張新梅 余楊 路虹 彭晶 廖景睿 匡劍英 楊眉

Construction of oral cytotoxic drug delivery guidelines based on the Delphi method

ZHANG Xinmei，YU Yang，LU Hong，PENG Jing，LIAO Jingrui，KUANG Jianying，YANG MeiNational Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital & Shenzhen Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Guangdong 518116 ChinaCorresponding Author LU Hong，E-mail：luhong862525@sina.com

Keywords ?cytotoxic drugs;oral administration;medication guidelines;Delphi method;nursing

摘要 目的： 構(gòu)建口服細胞毒性藥物給藥指引，規(guī)范臨床口服細胞毒性藥物給藥全流程，減少給藥錯誤發(fā)生，保障用藥安全。 方法： 由深圳市某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院多學(xué)科團隊撰寫口服細胞毒性藥物給藥指引初稿，形成專家咨詢問卷，對全國臨床、護理、藥學(xué)領(lǐng)域15名專家進行2輪專家咨詢，運用德爾菲法對其進行論證。 結(jié)果： 構(gòu)建包括醫(yī)囑開具、醫(yī)囑審核、藥品儲存、藥物調(diào)劑、藥房發(fā)藥與病區(qū)接收、病區(qū)藥品發(fā)放、門診藥品發(fā)放、用藥后觀察、藥物回收與病人教育10個環(huán)節(jié)，共31個條目的給藥全流程。2輪專家咨詢積極系數(shù)均為100％，權(quán)威系數(shù)分別為0.917和0.934。 結(jié)論： 基于德爾菲法構(gòu)建口服細胞毒性藥物給藥指引，符合科學(xué)性與可操作性原則，對規(guī)范口服用藥安全具有積極意義。

關(guān)鍵詞 ?細胞毒性藥物；口服給藥；給藥指引；德爾菲法；護理

doi： ?10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.016

在抗腫瘤治療中，藥物治療是主要手段之一，隨著藥物治療的發(fā)展，越來越多的抗腫瘤藥物用于臨床，一半以上癌癥病人使用口服細胞毒性藥物，用于治療多種處于不同疾病階段的癌癥，細胞毒性藥物的口服劑型因其給藥的簡便性、無創(chuàng)性及可居家使用性，被越來越多地應(yīng)用于抗腫瘤治療中 ?［1-3］ 。盡管優(yōu)勢眾多，但也存在用藥安全問題。從醫(yī)生開具處方到病人用藥的全程，每個環(huán)節(jié)都關(guān)乎用藥安全。醫(yī)生的診斷、處方開具、藥品配送及病人用藥，任何一個環(huán)節(jié)的失誤都可能對病人造成不良影響 ?［4-6］ ，甚至危及其生命 ?［7］ 。為保障口服化療的正常進行，國外設(shè)計了口服化療給藥實踐指南 ?［8-9］ ，這些實踐指南能有效實施的原因是國外強大的分級診療制度以及完善的社區(qū)服務(wù)，這和我國的醫(yī)療護理結(jié)構(gòu)有著極大的差異，也導(dǎo)致了國外的實踐指南在國內(nèi)使用困難的情況。在國內(nèi)，口服細胞毒性藥物用藥安全形勢不容樂觀 ?［10-11］ ，相關(guān)研究較少且多集 中于居家口服化療癌癥病人自我管理 ?［12］ 方面，缺乏對細胞毒性藥物口服給藥全流程的研究?；诖?，本課題組運用德爾菲法，構(gòu)建口服細胞毒性藥物給藥指引，為口服細胞毒性藥物安全的規(guī)范化管理及質(zhì)量評價提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 成立課題研究小組

研究小組由10名成員組成，工作年限為2～28年；2名從事護理管理工作，6名從事臨床護理工作；2名小組成員具有指標構(gòu)建的研究經(jīng)驗。另外，邀請了2名藥師和1名醫(yī)生作為本研究的顧問專家，3名顧問專家均具有碩士學(xué)位，5年以上工作經(jīng)驗。

1.2 初步擬定腫瘤病人口服細胞毒性藥物給藥指引框架

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方法， 以“oral chemotherapy”“neoplasms”“cytotoxic drug”“procedure” 為關(guān)鍵詞檢索PubMed、OVID、EMbase、the Cochrane Library；以“口服化療”“腫瘤”“細胞毒性藥物”“流程”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。根據(jù)文獻資料、理論分析和訪談內(nèi)容，初步擬定一級指標9個、二級指標18個、三級指標31個。

