11]，速激肽與之結(jié)合后可刺激前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，這與帶狀皰疹病毒和囊蟲(chóng)病等寄生蟲(chóng)感染的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。鼠腦心肌炎病毒（EMCV）感染引起的小鼠心肌炎是研究病毒性心肌炎常用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。Robinson等[12]發(fā)現(xiàn)在EMCV感染的野生型小鼠中，SP水平增加了61倍，導(dǎo)致小鼠死亡率達(dá)到51%，心臟與體重比值增加1.56倍，并伴有心肌炎癥反應(yīng)、凋亡和壞死及存活細(xì)胞肥大；而SP前體敲除小鼠在EMCV感染后未發(fā)現(xiàn)上述變化。這些結(jié)果表明SP在EMCV心肌炎發(fā)病機(jī)制中起重要作用。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用NK-1R拮抗劑阿瑞匹坦進(jìn)行預(yù)處理和后處理可顯著降低EMCV感染小鼠的死亡率、心臟和心肌細(xì)胞大小及心臟中病毒RNA水平[13]。因此，速激肽家族對(duì)炎癥反應(yīng)起促進(jìn)作用并對(duì)機(jī)體有害。

2 速激肽與血壓

血壓由周?chē)枇ρ艿膹埩S持，受周?chē)苌窠?jīng)、血管內(nèi)皮和血管平滑肌的調(diào)節(jié)，速激肽從C纖維神經(jīng)末梢釋放后可以直接調(diào)節(jié)血管張力[14]。一方面，速激肽可作為內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張劑起降壓作用。速激肽與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的NK-1R結(jié)合后釋放一氧化氮，可激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶生成環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸，其作為第二信使激活蛋白激酶G，引起血管舒張[14]。外周產(chǎn)生的血激肽和內(nèi)啡肽也表現(xiàn)出相似作用。隴源[15]的研究發(fā)現(xiàn)血激肽-1可與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上NK-1R結(jié)合，發(fā)揮完全內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張作用，在正常鉀離子環(huán)境下該作用主要由內(nèi)皮超極化因子介導(dǎo)；而當(dāng)正常鉀離子環(huán)境被破壞時(shí)，血管舒張作用則通過(guò)一氧化氮-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)。先兆子癇的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)大量表達(dá)NKB，盡管NKB與NK-1R親和力相對(duì)較低，但其結(jié)合水平足以激活NK-1R，進(jìn)而誘導(dǎo)胎盤(pán)中非內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張作用[10]。另一方面，速激肽也可誘導(dǎo)肌源性反應(yīng)，引起血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。平滑肌細(xì)胞上的NK-1R被激活后可活化磷脂酶C，進(jìn)而增加胞內(nèi)肌醇1,4,5-三磷酸和鈣離子水平，導(dǎo)致血管收縮[14]。

有研究發(fā)現(xiàn)SP可以誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血管收縮和血壓上升[16]，表明其可能參與高血壓的發(fā)病。在血壓正常的動(dòng)物體內(nèi)，作用于外周血管NKR的拮抗劑不會(huì)顯著升高血壓；而在大鼠腎次全切除-鹽性高血壓模型中，NK-1R拮抗劑可瞬時(shí)升高血壓[17]，這表明外周速激肽主要在病理性或應(yīng)激性高血壓中起作用。高劑量血激肽-1可通過(guò)刺激交感神經(jīng)節(jié)和激活NK-1R引起腎上腺兒茶酚胺釋放，誘導(dǎo)升壓反應(yīng)[18]。中樞速激肽系統(tǒng)也在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)或黑質(zhì)內(nèi)注射N(xiāo)K-1R激動(dòng)劑可使大鼠血壓升高，且該反應(yīng)能被其拮抗劑抑制[19]。其他的速激肽也可能對(duì)血壓具有調(diào)控作用，如腦室內(nèi)給予NK-3R激動(dòng)劑可通過(guò)增加交感神經(jīng)張力提高大鼠和豚鼠的血壓和心率[20]。除了通過(guò)影響血管舒縮調(diào)控血壓，還有研究發(fā)現(xiàn)腎周SP陽(yáng)性神經(jīng)纖維可通過(guò)調(diào)節(jié)醛固酮的分泌而間接調(diào)控血壓[21]。

3 速激肽與缺血再灌注

速激肽通過(guò)調(diào)節(jié)血管舒縮和血漿外滲影響急性缺氧或缺血再灌注的預(yù)后。在心臟缺血再灌注模型中，采用辣椒素進(jìn)行預(yù)處理以耗竭SP，預(yù)處理后的心臟與未進(jìn)行預(yù)處理的心臟相比，心肌組織損傷更為嚴(yán)重，而SP可激活蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路，減弱缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[22]。Kim等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SP可作為免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)劑改善腎缺血再灌注損傷。

