王彥改

癲癇是全球最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球約有5000萬(wàn)癲癇患者。其中，我國(guó)癲癇患者在千萬(wàn)人左右，而女性患者中約40%正處于育齡期—因此，探討癲癇患者妊娠需要注意什么很有必要。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在妊娠女性中，癲癇的患病率約為0.3%～0.7%。其中，90%以上的癲癇患者可以正常妊娠并且獲得良好妊娠結(jié)局—可見(jiàn)，數(shù)據(jù)還是比較樂(lè)觀的。那么，我們?cè)谥虚g都做對(duì)了哪些呢？

注意一：妊娠之前控制病情

癲癇患者在妊娠前控制病情十分重要。妊娠前癲癇控制是妊娠期癲癇控制的重要預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于妊娠前9個(gè)月內(nèi)沒(méi)有癲癇發(fā)作的患者，維持原抗癲癇方案繼續(xù)治療，可以有84%～92%的概率保證患者在妊娠期間無(wú)癲癇發(fā)作；而在停藥組中，妊娠期間可保持無(wú)癲癇發(fā)作的概率僅為69.0%。因此，患者在妊娠前實(shí)現(xiàn)癲癇控制對(duì)妊娠期間保持良好的癲癇控制至關(guān)重要。

在此基礎(chǔ)上，建議癲癇患者在妊娠前（6～12月）調(diào)整抗癲癇治療方案：在保證癲癇控制的前提下，盡量選擇致畸風(fēng)險(xiǎn)小的抗癲癇藥物。如果患者已經(jīng)確定妊娠，則不能僅僅為了降低致畸風(fēng)險(xiǎn)而更換抗癲癇藥物。這是因?yàn)椋阂环矫妫鼡Q抗癲癇藥物可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作；另一方面，在更換藥物期間，重疊的抗癲癇藥物可使胎兒暴露于額外的不良影響?？梢?jiàn)，如果患者已經(jīng)懷孕數(shù)周，那么更換抗癲癇藥物的優(yōu)勢(shì)則很有限。

此外，患者從備孕開始應(yīng)每天補(bǔ)充葉酸，并至少維持到孕12周。若未服用抗癲癇藥物，建議補(bǔ)充葉酸日劑量為0.4 mg；若正在服用葉酸拮抗藥（如卡馬西平）或既往有流產(chǎn)史、曾經(jīng)生產(chǎn)過(guò)神經(jīng)管畸形兒，建議補(bǔ)充葉酸日劑量5 mg，以降低胎兒神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

注意二：用藥依從性很重要

由于擔(dān)心抗癲癇藥物會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，妊娠期癲癇患者的用藥依從性相比其他癲癇患者有所降低。一項(xiàng)針對(duì)妊娠期癲癇患者的研究表明：妊娠期間抗癲癇藥物治療依從性不高的患者，有90%會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作加重；而在規(guī)范治療患者中，其比例僅為9.8%。另一項(xiàng)針對(duì)妊娠早期停藥患者的研究顯示：妊娠早期停用丙戊酸或轉(zhuǎn)換為其他抗癲癇藥物的患者，妊娠期出現(xiàn)伴有強(qiáng)直-陣攣癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)是維持丙戊酸治療組的2倍，停藥組妊娠期癲癇發(fā)作加重的風(fēng)險(xiǎn)是維持治療組的3.5倍。綜上，患者在妊娠期停藥可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率和發(fā)作模式改變，使妊娠期癲癇發(fā)作加重的風(fēng)險(xiǎn)更大、癲癇控制的難度增加。因此，良好的依從性對(duì)于患者妊娠期癲癇控制非常重要。

注意三：選擇藥物必須謹(jǐn)慎

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，幫助患者選擇致畸性低的抗癲癇藥物，可能是保證患者在妊娠期間良好服藥依從性的關(guān)鍵。但是，到底哪種抗癲癇藥物的致畸性最弱，至今尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。所以，對(duì)于特定患者來(lái)說(shuō)，能阻止癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物就是應(yīng)該選用的藥物。

研究顯示，使用單一新型抗癲癇藥物被認(rèn)為是安全的，如拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平和唑尼沙胺。同時(shí)，研究表明，多種抗癲癇藥物聯(lián)用會(huì)增加后代不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)盡可能避免多藥聯(lián)用，尤其應(yīng)避免含有丙戊酸鈉、卡馬西平和苯巴比妥的聯(lián)合用藥。其中，丙戊酸鈉的致畸風(fēng)險(xiǎn)較高，在滿足癲癇發(fā)作控制的前提下，應(yīng)盡量避免選擇丙戊酸鈉?；谇罢靶宰?cè)研究的數(shù)據(jù)表明，相比單藥治療，多藥聯(lián)合時(shí)對(duì)抗癲癇藥物類型的選擇更加重要。比如，觀察性研究結(jié)果顯示，包含左乙拉西坦或拉莫三嗪的聯(lián)合治療可能是安全的。

此外，嚴(yán)重先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)不僅與抗癲癇藥物的種類有關(guān)，還與服用的每日劑量相關(guān)。據(jù)此，應(yīng)以能防止強(qiáng)直-陣攣性和/或復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的最低劑量和最低血漿濃度給予抗癲癇藥物。比如，對(duì)于必須使用丙戊酸鈉治療的患者，相比高劑量丙戊酸鈉的單藥治療方案，選擇低劑量丙戊酸鈉聯(lián)合其他抗癲癇藥物導(dǎo)致嚴(yán)重出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)更低。

注意四：加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)

對(duì)于妊娠合并癲癇的患者，癲癇發(fā)作和服用抗癲癇藥物均可能增加孕婦和胎兒的患病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良后果。此外，由于患者的身體在妊娠期間會(huì)出現(xiàn)生理、代謝等方面的變化，導(dǎo)致抗癲癇藥物在體內(nèi)的血藥濃度降低，進(jìn)而可能引起癲癇發(fā)作，同時(shí)增加產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)非常重要。

具體來(lái)說(shuō)，建議患者在妊娠前檢查兩次抗癲癇藥物的血藥谷濃度，以此作為參考濃度。后期再次檢查時(shí)，如果血藥濃度比參考濃度降低15%～25%，并且存在癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，建議在治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）指導(dǎo)下進(jìn)行劑量調(diào)整。如果血藥濃度與參考濃度相比變化超過(guò)25%，無(wú)論是否存在癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，均建議進(jìn)行劑量調(diào)整。

那么，從安全、方便和經(jīng)濟(jì)角度考慮，患者應(yīng)該多久進(jìn)行一次血藥濃度監(jiān)測(cè)呢？對(duì)于目前臨床常用的抗癲癇藥物如拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平，由于這些藥物的血藥濃度在妊娠期間較大變化，建議患者在妊娠期間每月測(cè)定一次血藥濃度。此外，在分娩后的0～21天，患者的生理狀況很快會(huì)回到孕前狀態(tài)，因此，需要在TDM的指導(dǎo)下進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，直到獲得穩(wěn)定的癲癇發(fā)作控制，防止因抗癲癇藥物濃度過(guò)高造成的不良反應(yīng)。

綜上所述，對(duì)于妊娠合并癲癇的患者，應(yīng)加強(qiáng)孕前咨詢，增加孕期產(chǎn)檢次數(shù)，根據(jù)檢查結(jié)果規(guī)律服用抗癲癇藥物，控制孕期癲癇發(fā)作，改善妊娠結(jié)局。