基金項目：國家自然科學基金資助項目（81960161，31860291）；貴州省教育廳創(chuàng)新群體重大研究項目（黔教合KY字［2018］025）

作者單位：遵義醫(yī)科大學生理學教研室（郵編563000）

作者簡介：慕靜然（1995），女，碩士在讀，主要從事神經(jīng)炎癥方面研究。E-mail：1906420348@qq.com

△通信作者 E-mail：xiaohongliuedu@163.com

摘要：阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。補體系統(tǒng)激活在AD病變進程中發(fā)揮了重要作用，活化的補體可與膜受體結合，調(diào)節(jié)下游信號發(fā)揮作用。抑制補體激活為AD治療提供了新思路。就有關補體系統(tǒng)激活參與AD病變的機制以及相應的藥物研發(fā)進展進行綜述，以期為AD的診斷、治療及藥物研發(fā)提供新觀點。

關鍵詞：阿爾茨海默??；補體系統(tǒng)蛋白質(zhì)類；淀粉樣β肽類；突觸；tau蛋白質(zhì)類；膠質(zhì)細胞；神經(jīng)炎癥

中圖分類號：R745.7 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20231554

Research progress on the activation of complement system is involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease

MU Jingran， LUO Yan， LIANG Xuan， XU Tao， ZENG Junwei， LIU Xiaohong△

Department of Physiology， Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China

△Corresponding Author E-mail： xiaohongliuedu@163.com

Abstract： Alzheimer's disease （AD） is a common neurodegenerative disease， which is mainly caused by brain lesions. The activation of complement system plays an important role in the process of AD lesions. The activated complement can bind to cell membrane receptors and regulate downstream signals. Therefore， inhibiting complement activation provides a new idea for AD treatment. This article reviews the progress in the mechanism and drug development of complement activation in AD， which may provide a new perspective for the diagnosis， treatment and drug development of AD.

Key words： Alzheimer disease; complement system proteins; amyloid beta-peptides; synapses; tau proteins; colloid cell; neuroinflammation

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿，呈進行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病變腦區(qū)可見β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊、神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結、神經(jīng)元丟失以及膠質(zhì)細胞增生等現(xiàn)象，患者表現(xiàn)出進行性認知功能障礙、人格改變和行為異常等癥狀［1］。現(xiàn)階段由于人口老齡化進程加劇，AD患者人數(shù)持續(xù)攀升，但目前尚無可以根治或延緩AD病變且臨床不良反應少的理想藥物，一旦病變進入后期，患者生活不能自理，給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，有必要深入了解參與AD病變進展的相關分子機制，找到更好的分子靶點，助力AD治療藥物的研發(fā)。研究表明，補體系統(tǒng)激活在AD病變進程中發(fā)揮作用，補體成分C1q、C3、C4以及C5b—C9膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC）沉積在淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結部位［2］，且C1q可與Aβ形成復合物沉積于淀粉樣斑塊［3］。這些研究為了解AD病變機制提供了新視角，為以補體系統(tǒng)為靶點研發(fā)新藥治療AD提供了希望。本文就補體系統(tǒng)參與AD病變的機制及相關藥物研發(fā)進展進行綜述，為研發(fā)新藥提供參考。

1 補體系統(tǒng)簡介

補體系統(tǒng)是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，主要由補體固有成分、補體受體和補體調(diào)節(jié)蛋白組成，廣泛參與機體的免疫和炎癥反應，在識別和清除病原微生物方面扮演重要角色。補體固有成分包括C1—C9、B因子、D因子及甘露糖結合凝集素等。補體受體包括C1-5R、C3aR、C5aR、C1qR等。補體調(diào)節(jié)蛋白包括I因子、H因子、補體成分4結合蛋白（C4bp）、補體1抑制因子（C1INH）、衰變加速因子（decay accelerating factor，DAF）、膜輔助蛋白及淋巴細胞分化簇（cluster of differentiation，CD59）等。補體激活主要有經(jīng)典激活途徑、凝集素途徑和替代途徑。這3條途徑激活后均導致C5轉化酶激活，C5b與C6—C9形成MAC，通過破壞局部磷脂雙層結構導致細胞裂解。在補體活化的過程中，多種裂解片段能夠與細胞膜上的相應受體結合，從而發(fā)揮調(diào)理、趨化、炎癥介導和免疫黏附等作用［4-5］。

