基金項(xiàng)目：廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金區(qū)域聯(lián)合基金項(xiàng)目（地區(qū)培育項(xiàng)目）（2022A1515140091）；廣東省中醫(yī)藥局中醫(yī)藥科研項(xiàng)目（20231324）

作者單位：1廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（郵編524000）；2佛山市第一人民醫(yī)院

作者簡(jiǎn)介：陳芷彥（2000），女，碩士在讀，主要從事乳腺癌的手術(shù)治療方面研究。E-mail：1067492540@qq.com

△通信作者 E-mail：zhoudanms@hotmail.com

摘要：類(lèi)器官能夠很好地模擬腫瘤的異質(zhì)性，包括腫瘤微環(huán)境、免疫反應(yīng)等，這有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng)和治療效果，且可以在藥物進(jìn)入體內(nèi)前進(jìn)行藥物篩選，從而節(jié)約臨床試驗(yàn)的時(shí)間和成本。然而，類(lèi)器官的研究仍面臨一些挑戰(zhàn)，如技術(shù)限制、倫理問(wèn)題等。就乳腺癌類(lèi)器官的研究進(jìn)展，包括類(lèi)器官的定義、發(fā)展歷程、優(yōu)勢(shì)以及在乳腺癌研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：類(lèi)器官；乳腺腫瘤；藥物篩選；個(gè)性化治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R655.8 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231745

Status and application of organoid technology in breast cancer research

CHEN Zhiyan1， 2， WU Qiuyuan1， 2， DENG Yuhua2， ZHOU Dan1， 2△

1 The First Clinical College， Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China; 2 The First People’s Hospital of Foshan

△Corresponding Author E-mail： zhoudanms@hotmail.com

Abstract： Organoids can well simulate the heterogeneity of tumors， including tumor microenvironment and immune response， which helps to more accurately predict patient responses to drug and treatment effects. Organoids can be used for drug screening before drugs enter body， thus reducing the time and cost of clinical trials. However， research on tissue-organoids still faces some challenges， such as technical limitation and ethical issue. This review mainly introduces the progress in the research of breast cancer organoids， including the definition of organoids， development history， advantages and application in breast cancer research.

Key words： organoids; breast neoplasms; drug screening assays; personalized medicine

乳腺癌是目前導(dǎo)致婦女癌癥死亡的首要惡性腫瘤，且其發(fā)病率和病死率仍在不斷上升［1］。乳腺癌的耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍舊是大多數(shù)患者治療失敗的主要原因。根據(jù)組織病理學(xué)和分子評(píng)價(jià)，乳腺癌目前被分為多個(gè)亞型，包括Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過(guò)表達(dá)型和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），這些亞型在遺傳、病理和臨床上都存在差異，針對(duì)不同亞型選擇的治療方案決定了乳腺癌患者的預(yù)后［2］。

類(lèi)器官是具有干細(xì)胞潛力的細(xì)胞在三維（three-dimensional，3D）培養(yǎng)系統(tǒng)下孵育以通過(guò)黏附聚集、自組織并分化成具有相應(yīng)器官組織形態(tài)的3D細(xì)胞團(tuán)，旨在通過(guò)體外培養(yǎng)和擴(kuò)增人體細(xì)胞，構(gòu)建出具有特定功能和結(jié)構(gòu)的器官模型［3］。該方法在過(guò)去20年中得到了廣泛的關(guān)注和發(fā)展。2011年，荷蘭哈勃克研究所的Sato團(tuán)隊(duì)［4］成功地從成人干細(xì)胞培養(yǎng)出了腸道類(lèi)器官，這一突破標(biāo)志著在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)3D微型器官的重大進(jìn)展。2015年，該團(tuán)隊(duì)又成功建立了胃和肝臟類(lèi)器官［5］。此后類(lèi)器官相關(guān)研究進(jìn)展迅速。研究人員開(kāi)始使用類(lèi)器官來(lái)模擬疾病發(fā)展，包括癌癥、囊性纖維化和各種遺傳性疾病，這為了解疾病機(jī)制提供了更好的模型，并為測(cè)試潛在的藥物治療方法提供了更準(zhǔn)確的模擬環(huán)境。近年來(lái)，類(lèi)器官研究已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向。

1 類(lèi)器官的發(fā)展及優(yōu)勢(shì)