1.3 編制第1輪專家函詢問卷

根據(jù)初步擬定的指引流程編制第1輪專家函詢問卷。問卷包括問卷說明、問卷主體、專家基本情況3個部分。問卷主體包括9個一級指標、18個二級指標、31個三級指標，均采用“同意”“修改后同意”及“不同意”讓函詢專家選擇，要求專家選擇“不同意”時在修改意見欄和補充指標欄填寫理由。第2輪專家函詢的內(nèi)容根據(jù)第1輪專家函詢的結(jié)果確定，第2輪特別關(guān)注一級和二級指標的重要性評價。采用Likert 5級評分，從“很不重要”到“很重要”分別賦值1～5分，設(shè)有修改和補充指標欄。同時，自設(shè)問卷調(diào)查專家的一般情況（如性別、年齡、工作年限等）和對本調(diào)查的熟悉程度及其判斷依據(jù)。

1.4 遴選函詢專家

遴選北京、上海、廣東、山東、江蘇5個省/直轄市的三級甲等醫(yī)院的專家。納入標準：1）在相關(guān)領(lǐng)域有5年以上工作經(jīng)驗；2）中級及 以上職稱；3）本科及以上學(xué)歷，積極參與本研究。共遴選15名專家。年齡35～ 61（47.87±8.21）歲；工作年限5～41（24.53±10.41）年；學(xué)歷：博士3名（20.0%），碩士7名（46.7%），本科5名（33.3%）；職稱：中級2名（13.3%），副高級及以上13名（86.7%）。見表1。

1.5 專家函詢

本研究通過電子郵件進行了2輪專家咨詢，要求專家2周內(nèi)回復(fù)。研究小組匯總專家的意見、建議和評分，排除重要性評分＜3.5分、變異系數(shù)（CV）＞0.25的指標；并通過文獻分析和專家小組討論修改評估指標，2輪專家咨詢過后，專家意見基本趨于一致，函詢結(jié)束。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行分析，雙人錄入并核查數(shù)據(jù)。問卷回收率反映專家積極程度；Cr表示專家權(quán)威性；CV和肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)（W）表示專家意見協(xié)調(diào)程度。以 P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 專家積極程度

2輪各發(fā)放15份問卷，全部回收，均有效，有效回收率為100%。第1輪11名專家提出修改意見，意見率為73.33%；第2輪10名專家提出修改意見，意見率66.67%。

2.2 專家權(quán)威程度與意見協(xié)調(diào)程度

專家的權(quán)威和意見協(xié)調(diào)對研究質(zhì)量和可信度至關(guān)重要。函詢專家的Cr>0.90，說明本研究所邀請的專家權(quán)威性較高，咨詢結(jié)果較可靠。本研究中，2輪專家熟悉程度系數(shù)（Cs）分別為0.847和0.947，判斷依據(jù)系數(shù)（Ca）分別為0.978和0.930，表示判斷 充分合理。綜合得出，專家權(quán)威程度系數(shù)（Cr）分別為0.913和0.939。 本研究的肯德爾協(xié)調(diào)系數(shù)為0.096（ P ＜0.05），說明函詢專家對指標的評價結(jié)果具有一致性。

2.3 專家函詢修改意見

根據(jù)重要性評分＜3.5分、CV＞0.25刪除指標。第1輪專家咨詢后修改1個一級指標，新增1個二級指標，修改8個二級指標，修改7個三級指標。第2輪專家咨詢后新增1個一級指標，刪除1個二級指標，增加2個二級指標，修改2個二級指標，修改5個三級指標。最終確定的腫瘤病人口服細胞毒性藥物給藥指引流程包括10個一級指標、20個二級指標、31個三級指標。見表2。

3 討論

3.1 構(gòu)建的口服細胞毒性藥物給藥指引流程的科學(xué)性和可靠性

構(gòu)建的腫瘤病人細胞毒性藥物口服給藥流程具有可靠性，2輪專家函詢均發(fā)放咨詢問卷15份，回收15份，回收率100％，2輪專家函詢 均給予建議和指導(dǎo)，表明專家積極投入。本研究中2輪函詢的Cr均超過0.8 ，顯示出專家的權(quán)威性。函詢專家在醫(yī)療、護理、藥學(xué)等領(lǐng)域經(jīng)驗豐富，理論知識和臨床經(jīng)驗豐富，職稱及學(xué)歷較高。本研究選取了5個省及直轄市三級甲等醫(yī)院的專家進行咨詢，有較好的代表性。本課題組成員涵蓋了臨床醫(yī)生、臨床藥師、臨床護理人員，基于臨床實踐，建立給藥指引，覆蓋了給藥全流程的各個環(huán)節(jié)，并驗證于臨床工作中，具有可行性。給藥流程建立有充分的理論依據(jù)，各條目的篩選遵循篩選標準，具有科學(xué) 價值 。