2 補體系統(tǒng)參與AD病變的臨床研究

補體系統(tǒng)的激活不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育階段發(fā)揮作用，也參與了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病變進展［4］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞均可表達多種補體成分或補體受體［5］。近年來對臨床AD患者進行的一些研究結果提示，補體系統(tǒng)的激活可導致神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元突觸結構丟失和隨后的神經(jīng)退行性病變。

有研究在AD患者腦區(qū)尸檢觀察到C1q、C3和C4與Aβ斑塊及神經(jīng)原纖維纏結共存于病變部位；顳葉皮質(zhì)C3和C4表達增加；補體激活產(chǎn)物C3b及MAC在病變部位表達增加［4］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者的額上回小膠質(zhì)細胞以及淀粉樣斑塊表達C1qa、C1qb和C1qc［6］；在突觸后位點C3表達增加［7］；在前額葉皮質(zhì)和旁海馬回C3和C3aR1表達增加［8-9］，C3表達增多與核轉錄因子（NF）-κB p65激活后入核結合到C3啟動子區(qū)域促進其轉錄有關［8］。生物信息學分析顯示C3/C3aR通路激活后可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應和免疫細胞的激活參與AD病變［9］。Zhang等［10］采用基因生物學技術針對早發(fā)或有家族史的AD病例進行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)補體因子C7基因的一個頻率稀有的錯義突變rs3792646（p.K420Q）顯著提高了AD發(fā)病的風險，rs3792646風險變異攜帶者相對于非風險變異攜帶者在年輕時期即表現(xiàn)出海馬體積減小，認知功能減退，導致AD疾病提前發(fā)生。Yuan等［11］觀察到高加索人CR1基因簇rs6656401A/G和rs3818361T/C的多態(tài)性與AD發(fā)病具有高度相關性。對于攜帶H等位基因（HindIII多態(tài)性）或Q等位基因（Q981H多態(tài)性）的AD患者，與攜帶相同基因的對照組相比，外周血紅細胞上CR1密度降低，而外周血中可溶性的CR1顯著升高［12］。

此外，有研究采用蛋白組學技術檢測到AD患者血漿外泌體補體成分C1qc和C9含量升高［13］。來自AD患者血漿中星形膠質(zhì)細胞來源的外泌體補體成分C1q、C4b、C3d、B因子、D因子、Bb、C3b以及C5b—C9 MAC含量升高（不包括甘露糖結合凝集素），CR1和補體調(diào)節(jié)蛋白CD59、CD46、DAF（不包括I因子）含量在AD 1期下降，到2期下降更明顯［14］。Nogueras-Ortiz等［15］將AD患者星形膠質(zhì)細胞來源的外泌體作用于人類誘導性多能干細胞來源的神經(jīng)元或大鼠皮層神經(jīng)元，均導致神經(jīng)元活力下降、神經(jīng)元突起密度下降、MAC形成，神經(jīng)元膜結構遭到破壞。AD患者外周血C2、C7和C1q結合蛋白（C1qBP）含量升高［16］；腦脊液中C3和C3片段（C3b、iC3b和C3c）含量上升，其程度與腦脊液中淀粉樣物質(zhì)沉積和tau表達相關，也與病變腦區(qū)tau蛋白表達相關［7，17］。Lu等［18］在遲發(fā)型AD患者的外周血中檢測到補體H因子和C-反應蛋白含量下降。綜合以上臨床研究結果，推測補體系統(tǒng)的激活可能參與了AD病變進展。

