孟星圻, 彭莉軒, 唐筱涵, 王煜濤, 向宇燕, 李素云

南華大學衡陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院應用解剖學與生殖醫(yī)學研究所,湖南衡陽421001

隨著人口老齡化的發(fā)展,不孕不育正成為一個引人注目的世界性研究問題,全世界約15%育齡夫婦存在不孕問題,其中男性不育占50%[1]。男性不育是指由男性因素引起的不育[2]。男性不育的原因有許多,其中生精功能障礙是最重要的原因。生精功能障礙即精子的發(fā)生受阻,導致少精、弱精或無精[3-4]。炎癥、氧化應激和睪丸細胞凋亡等病理生理過程是男性生精功能障礙的重要原因,然而,男性生精功能障礙的發(fā)病機制尚未完全闡明。在臨床治療中,主要采用激素替代療法和細胞內(nèi)精子注射等方法進行治療干預,但其療效欠佳。

神經(jīng)營養(yǎng)因子家族是神經(jīng)元生長、存活和分化的分泌蛋白家族,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是1982年德國著名神經(jīng)生物學家Barde從豬腦中以堿性小分子蛋白的形式分離得到的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,因其能促進損傷神經(jīng)元的修復和再生,而被稱為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[5]。

BDNF通常與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase-linked receptor B,TrkB)結(jié)合,激活與細胞增殖密切相關的信號通路,包括磷脂酶C通路、磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸激酶通路和絲裂原活化蛋白激酶通路[6]。BDNF及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng),BDNF在許多生物體的各種全身性疾病中發(fā)揮重要作用[7-10]。文獻[11-12]用免疫組織化學方法發(fā)現(xiàn)已知的神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體在產(chǎn)前睪丸發(fā)育以及成人睪丸中表達和細胞定位,發(fā)現(xiàn)胎兒的睪丸間質(zhì)細胞和成人睪丸內(nèi)的主要神經(jīng)營養(yǎng)因子/受體表達位點。有研究結(jié)果顯示,外源性BDNF補充可顯著影響精子運動[13]。在精子冷凍或解凍介質(zhì)中補充BDNF對氧化應激和細胞凋亡具有保護作用,在精子冷凍解凍后,可能通過激活蛋白激酶B改善精子功能[14]。表明BDNF在睪丸中廣泛分布,并在配子的形成和成熟中起關鍵作用。

BDNF可能通過自分泌和旁分泌方式在個體細胞類型之間傳遞信號來支持睪丸功能[15]。但BDNF如何影響生精功能障礙仍不清楚。本文將系統(tǒng)地總結(jié)BDNF與生精功能障礙之間的關系,為研究BDNF對生精功能障礙的影響提供理論依據(jù)。

1 BDNF對炎性生精功能障礙的影響

男性生殖系統(tǒng)利用睪丸血睪屏障獨特的免疫環(huán)境來保護睪丸生殖細胞免受有害的免疫反應。睪丸感染或身體創(chuàng)傷會干擾睪丸的免疫特權,引起不適當?shù)拿庖叻磻蜓装Y,可能導致組織和細胞代謝功能的改變,最終導致生精功能障礙[16]。有研究顯示,生精功能障礙鼠精漿、睪丸組織中促炎細胞因子如白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α水平異常升高[17]。男性生殖系統(tǒng)的炎癥與男性不育有關[18]。

研究表明,BDNF以自分泌方式參與T細胞和B細胞成熟。BDNF還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小膠質(zhì)細胞)和腸道(腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞)中駐留巨噬細胞的活化和存活[19-20]。BDNF的表達上升抑制促炎細胞因子-α和白細胞介素-1β的活化[21]。proBDNF/p75NTR通路參與類風濕性關節(jié)炎的炎癥反應,利用p75ECD-Fc阻斷該通路可能是一種有潛力的類風濕性關節(jié)炎治療方法[22]。

BDNF及其受體TrkB在小鼠TM3睪丸間質(zhì)細胞中表達。miRNA深度測序的結(jié)果顯示,BDNF可以改變TM3睪丸間質(zhì)細胞中miRNA的表達譜。miRNA在BDNF處理組和對照組之間存在顯著差異,miRNA可能參與間充質(zhì)細胞中BDNF調(diào)節(jié)的細胞功能,參與信號轉(zhuǎn)導、免疫系統(tǒng)和炎癥調(diào)節(jié)[23]。以上表明BDNF可以被認為是BDNF-TrkB信號轉(zhuǎn)導的治療靶點,可降低睪丸生精微環(huán)境中的炎癥,從而改善生精功能障礙。

