摘要：目的探討非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化療后血清p38水平與骨髓抑制程度的相關(guān)性。方法選取130例初診為NSCLC術(shù)后的患者，采用酶聯(lián)免疫法檢測患者化療前后血清中p38的表達(dá)水平，統(tǒng)計(jì)骨髓抑制發(fā)生率及分析化療后血清中p38水平與骨髓抑制程度的相關(guān)性。結(jié)果根據(jù)骨髓抑制分度標(biāo)準(zhǔn)分為重度組（n=27）、輕度組（n=83）、正常組（n=20），化療后骨髓抑制發(fā)生率為84.6%，化療后血清p38變化水平較化療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；化療后血清p38水平與化療后骨髓抑制分級(jí)呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R=0.517，Plt;0.05）。結(jié)論血清p38水平與非小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制存在相關(guān)性，p38可能參與了化療后骨髓抑制的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：血清p38水平；非小細(xì)胞肺癌；化療；骨髓抑制

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Correlation of serum p38 level with myelosuppression after chemotherapy for non-small cell lung cancer

LUO Lian1， CHEN Zilin1， ZHOU Na1， YAN Lei1， HUANG Jiaqi1， HUANG Duomei2， CHEN Yong1

（1. Department of Hematology and Oncology， Shaoyang Hospital" Affiliated to Nanhua University， Shaoyang 422000， China; 2. Department of Obstetrics，Shaoyang Central Hospital， Shaoyang 422000， China）

Abstract： Objective To investigate the correlation between serum P38 level and myelosuppression in patients with non-small cell lung cancer after chemotherapy. Methods A total of 130 patients diagnosed as NSCLC were selected. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the expression levels of p38 in serum before and after chemotherapy. The incidence of myelosuppression was recorded， and the correlation between serum p38 levels after chemotherapy and the degree of bone marrow suppression was analyzed. Results The patients were divided into a severe group （n=27）， a mild group （n=83）， and a normal group （n=20） based on graduation standard for myelosuppression. The incidence of chemotherapy-induced myelosuppression after chemotherapy was 84.6%. The serum p38 levels increased significantly after chemotherapy （Plt;0.05）. There was a positive correlation between serum p38 levels after chemotherapy and the grading of bone marrow suppression， which was statistically significant （r=0.517， Plt;0.05）. Conclusion The level of Serum p38 is correlated with myelosuppression after chemotherapy in non-small cell lung cancer， and p38 may be involved in the occurrence of myelosuppression after chemotherapy.

Key words： serum P38 level; non-small cell lung cancer; chemotherapy; myelosuppression

癌癥目前是全球最主要的公共衛(wèi)生問題之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)我國肺癌發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位，其中NSCLC占80%～85%[1-2]。近年來，雖然靶向和免疫治療較大地改變了非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療的結(jié)局，但化療仍然是NSCLC治療的基石[3]，其中化療后骨髓抑制（chemotherapy-indued myelosuppression，CIM）是癌癥治療中最常見的不良反應(yīng)之一，可導(dǎo)致感染、出血等增加死亡率風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥[4]。CIM限制了化療藥物的劑量和給藥頻率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及治療依存性。既往研究表明化療會(huì)引起造血干細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致p38絲裂原活化蛋白酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）通路的激活，影響造血干細(xì)胞的數(shù)量與活性、自我更新能力和細(xì)胞周期變化等[5]?；诖?，本研究分析了非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化療前后血清p38水平的表達(dá)變化情況，旨在探究血清p38水平與CIM分級(jí)的相關(guān)性。若能通過簡單的手段預(yù)測CIM分級(jí)，對于提前干預(yù)癌癥治療中產(chǎn)生的CIM相關(guān)不良反應(yīng)有重要的意義，這也是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)長期目標(biāo)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年10月至2023年8月在邵陽市中心醫(yī)院初診為 NSCLC術(shù)后Ⅱ期 驅(qū)動(dòng)基因陰性（所有病人按美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版TNM分期）130例患者為研究對象，本研究經(jīng)邵陽市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者及家屬均知情同意。根據(jù)是否發(fā)生CIM分為骨髓抑制重度組（n=27）、骨髓抑制輕度組（n=83）和正常組（n=20）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)檢查確診為NSCLC（Ⅱ期，無驅(qū)動(dòng)基因突變）；（2）化療方案TC（紫杉醇+卡鉑）為基礎(chǔ)的雙藥化療；（3）化療前體力狀態(tài)卡氏功能評分（karnofsky performance status，KPS）評分gt;70。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往或合并其他惡性腫瘤患者；（2）有血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、感染系統(tǒng)疾病等患者；（3）化學(xué)治療前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能檢查明顯異?；颊撸唬?）有化療禁忌證患者；（5）3個(gè)月內(nèi)服用其他影響骨髓造血功能的相關(guān)藥物。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集