在腦血管痙攣時(shí)，SP被釋放，可誘導(dǎo)腦血管舒張，平衡交感血管的收縮反應(yīng)。隨著年齡增長(zhǎng)，含SP的動(dòng)脈神經(jīng)數(shù)量減少[24]。Ahn等[25]發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中早期，給予大鼠SP可顯著抑制損傷性炎癥反應(yīng)，有助于組織正常功能的恢復(fù)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持。因此，速激肽誘導(dǎo)的反應(yīng)性血管舒張不足可能加劇腦血管閉塞后的組織損傷，及時(shí)補(bǔ)充SP有助于組織恢復(fù)。

在腸系膜動(dòng)脈等組織的缺血再灌注過(guò)程中，速激肽可能發(fā)揮損傷性作用。腸系膜上動(dòng)脈缺血大鼠模型中存在血管通透性增加，中性粒細(xì)胞募集，通過(guò)辣椒素誘導(dǎo)的SP耗竭或使用NK-1R拮抗劑可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象[26]。Umer等[27]發(fā)現(xiàn)，在大鼠體內(nèi)使用NK-1R、NK-2R、NK-3R拮抗劑聯(lián)合治療可明顯減輕缺血再灌注損傷所引起的胃腸動(dòng)力障礙。因此，速激肽對(duì)缺血再灌注損傷的作用具有器官特異性，甚至可產(chǎn)生完全相反的作用。

4 速激肽與心肌纖維化

速激肽被認(rèn)為是不良心臟重構(gòu)和心力衰竭進(jìn)展的重要因素。Edvinsson等[28]研究了慢性心力衰竭患者的SP血漿水平，結(jié)果顯示與健康者相比，輕度[紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)]和重度（NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)）慢性心力衰竭患者SP水平更高。

心臟重構(gòu)的主要病理變化是心肌纖維化。成纖維細(xì)胞是疏松結(jié)締組織的主要細(xì)胞成分，在心臟中對(duì)心肌細(xì)胞起結(jié)構(gòu)支持作用，并負(fù)責(zé)合成細(xì)胞外基質(zhì)。當(dāng)心臟發(fā)生損傷或處于應(yīng)激時(shí)，神經(jīng)纖維釋放的SP可通過(guò)鈣離子和超氧化物陰離子介導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖，并且通過(guò)p42/44絲裂原激活的蛋白激酶和蛋白激酶C信號(hào)通路，增加成年大鼠心臟成纖維細(xì)胞可溶性細(xì)胞間黏附分子-1的釋放[29]，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞大量增殖，膠原過(guò)度沉積和分布異常，從而引起心臟結(jié)構(gòu)改變和收縮功能障礙，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展。此外，心臟肥大細(xì)胞在心肌纖維化過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。Levick等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，SP通過(guò)NK-1R激活心臟肥大細(xì)胞，使其釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)心臟纖維化，該作用可被NK-1R拮抗劑阻斷，而血激肽激活肥大細(xì)胞的作用比SP更強(qiáng)，且不能被NK-1R拮抗劑完全阻斷，這提示血激肽還可能通過(guò)激活其他NKR發(fā)揮作用。

糖尿病大鼠及小鼠模型的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物模型易發(fā)生纖維化，其心臟及血中SP水平降低，使用外源性替代SP藥物可改善心臟纖維化，提高心肌收縮力[31]。Meléndez等[32]對(duì)猴子進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)得到了相似的結(jié)果。近期1項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，SP可以通過(guò)促進(jìn)自噬減少心肌細(xì)胞凋亡，阻斷心肌纖維化的進(jìn)展[33]，SP有望成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。速激肽對(duì)心肌纖維化的矛盾作用可能與實(shí)驗(yàn)中的藥物濃度差異及實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌嘘P(guān)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證速激肽對(duì)心肌纖維化進(jìn)程的影響。

5 小結(jié)

速激肽及其受體廣泛分布在整個(gè)心血管系統(tǒng)中，大量研究提示速激肽家族與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而除SP以外的速激肽家族成員與心血管系統(tǒng)的相關(guān)研究相對(duì)較少。目前NKR拮抗劑的臨床應(yīng)用也從化學(xué)藥物治療止吐、調(diào)節(jié)性激素分泌等方面轉(zhuǎn)至對(duì)心血管、腎臟疾病的預(yù)防[21,34]。未來(lái)應(yīng)深入研究速激肽家族其他成員及其受體在心血管疾病中的作用，從而為心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究及治療靶點(diǎn)的選擇提供更多的方向。