許東偉 劉洋 王麗娜 田飛 趙巖 陳志紅

［摘要］ ?目的 ?分析1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）兒童青少年血清25-羥維生素D3［（25-（OH）D3］水平，探討其與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的關(guān)系。

方法收集2016年1月—2021年12月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童內(nèi)分泌消化科的T1DM兒童青少年129例，設(shè)為T1DM組；根據(jù)HbA1c水平將T1DM組分為兩亞組：血糖控制良好組（A組，HbA1c＜7.5%）和血糖控制不良組（B組，HbA1c≥7.5%）。收集健康兒童青少年33例，設(shè)為對照組。收集所有入組兒童青少年的一般臨床資料，檢測其血清鈣、磷、25-（OH）D3、HbA1c水平。

結(jié)果

T1DM組兒童青少年BMI及血清鈣、磷和25-（OH）D3水平顯著低于對照組（t=－15.665～－3.679，P＜0.05），A組血清25-（OH）D3水平明顯高于B組（t=3.857，P＜0.05），二元logistic回歸分析顯示，25-（OH）D3水平降低是T1DM兒童青少年血糖控制不良的危險因素（OR=1.141，95%CI=1.051～1.239，P＜0.05）。

結(jié)論T1DM兒童青少年血清25-（OH）D3水平低于健康青少年，且血糖控制不佳可能與血清25-（OH）D3水平降低有關(guān)；T1DM兒童青少年應(yīng)該適當(dāng)補(bǔ)充維生素D，并加強(qiáng)其血糖管理。

［關(guān)鍵詞］ ?糖尿病，1型；維生素D缺乏；糖基化血紅蛋白A；骨化二醇；鈣

［中圖分類號］ ?R725.871

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ ?A

Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D3 levels and glycosylated hemoglobin levels in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus

XU Dongwei， LIU Yang， WANG Li′na， TIAN Fei， ZHAO Yan， CHEN Zhihong

（Department of Pediatric Endocrinology and Digestion， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To investigate the serum levels of 25-hydroxyvitamin D3 ［25-（OH）D3］ in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus （T1DM）， and to investigate the relationship between 25-（OH）D3 levels and glycosylated hemoglobin （HbA1c） levels.

Methods?We included 129 children and adolescents with T1DM who visited the Department of Pediatric Endocrinology， Metabolism & Gastroenterology of The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2016 to December 2021 （T1DM group）. They were divided into two subgroups according to HbA1c levels： patients with good glycemic control （group A， HbA1c<7.5%） and those with poor glycemic control （group B， HbA1c≥7.5%）. Thirty-three healthy children and adolescents were selected as control group. The general data and serum calcium， phosphorus， 25-（OH）D3， and HbA1c levels of the subjects were collected.

Results?The T1DM group showed a significantly lower body mass index and significantly lower serum calcium， phosphorus， and 25-（OH）D3 levels than the control group （t=-15.665--3.679，P<0.05）. The 25-（OH）D3 level in group A was significantly higher than that in group B （t=3.857，P<0.05）. The binary logistic regression analysis showed that decreased 25-（OH）D3 levels were a risk factor for poor blood sugar control in children and adolescents with T1DM （OR=1.141，95%CI=1.051-1.239，P<0.05）.

Conclusion?Children and adolescents with T1DM have decreased 25-（OH）D3 levels compared with healthy children and adolescents， and the decrease may be closely related to poor blood glucose control. It is necessary for children and adolescents with T1DM to supplement vitamin D and strengthen blood glucose management.

［KEY WORDS］?Diabetes mellitus， type 1; Vitamin D deficiency; Glycated hemoglobin A; Calcifediol; Calcium

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）約占兒童青少年糖尿病的95%。近年我國兒童青少年T1DM發(fā)病率為2/10萬～5/10萬，5歲以下兒童發(fā)病率年平均增速為5%～34%［1］。T1DM因其急慢性并發(fā)癥，已成為威脅我國兒童青少年健康、降低患兒生活質(zhì)量較嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。維生素D在調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝中起著不可或缺的作用，此外，維生素D在人體中還有其他重要作用，是維持人體健康、細(xì)胞的生長與分化不可缺少的一份子，但其也與許多疾病關(guān)系密切，例如糖尿病、自身免疫性疾病、腫瘤等。近年來，有關(guān)血清25-羥維生素D3（25-（OH）D3）水平與T1DM患者血糖控制水平間的關(guān)系存在爭議［2-3］，目前國內(nèi)尚無T1DM兒童青少年血清25-（OH）D3與糖化血紅蛋白（HbA1c）水平相關(guān)性的研究。本研究通過分析T1DM兒童青少年血清中25-（OH）D3水平及其與血清HbA1c水平的相關(guān)性，探討血清中25-（OH）D3水平對TIDM兒童青少年血糖水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2021年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童內(nèi)分泌消化科診治的T1DM兒童青少年患者129例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病史半年以上，年齡≤18歲；②符合2018年《國際兒童青少年糖尿病協(xié)會臨床實(shí)踐共識指南》中T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型的糖尿病患兒；②合并有其他急性或慢性系統(tǒng)性疾病患兒。根據(jù)血清HbA1c水平，將129例T1DM組患者劃分為血糖控制良好亞組（A組，HbA1c＜7.5%）和血糖控制不良亞組（B組，HbA1c≥7.5%）。選取于青島大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行健康查體的兒童青少年33例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18歲者，②近2月內(nèi)無感染史者，③無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史者，④近2月內(nèi)無維生素D及類似制劑補(bǔ)充者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾患有或現(xiàn)患有免疫性疾病者，②患有各類型糖尿病及有糖尿病家族史者。