3.2 腫瘤病人口服細胞毒性藥物給藥流程的特點

3.2.1 口服細胞毒性藥物給藥的全環(huán)節(jié)安全管理

Magrabi等 ?［13］ 報道在使用電子處方的住院部，其醫(yī)囑的平均錯誤率仍有1.5％～2.6％。Cho等 ?［14］ 研究顯示，超過一半的處方存在錯誤，盡管其中有93％的錯誤處方被護士攔截，但是仍然有7％的錯誤醫(yī)囑（其中約4％為口頭醫(yī)囑）執(zhí)行在病人身上。國內(nèi)口服細胞毒性藥物管理存在高危藥品管理制度不健全、口服化療藥質(zhì)量監(jiān)管松懈、化療藥發(fā)放流程不合理、健康宣教不到位等問題。由于各種不同原因?qū)е伦≡翰∪丝诜毎拘运幬锏陌l(fā)放環(huán)節(jié)存在漏洞，病人容易漏服、錯服以及很難正確識別口服化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)等 ?［15］ 。本研究在對于口服細胞毒性藥物全流程管理中，以安全為第一要素，從藥物開具、 審方、擺放、取藥、發(fā)藥、居家保存等都作出了明確的細節(jié)要求，并通過2輪專家認可，為確保病人服藥的安全性提供了有力保障。

3.2.2 口服細胞毒性藥物給藥的全方位職業(yè)防護

目前，關(guān)于細胞毒性藥物靜脈給藥的危害及職業(yè)防護的文獻 ?［16］ 較多，而關(guān)于口服細胞毒性藥物所帶來的危害及防護知識相對匱乏，國家相關(guān)的醫(yī)療廢物管理部門也暫未出臺口服細胞毒性藥物管理規(guī)范 ?［11］ 。本研究關(guān)注口服細胞毒性藥物發(fā)放過程中工作人員職業(yè)暴露環(huán)節(jié)和公眾暴露環(huán)節(jié)，針對藥學(xué)部藥品發(fā)放時、護理人員給藥時、病人服藥時，以及居家服藥等多環(huán)節(jié)的防護等做出詳細指導(dǎo)，并循證建立初步的口服細胞毒性藥物使用職業(yè)防護指引、廢藥的回收機制。設(shè)計了專用于細胞毒性口服藥病人使用的藥袋，規(guī)避居家使用時兒童誤接觸和廢棄藥物的環(huán)境污染等方面的不良影響，具有較好的推廣和示范意義。

3.2.3 口服細胞毒性藥物給藥的全過程病人教育

口服細胞毒性藥物雖然優(yōu)勢眾多，但在臨床使用過程中仍暴露出諸多弊端，最突出之處為，由于口服化療藥持續(xù)時間長，決定了大部分的口服化療藥均需居家完成，在脫離了醫(yī)護人員的監(jiān)管和指導(dǎo)后，病人的用藥依從性以及廢藥回收成為口服細胞毒性藥物的最 大短 板。在國內(nèi)，研究顯示口服化療依從率均不超過61.2% ?［17］ 。國外研究顯示，依從性差的腫瘤病人人群，其總體生存比依從性好的人群差，且不規(guī)律的服藥有可能刺激引發(fā)腫瘤的進展 ?［18］ 。病人的健康教育是影響口服細胞毒性藥物用藥安全的重要因素之一 ?［19］ 。2013年，美國臨床腫瘤協(xié)會和腫瘤護理協(xié)會更新的《化療安全管理標準》中指出，健康教育內(nèi)容的內(nèi)容包括藥物的儲存、處理、準備、給藥和處置 ?［20-21］ 、癌癥治療和藥物支持性護理或相關(guān)措施、藥物或食物間的相互作用以及漏服后的處理方法 ?［22］ 。本研究的指標包括健康教育和用藥后觀察，給予病人全程的、全方位的口服用藥指導(dǎo)和教育，包括合適的教育時機：在病人商討方案時、確定方案時、發(fā)放藥物時、出院時、居家時等進行健康教育；采用服藥卡、服藥包、宣傳手冊、健康教育處方等方法；對病人和家屬提供一對一在院教育、微信群、QQ群線上教育和咨詢、集體患教會等方式，集束化為細胞毒性口服藥治療病人提供健康教育。