2 BDNF對性激素異常所致生精功能障礙的影響

精子發(fā)生受內(nèi)分泌、旁分泌和旁分泌調(diào)節(jié)因子的復雜串擾調(diào)節(jié),涉及支持細胞、睪丸間質(zhì)細胞、管周細胞和生殖細胞[24]。睪丸中支持細胞、間質(zhì)細胞和生殖細胞凋亡和退行性變化可導致不育[25]。研究表明,生精功能障礙與非甾體激素的變化密切相關。長期暴露于環(huán)境中的微塑料會降低精子活力,增加精子畸形率,降低睪丸組織中類固醇生成酶和急性調(diào)節(jié)蛋白的表達[26]。性激素水平與BDNF介導的記憶回路之間存在直接聯(lián)系[27]。腦-性腺軸介入治療是生殖系統(tǒng)相關疾病的常用治療方法之一,提示BDNF在生殖系統(tǒng)中具有潛在治療作用[28-29]。

近年來研究發(fā)現(xiàn),BDNF通過上調(diào)增殖細胞核抗原而增強細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化,從而誘導TM3睪丸間質(zhì)細胞增殖,并通過上調(diào)原代基質(zhì)細胞中類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白、3β羥基類固醇脫氫酶(Hsd3β1)和細胞色素p450以及細胞色素鏈切割酶(Cyp11a1),進而促進睪酮的產(chǎn)生[30]。以上提示BDNF可提高性激素水平,改善生精功能障礙。

3 BDNF對氧化應激所致生精功能障礙的影響

氧化應激是導致男性不育的主要原因之一,其特征是過量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)或缺乏抗氧化劑[31]。ROS在雄性生殖功能的各個方面起著重要作用,但由于內(nèi)外因素導致ROS產(chǎn)生增加,引起氧化應激,導致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能改變[32]。BDNF可改善缺氧性神經(jīng)損傷[33]。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制與缺氧密切相關,蛋白激酶B/cAMP反應元件結(jié)合蛋白(CREB)/BDNF途徑可作為神經(jīng)退行性疾病的治療靶點[34]。銀杏葉顯著增加BDNF水平,抑制氧化應激[35]。6-shogaol通過抑制氧化應激影響炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和BDNF的表達,減輕創(chuàng)傷性腦損傷引起的焦慮/抑郁樣行為。而較低劑量的6-shogaol能夠糾正腦組織中的炎癥和BDNF表達[36]。

BDNF在許多神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病中具有強大的抗氧化功能,在男性氧化損傷中起著重要的作用,提示BDNF在氧化應激所致生精功能障礙中可能發(fā)揮一定的作用。

4 BDNF對細胞凋亡所致生精功能障礙的影響

細胞凋亡是生精功能障礙的重要原因之一[37]。例如,睪丸支持細胞是促卵泡激素的唯一靶細胞,出生后功能成熟,而受損的支持細胞功能將導致血睪屏障形成障礙和減數(shù)分裂前生殖細胞凋亡,最終導致不孕[38]。

細胞凋亡對生精功能障礙的影響不容忽視,有效的抗凋亡藥物可能成為許多不育患者的希望。而BDNF具有抗凋亡和抗氧化作用,BDNF分泌并結(jié)合到低親和力的p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75NTR)上,從而參與凋亡級聯(lián)反應[39-41]。BDNF與其高親和力受體酪氨酸激酶b結(jié)合,激活多種信號級聯(lián)(包括ras-絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶和磷脂酶Cγ)途徑,參與機體細胞凋亡[42]。以上提示BDNF可能在凋亡所致的生精功能障礙中發(fā)揮著積極的作用。

5 小結(jié)與展望

20世紀90年代以來,世界許多國家和地區(qū)的男性精液質(zhì)量在過去幾十年中呈明顯下降趨勢,生精功能障礙是男性不育的主要原因[43]。因此,明確生精障礙的危險因素有助于提出和制定相應的預防和治療措施,對維護男性生殖健康具有重要意義。

BDNF廣泛存在于心臟、腸、胸腺、脾臟和睪丸等外周器官中[44]。BDNF的廣泛分布和重要功能說明BDNF在生精功能障礙中具有積極的影響。此外,在哺乳動物中,配子發(fā)生受BDNF調(diào)節(jié)。BDNF在機體其他系統(tǒng)中具有抗炎、抗氧化應激和抗凋亡能力[45]。這些結(jié)果表明,BDNF對生精功能障礙具有潛在改善作用,但其具體的作用機制有待進一步研究。