傳統(tǒng)的體外腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)模型有細(xì)胞系模型（cell lines，CLs）和人源性腫瘤異種移植模型（patient-derived xenografts，PDXs），但2D培養(yǎng)的細(xì)胞難以重現(xiàn)體內(nèi)組織細(xì)胞的空間關(guān)系，且在2D系統(tǒng)中培養(yǎng)的分離組織細(xì)胞逐漸失去其形態(tài)并變得扁平，異常分裂，同時(shí)影響細(xì)胞分化表型［6］。再者，細(xì)胞信號(hào)傳送會(huì)因培養(yǎng)環(huán)境的不同而發(fā)生改變，這解釋了2D培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的藥物篩選結(jié)果無(wú)法在小鼠模型或臨床試驗(yàn)中重現(xiàn)的原因［7］。人源性免疫小鼠模型在研究免疫療法方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，例如能夠模擬患者體內(nèi)自體腫瘤抗原T細(xì)胞的情況，同時(shí)也存在一些弊端，如實(shí)驗(yàn)成本高，且無(wú)法完全模擬人類(lèi)免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性。此外，PDXs中來(lái)自同一患者的腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞的信息可能無(wú)法完全反映腫瘤的實(shí)際情況，而不同患者之間的生物學(xué)差異可能會(huì)影響治療效果，因此，在使用該模型進(jìn)行研究時(shí)需要謹(jǐn)慎考慮其局限性［8-9］。

相比上述傳統(tǒng)腫瘤模型的培養(yǎng)需要大量時(shí)間和樣本，患者源性腫瘤類(lèi)器官（patient-derived tumor organoids，PDOs）可以從切除腫瘤和活檢獲得的小量樣本中快速培育而成，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床前腫瘤建模中有成功率高和時(shí)間成本低的優(yōu)點(diǎn)，且患者源性腫瘤類(lèi)器官可以模擬個(gè)體患者原生腫瘤的細(xì)胞和分子特征，故類(lèi)器官是目前最適合作為精確癌癥治療的腫瘤模型［10］。

2 乳腺癌類(lèi)器官的設(shè)計(jì)

找到合適的乳腺/乳腺癌類(lèi)器官模型可助研究團(tuán)隊(duì)更好地理解乳腺癌的發(fā)展和治療，利用模型可以研究乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)散方式及其遺傳特征，同時(shí)評(píng)估不同藥物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的療效。Sachs等［11］在通用類(lèi)器官模型培養(yǎng)的方案基礎(chǔ)上，向培養(yǎng)液中添加與乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生相關(guān)的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin 1，NRG1），并通過(guò)添加一種名為Y-27632的Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil kinase，ROCK）抑制劑來(lái)調(diào)控培養(yǎng)液中ROCK的含量，以及調(diào)節(jié)培養(yǎng)液中表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、類(lèi)器官構(gòu)建最常用的培養(yǎng)因子之一Wnt-3A（Wnt family member 3A）和p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）抑制劑SB202190的濃度，成功建立了具有g(shù)t;100個(gè)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌類(lèi)器官系的活體生物庫(kù)。通過(guò)分析建立的類(lèi)器官模型的組織學(xué)及基因組特征，該研究證實(shí)實(shí)驗(yàn)中培育出的乳腺癌類(lèi)器官能很好地保留了組織學(xué)和遺傳異質(zhì)性，有利于進(jìn)行體外藥物篩選，為乳腺癌的治療提供更準(zhǔn)確和個(gè)體化的方法，同時(shí)為開(kāi)發(fā)新的治療策略和藥物提供基礎(chǔ)。Prince等［12］設(shè)計(jì)出了一種名為EKGel的納米纖維水凝膠來(lái)替代基底膜提取物（basement-membrane extract，BME），用于乳腺癌類(lèi)器官的起始、生長(zhǎng)和維持，從而避免了患者來(lái)源的腫瘤類(lèi)器官嚴(yán)重依賴小鼠腫瘤BME的弊端。在EKGel中培養(yǎng)的PDOs表現(xiàn)出與原始腫瘤和乳腺癌類(lèi)器官在標(biāo)準(zhǔn)BME中的相似的增殖、形態(tài)學(xué)特征、基因表達(dá)和藥物反應(yīng)；此外，EKGel在機(jī)械性能和穩(wěn)定性方面表現(xiàn)優(yōu)異，可適用于微流控類(lèi)器官芯片。Hogstrom等［13］為探究基質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)分泌治療耐藥中的作用，重新優(yōu)化了類(lèi)器官模型的培養(yǎng)條件，該優(yōu)化方案可長(zhǎng)期培養(yǎng)對(duì)激素治療有反應(yīng)的激素受體陽(yáng)性的PDOs。而不同于上述研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)類(lèi)器官的培養(yǎng)液進(jìn)行優(yōu)化，Dekkers等［14］利用患者來(lái)源的乳腺組織培養(yǎng)類(lèi)器官，通過(guò)成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列-Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9，RISPR/Cas9）系統(tǒng)敲除了腫瘤蛋白P53、磷酸酶及張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1（retinoblastoma gene，RB1）和神經(jīng)纖維瘤病1型基因（neurofibromatosis Type 1，NF1）這4個(gè)乳腺癌相關(guān)的抑癌基因，成功培養(yǎng)出可多次傳代且對(duì)內(nèi)分泌治療或化療敏感的乳腺癌類(lèi)器官。