綜上所述，建立多學(xué)科團隊管理口服細胞毒性藥物已成為未來的發(fā)展趨勢，國內(nèi)的相關(guān)研究樣本量較少 ?［23］ ，且多集中于居家口服化療藥自我管理方面，缺乏對細胞毒性藥物口服給藥發(fā)放流程的研究。本研究基于德爾菲法構(gòu)建了腫瘤病人口服細胞毒性藥物給藥流程，對各個環(huán)節(jié)的疏漏進行分析，加強細胞毒性藥物安全管理，從醫(yī)院到科室設(shè)立各層級的檢查小組和督導(dǎo)人員，從臨床醫(yī)囑管理、藥學(xué)部管理、護理給藥環(huán)節(jié)、病人健康教育、居家服藥安全、職業(yè)防護等全流程，構(gòu)建科學(xué)的給藥指引，給予病人全程的、全方位的口服用藥指導(dǎo)，力爭在每個環(huán)節(jié)、每個關(guān)卡保證規(guī)范口服細胞毒性藥物使用安全，減少給藥錯誤，保障病人用藥安全。同時，循證建立口服細胞毒性藥物使用職業(yè)防護指引、廢藥的回收機制等相關(guān)標準，明確了口服細胞毒性藥物管理關(guān)鍵要素。

3.3 構(gòu)建腫瘤病人口服細胞毒性藥物給藥流程的 意義

口服細胞毒性藥物作為抗腫瘤治療的重要組成部分，與抗腫瘤治療的效果息息相關(guān)。為了保障病人口服細胞毒性藥物正常進行，國外設(shè)計了口服化療給藥實踐指南主要實施場所是社區(qū)乃至病人家中，實施主體是社區(qū)醫(yī)生、家庭醫(yī)生以及社區(qū)志愿者，其實施基礎(chǔ)是國外強大的分級診療制度以及完善的社區(qū)服務(wù)，這和我國的醫(yī)療護理結(jié)構(gòu)有著極大的差異，也導(dǎo)致了國外的實踐指南在國內(nèi)使用的困難。依據(jù)腫瘤病人口服細胞毒性藥物管理的現(xiàn)狀、職業(yè)安全管理等發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)外尚無完善成熟的給藥指引。本研究基于我國龐大的口服細胞毒性藥物的腫瘤病人對全方位口服用藥指引的需求，構(gòu)建相對完善的腫瘤病人口服細胞毒性藥物給藥指引，并建立與之匹配的、科學(xué)的給藥指引評價體系。有利于腫瘤病人享受到更便捷、更安全、更全面的全程用藥指導(dǎo)和護理，提高腫瘤病人的治療依從性和抗腫瘤治療的完成度，一定程度上有利于提高病人的生存和生存質(zhì)量。同時，關(guān)注口服細胞毒性藥物使用過程中工作人員職業(yè)暴露環(huán)節(jié)和公眾暴露環(huán)節(jié)，循證建立初步口服細胞毒性藥物使用職業(yè)防護指引、廢藥的回收機制。本研究的實施，填補行業(yè)內(nèi)特殊用藥指引中關(guān)于口服細胞毒性藥物給藥指引的空白，有著深遠的研究意義和前景。綜合而言對病人、醫(yī)護以及社會提供更高規(guī)格的安全保護。本指引對于口服細胞毒性藥物的全環(huán)節(jié)安全管理、全方面職業(yè)防護、全過程病人教育有先進性和指導(dǎo)意義。

3.4 局限性與不足

本研究核心目標是構(gòu)建科學(xué)的給藥指引和評價體系，同時關(guān)注職業(yè)防護及公眾暴露環(huán)節(jié)，為病人、醫(yī)護以及社會提供更高規(guī)格的安全保護。但在研究過程中，未關(guān)注病人居家服用藥物依從性，口服細胞毒性藥物是個長期服藥過程，居家服用時，脫離了醫(yī)護人員的監(jiān)管和指導(dǎo)后，病人依從性成為最大的短板。接下來需加強關(guān)注腫瘤病人居家服藥依從性；同時因課題設(shè)置原因，邀請的專家小組成員及函詢專家樣本量較少，故本研究成果是否適用于全國范圍，還需進一步臨床驗證，本研究成果在臨床使用樣本量還較小，實際應(yīng)用效果還有待臨床使用過程中進一步檢驗。

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（收稿日期：2023-09-19；修回日期：2024-04-22）

（本文編輯 賈小越）