1.2 觀察指標(biāo)

收集所有研究對象的一般臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。同時收集所有研究對象空腹時的血液檢測相關(guān)指標(biāo)，包括血清HbA1c、25-（OH）D3、鈣、磷以及堿性磷酸酶。參照《中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南》［5］中的標(biāo)準(zhǔn)，將25-（OH）D3低于30 nmol/L的研究對象定義為維生素D缺乏。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以 ±s表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或近似t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例（率）表示，兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用二元logistic回歸模型分析影響T1DM兒童青少年血糖水平的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 研究對象的一般資料比較

T1DM組和對照組患兒的年齡和性別比較差異無顯著性（P＞0.05），兩組患兒BMI比較差異有顯著性（t=－3.360，P＜0.05）；A、B組患兒年齡、性別和BMI比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表1。

2.2 研究對象的血清相關(guān)指標(biāo)比較

T1DM組和對照組患兒血清中HbA1c、鈣、磷、25-（OH）D3水平以及維生素D缺乏例數(shù)比較差異有顯著性（t=－15.665～－3.679，χ2=57.287，P＜0.05），血清堿性磷酸酶水平比較差異均無顯著統(tǒng)計意義（P＞0.05）；A組和B組患兒血清中HbA1c、25-（OH）D3水平和維生素D缺乏例數(shù)比較差異有顯著性（t=－12.167、3.857，χ2=5.996，P＜0.05），血清中鈣、磷以及堿性磷酸酶水平比較差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

2.3影響T1DM患兒血糖水平控制的因素分析

二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，25-（OH）D3水平是T1DM患兒血糖水平控制的影響因素，并且25-（OH）D3水平降低是血糖控制不良的危險因素（OR=1.141，95%CI=1.051～1.239，P＜0.05）。

3 討 ?論

T1DM是以因胰島素缺乏導(dǎo)致的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂為特征的慢性自身免疫性疾病，嚴(yán)重威脅兒童青少年身體健康。隨著生活水平的提高，目前國內(nèi)外兒童青少年的T1DM發(fā)病率逐年上升，且已經(jīng)成為中國兒童青少年不容忽視的健康問題。T1DM的防治現(xiàn)狀并不樂觀，血糖控制不理想導(dǎo)致多種急性并發(fā)癥（如糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重低糖血癥）以及慢性并發(fā)癥（腎功能不全、視力受損等）的發(fā)生，其遠(yuǎn)期預(yù)后與長期血糖控制水平密切相關(guān)，如何減輕兒童青少年T1DM的疾病負(fù)擔(dān)仍然任重道遠(yuǎn)。T1DM的確切發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明，多數(shù)研究認(rèn)為細(xì)胞免疫對T1DM的發(fā)病、發(fā)展有重要影響。維生素D是脂溶性維生素，在結(jié)構(gòu)上與固醇相近，屬類固醇衍生物。維生素D通過與細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝以維持機(jī)體鈣磷平衡外，還參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的生長、分化及免疫炎性反應(yīng)、糖脂代謝等。既往的研究結(jié)果顯示維生素D缺乏可能是T1DM發(fā)病的原因之一［6］。