3 乳腺癌類(lèi)器官的應(yīng)用

3.1 乳腺癌發(fā)病影響因素及機(jī)制研究 雖然傳統(tǒng)的細(xì)胞系模型具有容易處理、培養(yǎng)和維護(hù)的特點(diǎn)，且有豐富的歷史數(shù)據(jù)為研究提供參考，但PDXs和類(lèi)器官因其具備維持遺傳和表型異質(zhì)性、3D結(jié)構(gòu)以及PDXs的腫瘤-基質(zhì)相互作用的特性，在研究疾病發(fā)展因素中更顯優(yōu)勢(shì)，它能更準(zhǔn)確地再現(xiàn)體內(nèi)生長(zhǎng)條件，這對(duì)于理解癌癥發(fā)展的復(fù)雜性至關(guān)重要。Chew等［15］通過(guò)整合基因測(cè)序、RNA分析和人類(lèi)乳腺癌類(lèi)器官模型試驗(yàn)，確定了異常成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）信號(hào)作為特定乳腺癌亞型的潛在治療靶點(diǎn)，且FGFR2-SKI融合基因?qū)GFR1-3抑制劑AZD4547具有顯著的敏感性，提示其很可能是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的致癌基因。這些研究為開(kāi)發(fā)個(gè)性化的乳腺癌治療提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，同時(shí)為未來(lái)的臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)。Vandervorst等［16］利用類(lèi)器官模型探究平面細(xì)胞極性（Wnt/planar cell polarity，WNT/PCP）通路中作為關(guān)鍵分子的VANGL平面細(xì)胞極性蛋白2（VANGL planar cell polarity protein 2，VANGL2）對(duì)乳腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞侵襲和乳腺癌轉(zhuǎn)移的影響，驗(yàn)證了VANGL2在不同分子亞型的乳腺癌細(xì)胞中對(duì)細(xì)胞遷移發(fā)揮著重要作用，其中的類(lèi)器官侵襲試驗(yàn)在評(píng)估腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和轉(zhuǎn)移潛力中相當(dāng)關(guān)鍵，這種實(shí)驗(yàn)方法可以模擬腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程，通過(guò)觀察和計(jì)量腫瘤細(xì)胞在3D環(huán)境中的侵襲能力，能更好地理解腫瘤的侵襲過(guò)程，并為開(kāi)發(fā)抗侵襲和轉(zhuǎn)移治療策略提供了重要線索，該研究還提示VANGL似乎是通過(guò)調(diào)節(jié)Ras同源蛋白A（ras homolog family member A，RhoA）來(lái)介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生遷移活動(dòng)的，為乳腺癌的治療提供了新的思路。

3.2 藥物篩選和個(gè)體化治療 來(lái)自乳腺癌患者腫瘤組織的類(lèi)器官模型因保留了原始腫瘤的組織學(xué)和遺傳特征，非常適合藥物測(cè)試，這個(gè)培育過(guò)程包括從患者的腫瘤組織中提取癌細(xì)胞，同時(shí)在模擬腫瘤環(huán)境的3D基質(zhì)中進(jìn)行培養(yǎng)［17］。Guillen等［18］探討了患者來(lái)源的異種移植物、器官模型在藥物篩選和精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中的應(yīng)用，不同于Sachs等［11］主要收集原發(fā)的、未經(jīng)治療的乳腺癌建立類(lèi)器官模型，Guillen團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)分泌抵抗、難治性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，他們發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的基于PDXs的藥物篩選是可行且更具效益的，并且可以在匹配的PDXs模型中驗(yàn)證結(jié)果。Jiang等［19］使用患者來(lái)源的組織器官模型研究長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄物4的反義RNA1（DNA damage inducible transcript 4，DDIT4-AS1）在TNBC化療敏感性中的作用，發(fā)現(xiàn)lncRNA DDIT4-AS1介導(dǎo)的自噬活化促進(jìn)了TNBC的發(fā)展和化療耐藥性，提示針對(duì)DDIT4-AS1的治療策略具有增強(qiáng)化療對(duì)TNBC療效的潛力，這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)TNBC的新型治療方法提供了新的思路和方向。Soosainathan等［20］在研究中使用了多種內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系模型，這些模型顯示，轉(zhuǎn)錄相關(guān)的周期依賴性激酶9（Cyclin-dependent kinase 9，CDK9）在對(duì)內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑帕博西尼的耐藥性中起著重要作用；當(dāng)CDK9抑制劑AZD4573與帕博西尼和氟維司群聯(lián)合治療可使PDXs中的腫瘤消退，這種聯(lián)合治療策略展示了克服內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑在雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中的耐藥性的潛力，為針對(duì)耐藥性疾病的藥物療效機(jī)制研究提供了新的方向。