于化療前1天，由研究者收集研究對象相關(guān)臨床資料，包括患者年齡、性別、KPS評分、病理分型、體重指數(shù)（Body mass inder，BMI）資料。

1.2.2化療方案及樣本收集

（1）患者臨床分期為Ⅱ期且驅(qū)動(dòng)基因陰性，行NSCLC根治性術(shù)，術(shù)后行輔助化療TC方案：紫杉醇（根據(jù)不同體表面積及紫杉醇類型計(jì)算劑量）+卡鉑AUC=5。

（2）取化療前1天及化療結(jié)束后第10天空腹靜脈血6 mL，其中3 mL送檢驗(yàn)科使用全自動(dòng)血液分析儀測得患者血常規(guī)。余下3 mL離心取上清液血清，于-80 ℃冰箱保存冷凍，供檢測。

1.2.3血清p38水平

待測血清樣本使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血中P38水平情況。

具體步驟：1）設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔，標(biāo)準(zhǔn)品孔各加不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品50 μL。2）樣本孔先加待測樣本10 μL，再加樣本稀釋液40 μL；空白孔不加。3） 除空白孔外，標(biāo)準(zhǔn)品孔和樣本孔中每孔加入辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）標(biāo)記的檢測抗體100 μL，用封板膜封住反應(yīng)孔，37 ℃水浴鍋或恒溫箱溫育60 min。4）棄去液體，吸水紙上拍干，每孔加滿洗滌液，靜置1 min，甩去洗滌液，吸水紙上拍干，如此重復(fù)洗板5次（也可用洗板機(jī)洗板）。5） 每孔加入底物A、B各50 μL，37 ℃避光孵育15 min。6）每孔加入終止液50 μL，15 min內(nèi)，在450 nm波長處測定各孔的OD值（使用上?？祈樕锟萍加邢薰驹噭┖校?/p>

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1骨髓抑制發(fā)生情況

根據(jù)WHO化療后CIM分度標(biāo)準(zhǔn)，其中4項(xiàng)中任何一項(xiàng)最高評分為該患者CIM程度評分，將其分為正常組、輕度骨髓抑制組（Ⅰ和Ⅱ度）、重度骨髓抑制組（Ⅲ和Ⅳ度）。

1.3.2化療前后血清p38水平

繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線：在Excel工作表中，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度作橫坐標(biāo)，對應(yīng)OD值作縱坐標(biāo)，繪制出標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線，按曲線方程計(jì)算各樣本濃度值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS26.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用卡方檢驗(yàn)分析化療后骨髓抑制程度與臨床特性的相關(guān)性；運(yùn)用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較化療前后血清p38水平的差異；用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)比較；化療后骨髓抑制程度不同組血清p38水平。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1骨髓抑制發(fā)生情況分析

依據(jù)CIM分度標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ～Ⅳ級(jí)為陽性共有110例，骨髓抑制發(fā)生率為84.62%。0級(jí)為無骨髓抑制，共20例；Ⅰ和Ⅱ級(jí)為輕度，共83例；Ⅲ和Ⅳ級(jí)為重度，共27例（表1）。

2.2化療患者骨髓抑制程度與其臨床特征的關(guān)系

不同性別組、不同病理分型（腺癌與鱗癌）組的輕、重型骨髓抑制患者在全部患者中所占的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不同年齡、KPS評分和BMI組輕、重型骨髓抑制患者在全部患者中所占的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3化療前后血清p38水平與骨髓抑制程度的相關(guān)性分析

