李兆順 莫菊彩 陳貝貝 陳 倩 朱艷艷

（臺州市腫瘤醫(yī)院臨床藥學部，臺州 317502）

導 言難治性癌痛的治療工作艱難且重要，近年來，中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會推廣“治痛道合”癌痛規(guī)范化管理等一系列項目，探索具有中國特色的難治性癌痛治療之路。為提升臨床難治性癌痛規(guī)范化診療水平，通過多期的難治性癌痛臨床案例 MDT 研討和技能比拼，將評選出的對臨床具有借鑒價值的典型難治性癌痛案例，邀請專家全面解析點評，刊登在《中國疼痛醫(yī)學雜志》合理用藥欄目中，以期為廣大臨床醫(yī)師提供參考。（王杰軍，國家衛(wèi)生健康委員會腫瘤合理用藥專家委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學會腫瘤支持與康復治療專家委員會主任委員、中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會榮譽主任委員）

1.一般資料

病例：男性，28 歲，因“發(fā)現(xiàn)縱隔惡性腫瘤16 個月、右肩頸部脹痛2 天”于2019-08-06 收治入院。2018-04-26 病人因全身疼痛不適至上級醫(yī)院就診，查PET/CT 示：左前上縱隔占位，F(xiàn)DG 代謝增高，考慮惡性腫瘤，左鎖骨上區(qū)淋巴結轉移，全身多發(fā)骨轉移。2018-05-03 在外院行局部麻醉下胸部腫瘤切除術，病理診斷：上皮樣腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床診斷：縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴骨轉移放化療后。2019-03-08 行全身化療同時給予放療、強阿片類藥物（鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑、嗎啡針劑等）和唑來膦酸治療，疼痛無明顯好轉，給予美沙酮10 mg×6 片，q8 h 鎮(zhèn)痛治療，效果尚可。2019-08-04 病人出現(xiàn)右肩頸部脹痛加劇，NRS 評分7 分，門診擬“上縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌”收住院。既往否認高血壓、糖尿病病史，否認食物及藥物過敏史。

診療經(jīng)過：病人出現(xiàn)右肩頸部脹痛加劇，NRS評分7 分，爆發(fā)痛每日2～3 次，2019-08-06 給予舒芬太尼注射液300 μg，q5 h 靜脈推注，疼痛控制不佳，NRS 評分7 分，爆發(fā)痛次數(shù)增加，鎮(zhèn)痛效果欠佳，考慮病人癌癥惡化誘導其癌痛癥狀加重，臨床藥師建議應用舒芬太尼注射液靜脈病人自控鎮(zhèn)痛(PCIA)泵滴定，舒芬太尼注射液規(guī)格50 μg/1 ml。根據(jù)《NCCN 成人癌痛指南》和《難治性癌痛專家共識》指導原則，2019-08-07給予6000 μg/48微泵治療，持續(xù)量2.5 ml/h，自控6 ml/次，鎖定時間30 min，每24 h 評估1 次。共自控10 次，有效8 次，由于病人疼痛控制不佳給予舒芬太尼針400 μg，q4 h 靜脈推注，病人出現(xiàn)不良反應不可耐受，考慮阿片藥物耐受原因，減少PCA 持續(xù)劑量，為保證病人爆發(fā)痛鎮(zhèn)痛需求，重新設置 PCA 背景量給予 0.1 ml/h，自控每次 8 ml。2019-08-08 繼續(xù)舒芬太尼注射液微泵治療，臨時給予舒芬太尼針400 μg，q6 h 靜脈推注，仍對疼痛控制不滿意，考慮更換為其他阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛治療。鑒于病人舒芬太尼用量較大且出現(xiàn)嗜睡及呼吸抑制癥狀，臨床藥師第二次建議，將PCIA 鎮(zhèn)痛藥由舒芬太尼注射液轉換為氫嗎啡酮注射液，既可以減輕病人鎮(zhèn)痛效果不佳，又可減少舒芬太尼使用量。按照《NCCN 成人癌痛指南》，舒芬太尼針轉換氫嗎啡酮針，20 μg 舒芬太尼相當于3 mg 氫嗎啡酮，3 日轉換法是1 個為期3 天的轉換方法，每日舒芬太尼針藥物減少1/3，加用等效劑量的氫嗎啡酮針，3 天轉換完畢。氫嗎啡酮用量200 mg/24 h 增加至400 mg/24 h，自控15 mg/次，鎖定時間30 min，每24 h 評估1 次，病人疼痛控制可，疼痛NRS 評分從7 分下降至3 分。由于病人考慮經(jīng)濟原因，臨床藥師第三次建議，于2019-08-10 將氫嗎啡酮轉換成美沙酮10 mg×9 片，q8 h?？紤]既往該病人使用過美沙酮，未進行3 日轉換法，同時囑咐臨床密切觀察，不良反應發(fā)生率無顯著升高。出院后進行電話隨訪，并且每周對病人建立隨訪檔案。根據(jù)病人實際情況臨床藥師對疼痛進行評估，做出是否調(diào)整藥物劑量建議，到目前為止，病人一直口服美沙酮10 mg×9 片，q8 h，疼痛控制可。