3 補體系統(tǒng)參與AD病變的機制

Aβ的異常聚集和神經(jīng)纖維纏結被認為是AD病變最重要的病理特征。Aβ的產(chǎn)生和清除出現(xiàn)紊亂導致形成淀粉樣斑塊，tau蛋白異常磷酸化導致形成神經(jīng)纖維纏結。其次，病變部位伴有膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)炎癥，這些因素共同促進神經(jīng)元損傷和突觸丟失［19］，導致AD患者的認知功能下降。補體系統(tǒng)激活通過影響Aβ的聚集和神經(jīng)毒性、tau蛋白異常磷酸化、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)元突觸丟失等機制促進了AD病變。

3.1 調(diào)節(jié)Aβ聚集 Aβ1-42寡聚體的形成在AD病變進展中具有重要作用。載脂蛋白ApoE4與Aβ1-42結合后構象變化，促進Aβ聚集形成淀粉樣斑塊。補體成分C1q與ApoE4結合可加劇Aβ聚集，而H因子與ApoE4結合可抑制補體激活，抑制Aβ寡聚體形成。在特發(fā)性腦積水患者（約有50%發(fā)展為AD）皮質(zhì)腦組織活檢顯示，補體成分C1q、H因子、ApoE與Aβ斑塊共定位。H因子與ApoE2（不是ApoE4）結合形成復合物后可限制Aβ聚集；當H因子與ApoE2/Aβ1-42結合則抑制C3裂解生成C3a、C3b和iC3b。小膠質(zhì)細胞分布的補體受體CR3具有H因子、C3b和iC3b的結合位點，當H因子存在時，ApoE2與小膠質(zhì)細胞CR3結合能力減弱，Aβ1-42與CR3的結合能力也很弱，導致小膠質(zhì)細胞攝取Aβ1-42減少［20］。

3.2 促進Aβ的神經(jīng)元毒性 Aβ是由39～43個氨基酸組成的具有β折疊結構的小分子肽，在細胞外聚集后形成不溶性多肽，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，如促進胞內(nèi)Ca2+超載、氧自由基和炎性因子聚集、產(chǎn)生過多NO導致神經(jīng)元損傷及誘導神經(jīng)元凋亡等。補體系統(tǒng)激活可以促進Aβ的神經(jīng)元毒性，其機制主要如下。

3.2.1 促進氧化應激 Aβ作用于大鼠小膠質(zhì)細胞，可激活還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶并釋放大量過氧化物。在大鼠海馬，激活NADPH氧化酶導致產(chǎn)生大量過氧亞硝酸根離子，可以介導酪氨酸硝化和半胱氨酸硝化，這對神經(jīng)元胞內(nèi)蛋白質(zhì)和酶的功能造成極大損害，導致神經(jīng)元死亡。AD患者尸檢結果顯示病變腦區(qū)存在大量過氧亞硝酸根離子沉積、脂質(zhì)過氧化和DNA氧化損傷等現(xiàn)象［21］。研究表明，Aβ可以與C3b結合，補體活化后產(chǎn)生的C5a可以被小膠質(zhì)細胞CD88受體識別，促進小膠質(zhì)細胞激活，導致氧自由基、炎性因子、活性氮中間體以及生物活性胺生成和釋放，加重了氧化應激導致的神經(jīng)元損傷［21］。

3.2.2 加劇神經(jīng)炎癥反應 在AD病變進程中，膠質(zhì)細胞激活促進炎性因子的生成與釋放，炎性因子的存在又促進了補體系統(tǒng)的激活。在AD小鼠大腦，持續(xù)的神經(jīng)炎癥伴隨著干擾素（IFN）信號通路的激活，而IFN-β不僅刺激腫瘤壞死因子（TNF）-α和趨化因子（CXC基序）配體1（CXCL1）表達和釋放，也促進補體通路的激活，C1q、C2、C3、C4、Cd47和Cfb生成增多［22］。