人體無法直接利用自然界中存在的維生素D（包括維生素D2和維生素D3），《中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南》推薦從嬰兒期到青春期每天至少需要補(bǔ)充維生素D 400 U。維生素D在人體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)需要經(jīng)過以下不同器官的轉(zhuǎn)化：在肝臟中，維生素D經(jīng)25-羥化酶的作用生成25-（OH）D3，隨后在腎臟中由于1-α羥化酶的作用發(fā)生1-α羥基化，生成生物活性很強(qiáng)的1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）D3］，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能，促進(jìn)腸道對鈣磷的吸收。25-（OH）D3在血液中含量相對較高，半衰期達(dá)兩周，在臨床上一般認(rèn)為能夠通過血清測定25-（OH）D3水平反映維生素D水平。維生素D可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，啟動細(xì)胞內(nèi)的信號通路，從而促進(jìn)胰島素的合成和分泌；維生素D可以減少T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生分泌多種炎癥細(xì)胞因子，并能減少胰島β細(xì)胞表面識別細(xì)胞因子的組織相容性復(fù)合體Ⅰ（MHCⅠ）類分子，從而直接保護(hù)胰島β細(xì)胞，減少胰島β細(xì)胞的凋亡［7］。

芬蘭學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，若從嬰幼兒時期開始，每日維生素D攝入量大于2 000 U，其罹患T1DM的概率與每日攝入量低于該標(biāo)準(zhǔn)的人群相比，下調(diào)達(dá)80%［8］。ZIPITIS等［9］的研究結(jié)果也顯示，與未補(bǔ)充維生素D的嬰兒相比，添加維生素D后，嬰兒T1DM的發(fā)生率明顯降低。一些研究表明，母親在妊娠期間攝入富含維生素D（如魚肝油等）的食物，可降低后代患胰島自身免疫和T1DM的風(fēng)險［10］。不同的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，在T1DM患者中補(bǔ)充維生素D對保護(hù)正常胰島β細(xì)胞功能和控制血糖是有效的［11-12］。維生素D受體反應(yīng)元件存在于人胰島素受體基因啟動子區(qū)域，表明維生素D在影響胰島素分泌中有潛在作用［13］。多項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，新發(fā)和已確診T1DM患者血清中25-（OH）D3水平明顯低于健康對照組［14-15］。

本研究顯示，T1DM兒童的BMI比健康兒童低，分析原因，可能與在T1DM兒童發(fā)病初期，患兒體質(zhì)量會下降，在治療期間，又需要控制患兒的飲食有關(guān)。T1DM兒童的血清鈣、磷和25-（OH）D3水平明顯低于健康兒童，提示T1DM可能會影響兒童正常的鈣磷代謝水平；另外，25-（OH）D3水平與血糖控制水平密切相關(guān)，進(jìn)一步運(yùn)用二元線性回歸分析T1DM患兒血糖水平控制的影響因素，結(jié)果顯示25-（OH）D3水平低是影響T1DM患兒血糖水平控制的危險因素，當(dāng)25-（OH）D3水平每下降1個單位，發(fā)生血糖控制不佳的可能風(fēng)險增加1.141倍。主要原因可能為T1DM兒童青少年血糖水平控制欠佳，高血糖水平影響肝臟細(xì)胞中25-羥化酶與腎臟細(xì)胞中1-α羥化酶活性，其為維生素D羥化的關(guān)鍵酶，進(jìn)而使得維生素D的兩次羥化過程受阻，體內(nèi)25-（OH）D3與1，25-（OH）D3水平下降，嚴(yán)重時可引發(fā)維生素D缺乏的一系列癥狀。除此以外，人體內(nèi)維生素D及其產(chǎn)物還受到其他多種因素影響，例如血液中鈣磷濃度、內(nèi)分泌途徑的甲狀旁腺激素作用等，但維生素D羥化酶仍然是主要且關(guān)鍵的因素［16］。T1DM兒童青少年病情因其年齡的特殊性，疾病治療受到生長發(fā)育時期特有的內(nèi)分泌代謝生理特點(diǎn)影響，相比成人更具復(fù)雜性與波動性，若血糖水平長期得不到良好控制，尚未完全發(fā)育成熟器官會受到嚴(yán)重?fù)p害，從而致血清25-（OH）D3水平更低。

綜上，T1DM患兒血清鈣、磷和25-（OH）D3水平低于健康青少年，且血糖控制不佳可能與血清25-（OH）D3水平降低有關(guān)。未來可通過指導(dǎo)營養(yǎng)攝入，對患兒家屬進(jìn)行疾病科學(xué)知識普及教育，如增加日光照射時間，適當(dāng)進(jìn)行戶外運(yùn)動，保證維生素D攝入量等。同時規(guī)范使用胰島素，醫(yī)生與家屬及患者應(yīng)共同合作，加強(qiáng)血糖管理，以減輕急慢性并發(fā)癥的發(fā)生，從而減輕T1DM患兒的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

倫理批準(zhǔn)和知情同意： 本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核批準(zhǔn)（文件號QYFYWZLL25664）。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明： 許東偉、陳志紅、田飛參與了研究設(shè)計；許東偉、劉洋、趙巖、王麗娜參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）