化療前后p38水平發(fā)生變化，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[441.41（396.79，486.61）vs 489.54（439.98，540.62）Z=-5.162，P=0.001]。CIM程度不同的三組NSCLC患者化療后血清中p38水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），CIM程度與化療后血清中p38水平呈正相關(guān)（r=0.517，Plt;0.05;圖1）。

3討論

我國肺癌發(fā)病及死亡數(shù)逐年上升，目前鉑類聯(lián)合紫杉醇類化療仍是Ⅱ期NSCLC術(shù)后輔助化療的基石[6]，但鉑類藥物誘導(dǎo)的骨髓抑制嚴(yán)重影響NSCLC患者的療效及依從性。

化療誘導(dǎo)的骨髓抑制發(fā)生機(jī)制可能有以下兩方面：一方面當(dāng)骨髓中活躍分裂的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞被細(xì)胞毒性破壞時(shí)，造血干細(xì)胞儲(chǔ)備減少和自我更新缺陷導(dǎo)致化療后長期骨髓抑制，這也與造血微環(huán)境損傷密切相關(guān)[7-8] 。另一方面可能與正常宿主細(xì)胞中氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)影響造血干細(xì)胞的分化有關(guān)[9]。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)氧化應(yīng)激及炎癥密切參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療反應(yīng)，氧化應(yīng)激是指抗氧化劑和促氧化劑系統(tǒng)之間的不平衡，其與肺癌特別是NSCLC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，并且能影響NSCLC細(xì)胞對放化療的敏感性[10]。 氧化應(yīng)激損傷的反應(yīng)之一是p38-MAPK通路激活，誘導(dǎo)p38激酶介導(dǎo)的促凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及殺死早期腫瘤細(xì)胞。其主要是通過與底物相互作用來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、分化、應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期等。

p38激酶是一條與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號(hào)通路，與肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤等腫瘤密切相關(guān)。近年來，p38激酶在促進(jìn)或抑制腫瘤侵襲及進(jìn)展及其化學(xué)治療耐藥性方面已成為研究熱點(diǎn)。相關(guān)報(bào)道指出在NSCLC中通過p38激酶調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能夠降低癌細(xì)胞活力、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，從而在肺癌中發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞作用[11]；ZHANG等[12]發(fā)現(xiàn)Barbaloin通過滅活p38 MAPK/Cdc25B/Hsp27 通路在NSCLC中具有抗增殖和抗轉(zhuǎn)移作用。目前，p38激酶已被證實(shí)介導(dǎo)許多化療藥物的抗腫瘤治療作用，體外研究發(fā)現(xiàn)在A549細(xì)胞（非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系）中，用p38抑制劑處理后，會(huì)顯著抑制A549細(xì)胞中ERCC1 mRNA 和蛋白的表達(dá)水平，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對順鉑的敏感性[13]。其次，轉(zhuǎn)錄調(diào)控也在NSCLC對紫杉醇的耐藥中發(fā)揮作用，耐藥細(xì)胞上調(diào)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和p38激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，維持抑癌基因TP53的穩(wěn)定 [14]。有研究者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶化療藥物能上調(diào)小鼠回腸和結(jié)腸中p38、p-p38、p53、p-p53和Bax的表達(dá)水平，下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平[15]，說明化療誘導(dǎo)的p38激酶產(chǎn)生會(huì)顯著增加凋亡細(xì)胞數(shù)量，p38 MAPK通路下游的炎癥因子、凋亡因子及骨髓和外周血中造血干細(xì)胞的水平可以作為化療對p38激酶水平影響的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 同時(shí)也有研究表明，在化療過程中順鉑可以激活 p38 MAPK 通路，達(dá)到殺傷腫瘤的作用，因此p38激酶可作為順鉑的特異性治療靶點(diǎn)，在臨床上具有重要意義[16]。程婷婷等[17]發(fā)現(xiàn)在 NSCLC 中miRNA-214過表達(dá)誘導(dǎo)p38MAPK通路的激活，導(dǎo)致患者在抗腫瘤治療中對化療出現(xiàn)耐藥性，加入 p38激酶抑制劑可以逆轉(zhuǎn)miRNA-214 過表達(dá)誘導(dǎo)的耐藥。李發(fā)中[18]在肺癌介入治療中發(fā)現(xiàn)，通過血管內(nèi)注入化療藥物及侵入性操作可引起機(jī)體的應(yīng)激，并且指出化療藥物誘導(dǎo)的 ERK/p38MAPK 信號(hào)通路激活與化療耐藥性有關(guān)。上述體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)p38 激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有極其重要的作用，在環(huán)境應(yīng)激信號(hào)和炎癥刺激下，p38 MAPK活化后調(diào)控下游cyclin-D1、c-Myc、Bax、Bcl-2、TNF-α、IL-6等因子，導(dǎo)致化療耐藥性及誘導(dǎo)骨髓抑制的發(fā)生。事實(shí)上，p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被報(bào)道已成為5-氟尿嘧啶、順鉑、阿糖胞苷和放射治療療效的主要決定因素，并且是多種抗腫瘤藥物耐藥性的主要介質(zhì)[19]。對抗p38MAPK通路可以逆轉(zhuǎn)化療的耐藥過程，影響化療后骨髓抑制的發(fā)生，輔助目前抗腫瘤藥物的治療，還需要更多的研究來充分認(rèn)識(shí)p38激酶在不同腫瘤細(xì)胞中的效應(yīng)以便區(qū)別治療。