Litvinchuk等［9］在PS19/tau轉基因AD小鼠腦區(qū)病變部位觀察到小膠質(zhì)細胞標志物離子鈣結合銜接分子1（ionized calcium binding adapter molecule 1，Iba-1）、星形膠質(zhì)細胞標志物膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）以及補體C3和C3aR1表達升高，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞體積變大，細胞分支減少，分支突起的復雜度下降；但C3aR基因敲除后，AD小鼠膠質(zhì)細胞激活減弱，外觀形態(tài)以及GFAP和Iba-1表達恢復正常；進一步研究表明，星形膠質(zhì)細胞激活后依賴于NF-κB p65的C3轉錄增多。星形膠質(zhì)細胞激活后C3裂解產(chǎn)物C3a釋放增多，可以作用于小膠質(zhì)細胞C3aR，小膠質(zhì)細胞活化后釋放神經(jīng)活性物質(zhì)轉而進一步激活星形膠質(zhì)細胞，導致更多C3生成，可見C3/C3a-C3aR通過促進膠質(zhì)細胞激活參與AD病變［23］。在小膠質(zhì)細胞C3a/C3aR1信號通路下游的信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）激活可促進炎性因子白細胞介素（IL）-1β、IL-6和TNF-α表達升高，AD患者病變腦區(qū)Aβ累積和神經(jīng)元損傷加?。?］；但C3aR基因敲除后，與炎癥相關的轉錄因子Stat3、Nfe2I2、Irf8、Spi1和Runx1表達下調(diào)，炎性因子生成隨之減少［23］。

除補體C3外，C1q和C5a可通過促進神經(jīng)炎癥間接加劇Aβ導致的神經(jīng)元損傷。C1q通過促進炎癥小體活化導致膠質(zhì)細胞激活和炎性因子生成［24］；但C5a參與炎癥反應的機制較復雜。C5a/C5aR可激活下游Janus激活激酶2（JAK2）/STAT3信號通路促進Aβ誘導的BV2細胞表達與釋放IL-1β、IL-6和TNF-α［25］；Aβ還可聯(lián)合C5a作用于人單核細胞，觸發(fā)Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB通路激活，導致炎性因子IL-1β和IL-6生成增多［2］。另外，C5a可以吸引中性粒細胞遷移到Aβ斑塊部位并釋放中性粒細胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）包圍Aβ斑塊，C1q與CR1結合也參與Aβ斑塊募集中性粒細胞和隨后的NETs釋放過程，這種過激的炎癥反應加劇了神經(jīng)元損傷［26］。

3.2.3 促進神經(jīng)元突觸丟失 在AD病變進程中，補體成分C1q、C3、MAC以及補體受體C3aR1等參與了小膠質(zhì)細胞激活后對神經(jīng)元突觸的吞噬作用。C1q在AD小鼠的皮質(zhì)和海馬小膠質(zhì)細胞中表達升高，這與離體實驗中Aβ誘導小膠質(zhì)細胞表達C1q一致；隨著AD病變進展，可見C1q與興奮性突觸標志物突觸后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD95）共定位增多，PSD95與小膠質(zhì)細胞標志物Iba-1共定位也增多，提示小膠質(zhì)細胞吞噬突觸；相反，抑制C1q表達導致CA1區(qū)小膠質(zhì)細胞吞噬突觸能力降低，突觸丟失減輕［27］。在記憶功能受損小鼠的海馬齒狀回也檢測到C1q、PSD95和突觸素1與小膠質(zhì)細胞溶酶體標志物CD68和Lamp1共定位，說明小膠質(zhì)細胞對突觸進行了吞噬［28］。對C1q介導的小膠質(zhì)細胞突觸吞噬，需要C1q與髓系細胞觸發(fā)受體2（TREM2）和ApoE共同參與完成［29］，但可以被代謝型谷氨酸受體5的沉默變構劑BMS-984923逆轉［30］。