Saeki等［21］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了乳腺癌PDOs中存在轉(zhuǎn)錄組腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，通過(guò)繪制這些器官模型的轉(zhuǎn)錄組圖譜，可以更深入地了解不同個(gè)體的腫瘤生物學(xué)特征。由于這些類(lèi)器官模型與患者的腫瘤非常相似，它們可以為特定患者提供個(gè)性化的方案，以確定哪些藥物最有可能有效［22］。隨著PDOs越來(lái)越多地用于藥物敏感性測(cè)定，癌癥治療的準(zhǔn)確性也在逐步提高，它們除了被用于藥物篩選、探索治療候選藥物的細(xì)胞毒性和實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療外，還被用于預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法，如程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑的反應(yīng)，同時(shí)，在共培養(yǎng)系統(tǒng)中評(píng)估免疫抑制功能，突顯了PDOs在指導(dǎo)臨床治療和改善癌癥治療預(yù)后方面的潛力［23］。Shu等［24］將類(lèi)器官藥物敏感性數(shù)據(jù)與患者的臨床結(jié)果相匹配，同時(shí)概述了TNBC患者的臨床反應(yīng)與組織源性類(lèi)器官對(duì)新輔助化療（多西紫杉醇、表柔比星）反應(yīng)的一致性。Dong等［25］從美國(guó)國(guó)家癌癥研究所多樣性集Ⅳ化合物庫(kù)中篩選出了一種小分子NSC260594，通過(guò)小鼠模型和類(lèi)器官模型驗(yàn)證，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其在多種TNBC細(xì)胞中均表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，通過(guò)下調(diào)Wnt信號(hào)通路蛋白髓細(xì)胞白血病因子1（Myeloid cell leukemia 1，Mcl-1）的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，為T(mén)NBC的治療提供了新的途徑。因腫瘤異質(zhì)性可能會(huì)顯著影響治療效果，故能提供患者特異性模型的個(gè)體化治療方案在癌癥研究中尤為重要，如利用患者來(lái)源的組織樣本培養(yǎng)類(lèi)器官研究疾病和測(cè)試治療方法。相比細(xì)胞系模型，類(lèi)器官可以保持較長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)，使研究人員能夠研究較為長(zhǎng)期的過(guò)程，包括疾病進(jìn)展和慢性治療的影響。類(lèi)器官系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)使得在體外研究不同器官之間的復(fù)雜相互作用成為可能，為系統(tǒng)效應(yīng)提供了更全面的理解。并不是所有的乳腺癌都可作為PDXs移植，故利用類(lèi)器官模型進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療并不是在任何情況下都可行，而那些已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤，更需要更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。Yang等［26］證實(shí)了間皮素（mesoothelin，MSLN）介導(dǎo)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞在體外、體內(nèi)和離體中對(duì)TNBC細(xì)胞具有高效殺傷作用，MSLN-NK可能是TNBC患者的一種很有前途的治療選擇。Song等［27］在探究編碼蛋白質(zhì)的circRNA在TNBC的病因和致癌原理中的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)circCAPG的敲除能顯著抑制TNBC類(lèi)器官的生長(zhǎng)。Narayan等［28］研究發(fā)現(xiàn)，在177例接受腫瘤組織檢測(cè)的患者中有56%在血漿樣本中發(fā)現(xiàn)了磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PI3KCA）突變，該研究團(tuán)隊(duì)利用ER陽(yáng)性乳腺癌類(lèi)器官和具有PIK3CA突變的鼠源性異位乳腺腫瘤模型，證明磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）抑制劑Alpelisib與fulvestrant聯(lián)合使用在絕經(jīng)后女性和HR陽(yáng)性、HER2陰性、PIK3CA突變型或進(jìn)展性/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中均具有療效。Campaner等［17］報(bào)道了機(jī)械信號(hào)和Yes相關(guān)蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP）激活抑制劑可以恢復(fù)耐藥腫瘤類(lèi)器官的化學(xué)敏感性。Yang等［29］系統(tǒng)分析了TNBC中RNA剪接的變化，利用患者來(lái)源的類(lèi)器官驗(yàn)證了具有膠原結(jié)構(gòu)的腫瘤特異性剪接變體——巨噬細(xì)胞受體與膠原結(jié)構(gòu)（macrophage receptor with collagenous structure，MARCO-TST）與不良預(yù)后相關(guān)，從而影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的理論。