p38激酶存在于所有真核生物中，在整個(gè)進(jìn)化過程中表現(xiàn)出高度的保守性[20]。相關(guān)研究表明p38激酶具有控制細(xì)胞周期進(jìn)程的能力，通過激活檢查點(diǎn)反應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1/S 和G2/M 期的增殖[21]。此外，p38激酶可能通過 p53/p21/p16 軸促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的衰老和細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致造血干細(xì)胞的數(shù)量減少和長期增殖受損。另外，有研究表明抑制p38激酶可以通過減輕成成熟紅細(xì)胞的自我抑制來促進(jìn)紅細(xì)胞生成，反向表明p38激酶在CIM發(fā)展中具有重要作用[22]。本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測定外周血中的p38水平。結(jié)果顯示，依據(jù)WHO骨髓抑制分度標(biāo)準(zhǔn)，CIM發(fā)生率為84.6%，化療前后p38水平的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CIM程度3組NSCLC患者化療后血清中p38水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），化療后血清p38水平與骨髓抑制程度呈正相關(guān)（r=0.517，Plt;0.05），化療前后血清p38水平的變化考慮為化療藥物作用使得組織細(xì)胞上皮損傷，產(chǎn)生過量的氧自由基，誘導(dǎo)p38-MAPK通路激活，一方面，p38激酶具有細(xì)胞周期靶向因子調(diào)控作用，其在化療后表達(dá)水平升高，可通過調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的細(xì)胞周期，進(jìn)而導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制產(chǎn)生，另一方面，可能是由于細(xì)胞周期停滯和調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的共同作用進(jìn)而影響骨髓抑制的程度。

綜上，血清中p38水平是反應(yīng)NSCLC患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)之一，且與多種惡性腫瘤預(yù)后評估相關(guān)，有潛力成為預(yù)測腫瘤預(yù)后的指標(biāo)。但研究中并未獲得p38激酶與CIM發(fā)生的具體機(jī)制及預(yù)測CIM的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果，可能與實(shí)驗(yàn)樣本量小及偏倚相關(guān)，且未連續(xù)監(jiān)測后續(xù)化療周期血清中p38水平變化及CIM程度，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果后續(xù)尚需擴(kuò)大樣本量及通過前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，明確氧化應(yīng)激導(dǎo)致p38激活引起的CIM的具體機(jī)制，從而為臨床上CIM的防治提供更加優(yōu)化的治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]赫捷， 李霓， 陳萬青， 等. 中國肺癌篩查與早診早治指南（2021，北京）[J]. 中國腫瘤， 2021， 30（2）： 81-111.

[2]任星美， 耿健雄， 于雁. 非小細(xì)胞肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的免疫治療進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2023， 31（20）： 3892-3896.

[3]DUMA N， SANTANA-DAVILA R， MOLINA J R. Non-small cell lung cancer： epidemiology， screening， diagnosis， and treatment[J]. Mayo Clinic Proceedings， 2019， 94（8）： 1623-1640.