此外，在AD病變中，C3與C3aR也參與了小膠質(zhì)細胞吞噬神經(jīng)元突觸的過程。在AD小鼠大腦，IFN-β陽性的小膠質(zhì)細胞可以包裹淀粉樣纖維的神經(jīng)原纖維纏結，促進C3介導的突觸吞噬［22］；在AD小鼠病變早期，小膠質(zhì)細胞表面分布的C3aR1激活，Iba-1和溶酶體標志物CD68表達上升，海馬CA3區(qū)突觸標志物突觸素（SYP）和PSD95、Iba-1熒光雙標共定位；當C3aR基因敲除則Iba-1和CD68表達恢復正常，SYP和PSD95與Iba-1共定位減少，此時AD小鼠海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)目下降、Schaffer側枝-CA1區(qū)長時程增強減弱等現(xiàn)象均得到改善，可見C3aR激活參與了小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元突觸的吞噬現(xiàn)象［9］。

研究發(fā)現(xiàn)在AD小鼠整個病程中，皮質(zhì)、海馬和小腦的C1q、C3裂解片段和C5b-9的含量始終處于高水平。補體系統(tǒng)激活后，MAC參與小膠質(zhì)細胞激活后對神經(jīng)元突觸進行吞噬的過程，突觸前標志物Bassoon和突觸后標志物PSD95表達明顯下降，然而，C6基因敲除或者給予C7中和抗體73D1后，AD小鼠海馬神經(jīng)元分支數(shù)目減少、樹突棘密度下降、突觸數(shù)目下降等現(xiàn)象得到改善，突觸前和突觸后標志物表達升高，說明MAC C5b-9也參與小膠質(zhì)細胞對突觸的吞噬過程［31］。

3.3 促進tau蛋白異常磷酸化 作為微管相關蛋白，tau蛋白在生理條件下可以穩(wěn)定微管并參與調(diào)節(jié)微管組裝、軸突運輸、信號轉導和細胞周期等。在AD病變過程中，tau蛋白過度磷酸化導致神經(jīng)元微管結構異常和軸突物質(zhì)運輸功能障礙，形成神經(jīng)原纖維纏結［32］。研究提示，補體系統(tǒng)激活通過促進tau蛋白磷酸化參與AD病變。在奧卡地酸處理的SH-SY5Y細胞（一種AD細胞模型），C3/C3aR通路活化通過調(diào)節(jié)糖原合酶激酶（GSK）3β磷酸化導致tau蛋白異常磷酸化［33］。在AD小鼠皮質(zhì)和海馬，C3/C3aR1通路活化促進下游STAT3磷酸化，進而誘導tau蛋白磷酸化；相反，C3ar1基因敲除或給予STAT3活性抑制劑均明顯減輕AD小鼠皮質(zhì)和海馬tau蛋白磷酸化［9］。另外，C3/C3aR通路活化也可以促進p35/細胞周期素依賴蛋白激酶5（CDK5）激活導致tau蛋白過度磷酸化，阻斷該通路可明顯減輕tau蛋白過度磷酸化，改善AD小鼠認知功能減退［34］。Jun等［35］發(fā)現(xiàn)AD患者病變腦區(qū)補體C4a與磷酸化tau蛋白的表達相關聯(lián)，但C4a參與調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化的機制尚不清楚。

4 基于補體系統(tǒng)靶點的AD治療藥物研發(fā)