2.討論

難治性癌痛指由腫瘤本身或腫瘤治療相關因素導致的中、重度疼痛，經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周病人疼痛緩解仍不滿意和（或）不良反應不可耐受。難治性癌痛多發(fā)生在腫瘤晚期，病人一般狀況較差，且已使用多種治療手段未能有效，因此如何快速有效地控制疼痛成為治療的難點。本病例通過1 例難治性癌痛病人的臨床治療過程，彰顯臨床藥師參與腫瘤病人終末期緩解癌痛所發(fā)揮的作用。臨床藥師通過開展疼痛評估、藥學監(jiān)護，利用藥學專業(yè)知識提供合理用藥建議，協(xié)助醫(yī)師制訂舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛轉換成氫嗎啡酮持續(xù)泵入到出院前轉換成口服美沙酮的終末期癌痛治療方案，并在出院后進行電話隨訪，有效緩解了癌痛，改善了病人的生存質(zhì)量。

PCIA 可以為爆發(fā)痛病人提供及時、安全及有效的鎮(zhèn)痛。與嗎啡相比，氫嗎啡酮起效時間快且作用時間長，起效后血漿濃度穩(wěn)定。當有鎮(zhèn)痛需求時可以隨時追加，追加后隨之產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果提高，并且停止給藥后血藥濃度很快降低。本病例中臨床藥師建議，將PCIA 泵鎮(zhèn)痛藥由舒芬太尼轉換為氫嗎啡酮治療爆發(fā)痛，病人疼痛癥狀得到較好的控制。

美沙酮是歐洲姑息治療協(xié)會(EAPC)和《NCCN成人癌痛指南》推薦的癌痛治療藥物之一，主要通過拮抗μ 阿片受體發(fā)揮作用。嗎啡：口服美沙酮的劑量轉換率為20:1，計算所得的口服美沙酮等效劑量減少25%～50%，將每日口服美沙酮的劑量分為3 次給藥。3 日轉換法是1 個為期3 天的轉換方法，每日阿片類藥物減少1/3，加用等效劑量的美沙酮片口服，3 天轉換完畢。主要不良反應是心電圖QTc 間期延長，使用期間應監(jiān)測心電圖，QTc 間期450～500 ms 時，建議使用其他阿片類藥物替換美沙酮。

目前鎮(zhèn)痛治療已成為癌癥晚期姑息治療重要的一部分，在癌痛治療團隊中，臨床藥師發(fā)揮了重要的作用。對于通過規(guī)范診療難治性癌痛得以緩解的病人，應從幾個方面進行用藥監(jiān)護：①給藥前進行綜合癌痛評估，為醫(yī)師建議選擇藥物，根據(jù)癌痛評估確定用藥劑量，并適時更換藥物或調(diào)整劑量。②對病人進行用藥教育，提高病人的用藥依從性。③及時發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥物的不良反應并進行干預。為病人提供人性化的臨床藥學專業(yè)服務，提高病人癌痛治療的依從性及滿意度，使癌痛病人的疼痛得到有效的控制，生活質(zhì)量得到改善，早日實現(xiàn)“讓所有的癌痛病人無痛”的工作目標。

專 家 點 評

中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院） 龔黎燕教授：本例癌痛病人口服美沙酮60 mg，q8 h 疼痛未得到控制，舒芬太尼注射液靜脈推注方式處理爆發(fā)痛效果欠佳。對于爆發(fā)痛頻繁需要調(diào)整阿片類藥物劑量者臨床藥師推薦使用病人自控鎮(zhèn)痛(PCA) 方式，并結合臨床效果進一步建議將舒芬太尼輪替為氫嗎啡酮，逐步調(diào)整PCA 參數(shù)、并上調(diào)美沙酮劑量，最終疼痛控制良好，不良反應可耐受。舒芬太尼可用于慢性癌痛的鎮(zhèn)痛治療，但由于與其他阿片類藥物的等效劑量缺乏共識，以及同時使用CYP3A4 抑制劑可能帶來風險，對于本例病人這樣所需阿片類藥物劑量較大時氫嗎啡酮是更合適的PCA 藥物選擇。美沙酮藥物半衰期長，上調(diào)劑量時需要注意觀察不良反應、逐步過渡劑量。本例病人的治療體現(xiàn)了藥師參與下難治性癌痛的多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性。

中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院臺州院區(qū) 尤光賢教授：該案例內(nèi)容真實，為本院實際案例。PCA泵作為一種疼痛治療手段，通過本案例一定程度上看到了臨床藥師在癌痛治療中的作用，本例癌痛病人舒芬太尼注射液靜脈推注處理爆發(fā)痛效果不佳。臨床藥師推薦使用PCA 方式，并結合鎮(zhèn)痛效果進一步建議將舒芬太尼轉換為氫嗎啡酮，逐步調(diào)整PCA參數(shù)，并上調(diào)美沙酮口服劑量，目前為止疼痛控制良好。本例病人的治療體現(xiàn)了藥師參與下難治性癌痛的多模式鎮(zhèn)痛所發(fā)揮的作用。同時也引導其把握實際工作中的重點和成效，更好地融入診療團隊，以自己的專業(yè)特長為病人服務，從中去體現(xiàn)臨床藥師的社會價值。