[4]王合法， 閆光輝， 楊召鋒. 非小細(xì)胞肺癌化療患者骨髓抑制發(fā)生狀況及其影響因素[J]. 廣州醫(yī)藥， 2023， 54（2）： 61-63， 78.

[5]ICHII M， ORITANI K， MURASE M， et al. Molecular targeting of inosine-5'-monophosphate dehydrogenase by FF-10501 promotes erythropoiesis via ROS/MAPK pathway[J]. Leuk Lymphoma， 2018， 59（2）： 448-459.

[6]中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組， 中國胸部腫瘤研究協(xié)作組. Ⅰ～ⅢB期非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后輔助治療指南（2021版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 101（16）： 1132-1142.

[7]于姣姣， 王杰， 陳超. 化療引起骨髓抑制的機(jī)制及中醫(yī)藥防治的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2023， 20（22）： 47-50.

[8]牛依琳， 肖含先之， 王碧瑤， 等. 5-氟尿嘧啶損傷骨髓血管周造血龕的機(jī)制[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào)， 2022， 38（11）： 1681-1687.

[9]BASU A， GHOSH P， BHATTACHARJEE A， et al. Prevention of myelosup pression and genotoxicity induced by cisplatin in murine bone marrow cells： effect of an organovanadium compound vanadium（Ⅲ）-l-cysteine[J]. Mutagenesis， 2015， 30（4）： 509-517.

[10]王碩. 氧化應(yīng)激與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 國際生物醫(yī)學(xué)工程雜志， 2020， 43（2）： 156-160.

[11]DEMIROGLU-ZERGEROGLU A， TURHAL G， TOPAL H， et al. Anticarcinogenic effects of halofuginone on lung-derived cancer cells[J].Cell Biology International， 2020， 44（9）： 1934-1944.

[12]ZHANG Z， RUI W， WANG Z C， et al. Anti-proliferation and anti-metastasis effect of barbaloin in non-small cell lung cancer via inactivating p38MAPK/Cdc25B/Hsp27 pathway[J]. Oncology Reportsncol， 2017， 38（2）： 1172-1180.

[13]鮮文佳， 李祖茂. p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤關(guān)系的最新研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐， 2021， 6（10）： 193-195.

[14]LEE S， RAUCH J， KOLCH W. Targeting MAPK signaling in cancer： mechanisms of drug resistance and sensitivity[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2020， 21（3）： 1102.

[15]李爽， 韓淑貞， 戴瑜婷， 等. 基于多種化療腸損傷發(fā)生機(jī)制的中醫(yī)藥防治進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2023， 28（5）： 583-593.

[16]曹秀， 向遠(yuǎn)彩， 鄧程鳳， 等. 基于p38MAPK、AMPK探討華蟾毒精殺傷人肝癌細(xì)胞的機(jī)制[J]. 中成藥， 2023， 45（2）： 596-602.

[17]程婷婷， 王成， 潘效紅. 絲裂原蛋白活化激酶信號(hào)通路與癌癥相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2021， 44（4）： 302-305.

[18]李發(fā)中. 肺癌血管介入治療后繼發(fā)肺部感染患者的ERK/p38MAPK信號(hào)通路活化情況及意義[J]. 臨床醫(yī)學(xué)， 2023， 43（7）： 5-8.

[19]PRANTEDA A， PIASTRA V， STRAMUCCI L， et al. The p38 MAPK signaling activation in colorectal cancer upon therapeutic treatments[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2020， 21（8）： 2773.

[20]CANOVAS B， NEBREDA A R. Diversity and versatility of p38 kinase signalling in health and disease[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology， 2021， 22（5）： 346-366.

[21]GARCA-HERNNDEZ L， GARCA-ORTEGA M B， RUIZ-ALCAL G， et al. The p38 MAPK components and modulators as biomarkers and molecular targets in cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2021， 23（1）： 370.

[22]HU P， NEBREDA A R， HANENBERG H， et al. P38α/JNK signaling restrains erythropoiesis by suppressing Ezh2-mediated epigenetic silencing of bim[J]. Nature Communications， 2018， 9（1）： 3518.