小膠質(zhì)細胞激活在AD病變中具有復雜的雙面作用。補體系統(tǒng)的激活可以促進小膠質(zhì)細胞活化，具有限制β-淀粉樣蛋白積累的積極作用，但持續(xù)的小膠質(zhì)細胞激活也可以促進炎性因子分泌，加強吞噬神經(jīng)元突觸，加劇AD病變進展［36-37］。在早發(fā)AD模型小鼠，給予補體抑制蛋白Crry后，病變部位Aβ沉積更為嚴重；補體C3敲除后，小膠質(zhì)細胞吞噬功能減弱，Aβ沉積也未得到改善，這可能是因為在病變早期補體激活在一定程度上有助于小膠質(zhì)細胞對Aβ斑塊進行吞噬清除［36］?；谘a體的藥物治療需要更慎重考慮用藥時機和用藥劑量。然而，在Tg2576小鼠AD發(fā)病早期和晚期給予靶向C5a的AD疫苗（AFF1和AFF2）均可改善情景記憶能力，但不同的是，早期用藥可以減輕海馬小膠質(zhì)細胞激活及Aβ斑塊的積累；后期用藥可以抑制小膠質(zhì)細胞激活，但并不影響Aβ斑塊沉積［38］。盡管實驗結果不一致，但由于在AD患者表現(xiàn)出臨床癥狀前就已出現(xiàn)腦內(nèi)Aβ斑塊，而tau蛋白異常磷酸化導致的神經(jīng)原纖維纏結以及突觸丟失程度與患者的認知功能減退關系更為密切。因此，目前大多數(shù)研究仍支持抑制小膠質(zhì)細胞活性或抑制補體系統(tǒng)的激活對于AD的治療是有益的，至少可緩解神經(jīng)元突觸丟失，改善長時程增強減退的現(xiàn)象，這對于改善AD患者的認知功能下降至關重要［36］，以補體系統(tǒng)作為靶點研發(fā)新藥仍然值得期待。

長效C5補體抑制劑依庫珠單抗Eculizumab和Ravulizumab在臨床主要用于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、全身性重癥肌無力和陣發(fā)性血紅蛋白尿的治療。在AD患者中使用Eculizumab有望防止補體過度活化［36］。應用補體C3抑制劑Cp40治療恒河猴牙周炎及血液透析導致的恒河猴補體激活時，可見血液中抗炎因子IL-10的濃度上升，提示Cp40可以抑制補體激活并減輕炎癥，因此有望用于免疫功能較低的AD患者。靶向C1q的單克隆抗體ANX005尚在臨床試驗階段，面臨的首要困難是難以透過血腦屏障，不容易發(fā)揮后續(xù)效應，因此給藥方式和藥物劑型還在改進中［36］。在動物和離體細胞實驗中，針對補體C1q的阻斷性抗體均可以抑制小膠質(zhì)細胞激活，減輕由于tau蛋白異常磷酸化導致的神經(jīng)元突觸丟失［39］。隨后研發(fā)的另一種AD治療藥物PBD-C06（正處在臨床前研究階段）是一種人源化pE3-Aβ抗體藥物，可抑制C1q激活，減輕神經(jīng)炎癥，結合和去除大腦中的pGlu3-Aβ淀粉樣蛋白，有望減輕患者的記憶功能減退［40］。梓醇是一種源于地黃的環(huán)烯醚萜類化合物，目前在治療糖尿病的臨床試驗階段，但動物實驗表明，梓醇有望用于AD的預防和治療，不良反應少且安全性高，可阻斷NF-κB的激活［41］，從而減少膠質(zhì)細胞的激活和補體C3的生成，抑制炎性因子生成。

5 小結

AD患者外周血和腦脊液中補體成分增加，補體系統(tǒng)激活通過影響Aβ的聚集、Aβ的神經(jīng)毒性、tau蛋白異常磷酸化、神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)元突觸丟失等機制促進了AD病變進展。以補體系統(tǒng)作為靶點研發(fā)新藥，并應用于AD防治將成為可能。目前應用補體激活抑制物緩解AD病變進展的研究幾乎均是在動物實驗的基礎上進行的。因此，這些補體激活抑制物能否應用于臨床，還需要解決血腦屏障通透性差、半衰期短等問題。此外，給藥時機、給藥劑量以及藥物的生物安全性都需要大量細致深入的研究。

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（2023-10-11收稿 2023-11-20修回）

（本文編輯 李志蕓）