3.3 與高通量篩選結(jié)合 高通量篩選是一種用于藥物篩選的方法，可以快速評(píng)估大量化學(xué)物質(zhì)或生物物質(zhì)作為候選藥物的潛力，這個(gè)過(guò)程涉及自動(dòng)化、微型化試驗(yàn)和大規(guī)模數(shù)據(jù)的分析，在識(shí)別諸如可調(diào)節(jié)特定生物分子途徑的活性化合物、抗體或基因方面起到至關(guān)重要的作用。Tsai等［30］對(duì)來(lái)自接受化療治療的乳腺癌患者培養(yǎng)的類(lèi)器官進(jìn)行功能蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，識(shí)別了關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，確定核受體輔因子2（nuclear receptor co-repressor 2，NCOR2）組蛋白脫乙酰酶是細(xì)胞毒性應(yīng)激反應(yīng)和抗腫瘤免疫的抑制劑。利用類(lèi)器官對(duì)真實(shí)組織結(jié)構(gòu)和功能的高度模擬，將高通量篩選與類(lèi)器官技術(shù)相結(jié)合體現(xiàn)了藥物篩選和個(gè)性化治療的重要進(jìn)展。基因組測(cè)試已成為個(gè)性化癌癥治療的主流，但由于像乳腺癌這樣的癌癥的分子異質(zhì)性，其效果往往有限。Guillen等［18］研究表明，使用PDOs進(jìn)行功能測(cè)試可能比單獨(dú)使用基因組學(xué)具有明顯優(yōu)勢(shì)，高通量篩選和類(lèi)器官的結(jié)合加速了藥物研發(fā)過(guò)程，與傳統(tǒng)的2D細(xì)胞培養(yǎng)相比，其有可能縮短將新藥推向市場(chǎng)的時(shí)間。

4 小結(jié)與展望

幾十年來(lái)，臨床前的乳腺癌研究一直依賴細(xì)胞系模型和人源性腫瘤異種移植模型，雖然乳腺癌細(xì)胞系可以進(jìn)行高通量篩查，但并不能完全捕獲乳腺癌譜，并且缺少與個(gè)別患者的臨床相關(guān)性，而PDXs又存在不能很好地模擬人類(lèi)免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性的問(wèn)題。相比之下，類(lèi)器官模型的建立能很好地模擬腫瘤的異質(zhì)性，包括腫瘤微環(huán)境、免疫反應(yīng)等，這有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的響應(yīng)和治療效果，且可以在藥物進(jìn)入體內(nèi)前進(jìn)行藥物篩選，從而減少臨床試驗(yàn)的時(shí)間和成本。可盡管如此，類(lèi)器官的局限之處仍然存在，對(duì)比常規(guī)細(xì)胞2D培養(yǎng)，乳腺癌類(lèi)器官模型建立復(fù)雜度高，需要大量的細(xì)胞和材料，建立過(guò)程相對(duì)耗時(shí)。類(lèi)器官無(wú)法完全模擬所有生理過(guò)程，如腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散等。類(lèi)器官模型是基于已有的腫瘤數(shù)據(jù)建立的，因此可能存在一定的偏差，這不單是乳腺癌類(lèi)器官模型的培養(yǎng)問(wèn)題，更是各種腫瘤類(lèi)器官培養(yǎng)都存在的局限性。總的來(lái)說(shuō)，類(lèi)器官的研究是一個(gè)不斷探索和進(jìn)步的過(guò)程，隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新和研究的深入，期待類(lèi)器官研究在未來(lái)能夠?yàn)槿祟?lèi)健康保障帶來(lái)更多的突破和貢獻(xiàn)。

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（2023-11-14收稿 2023-12-07修回）

（本文編輯 胡小寧）