摘""""" 要： 以2-乙酰呋喃為起始原料合成了（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸，收率達(dá)86%，最佳肟化反應(yīng)工藝條件：甲氧胺鹽酸鹽為1.8 eq，反應(yīng)體系pH為3.0，溫度為10 ℃，時間10 h，轉(zhuǎn)化率99.13%，Z構(gòu)型選擇性92.63%。（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸降解符合一級反應(yīng)動力學(xué)，pH越低，降解越快。

關(guān)" 鍵" 詞：頭孢呋辛； 呋喃銨鹽； （Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸； 肟化； 降解

中圖分類號：TQ251.1"""" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A"""" 文章編號： 1004-0935（20202024）0×3-00000382-0×4

頭孢呋辛是由英國GSK公司研發(fā)的第二代頭孢類抗生素，其主要作用機(jī)理是與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)胞分裂和生長，最后使細(xì)菌溶解和死亡[1]。頭孢呋辛具有廣譜抗菌作用，適應(yīng)范圍廣，臨床上主要用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、皮膚及軟組織等感染，以及腦膜炎、敗血癥和淋病等[2-5]。

1988年頭孢呋辛被FDA批準(zhǔn)于美國上市，該藥自上市以來，即成為世界暢銷藥品之一[6]。頭孢呋辛在國內(nèi)外市場依舊擁有良好的銷售勢頭，到目前為止仍在抗生素市場中占據(jù)不可或缺的位置。到2023年1月，CDE官網(wǎng)有近30家原料藥廠備案生產(chǎn)頭孢呋辛原料藥。在全球巨大的市場形勢下，性價(jià)比較優(yōu)的頭孢呋辛鈉的優(yōu)勢會更加凸顯，需求和產(chǎn)量將持續(xù)增加[7-9]。

呋喃銨鹽是合成頭孢呋辛的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)名稱為（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸銨，英文名稱是（Z）-2-Methoxyimino-2-（furyl-2-yl） acetic acid ammonium salt，簡稱：SMIA，分子式：C7H10N2O4，分子量：186.17，CAS號：97148-39-5，結(jié)構(gòu)式見圖1：。

呋喃銨鹽是頭孢呋辛側(cè)鏈酸（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸的銨鹽，外觀為類白色或淡黃色固體，易溶于水。由于（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸性質(zhì)不穩(wěn)定，容易吸潮結(jié)塊，所以一般將（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸制備為銨鹽進(jìn)行生產(chǎn)銷售[10-12]。隨著頭孢呋辛被廣泛用于臨床抗感染，國內(nèi)外對呋喃銨鹽的需求日趨增長，因此對于呋喃銨鹽的研究具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義[13-14]，文章采用2-乙酰呋喃為原料合成（Z）-2-甲氧亞氨基-2-呋喃基乙酸，合成路線如圖2所示：。

呋喃酮酸（1）與甲氧胺肟化反應(yīng)制備呋喃肟酸（2），其本質(zhì)上是呋喃酮酸羰基與甲氧胺的加成-消除反應(yīng)，氫離子質(zhì)子化羰基氧而使得碳帶正電荷，碳正離子與伯胺發(fā)生親核反應(yīng)，失去一分子水而生成呋喃肟酸。肟化反應(yīng)一般需酸作催化，但酸度過高會導(dǎo)致伯胺質(zhì)子化而失去親核活性，因此肟化反應(yīng)需要控制適宜的酸度[15-19]。其反應(yīng)機(jī)理如圖3所示：。

1" 實(shí)驗(yàn)部分

1.1" 儀器與試劑

98-2型磁力攪拌器，上海司樂儀器有限公司；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DFY-5L/30型低溫恒溫反應(yīng)浴，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；LT2002T型電子天平，常熟天量儀器有限責(zé)任公司；JJRZ02020C型精睿哈氏合金泵，杭州精進(jìn)科技有限公司；雷磁PHS-3C型pH計(jì)，上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司；1200系列高效液相色譜儀，美國安捷倫。

2-乙酰呋喃（AR，阿拉?。逅蛩徙~（AR，國藥），濃鹽酸（AR，上海凌峰），濃硫酸（AR，永華化學(xué)），亞硝酸鈉（AR，國藥），磷酸（AR，國藥），甲氧胺鹽酸鹽（AR，安耐吉），二氯甲烷（AR，國藥），九水硫化鈉（AR，國藥），氯化鈉（AR，國藥），無水硫酸鈉（AR，國藥）。

1.2" 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1" 2-氧代-2-呋喃乙酸（1）的合成

1 000 mL四口燒瓶中依次加入純化水163 mL、濃鹽酸35 mL、濃硫酸2.5 mL和五水硫酸銅（0.62 g，2.483 mmol），攪拌溶清后，加入2-乙酰呋喃（25 g，0.227 mol），升溫至65±2 ℃；精睿泵勻速滴加39%亞硝酸鈉溶液100 mL，滴加時長1～2 h；滴畢，加入35%磷酸12.5 mL，精睿泵繼續(xù)勻速滴加6%亞硝酸鈉溶液125 mL 滴加時長1～2 h；滴畢，精睿泵最后勻速滴加39%亞硝酸鈉溶液75 mL，滴加時長1～

2 h；滴畢，反應(yīng)液降溫至25±2 ℃，15%鹽酸調(diào)pH至3.0，加入二氯甲烷50 mL萃取兩次，得到水相600 g，直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2" （Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸（2）的合成

1 000 mL四口燒瓶中加入600 g上一步反應(yīng)得到的1水相，磁力攪拌，降溫至10 ℃，將甲氧胺鹽酸鹽（30 g，0.359 mol）溶于純化水60 mL中配制成溶液，將甲氧胺鹽酸鹽溶液滴加至燒瓶中，控制溫度不超過10 ℃，滴加時間5 min，10 ℃保溫?cái)嚢?0 h，反應(yīng)液加入少許九水硫化鈉沉淀銅離子，抽濾，濾液濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至0.5，加入氯化鈉飽和水相，200 mL二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到29 g淺黃色固體2，收率86%（以2-乙酰呋喃計(jì)）。

2" 結(jié)果與討論

2.1" pH對肟化反應(yīng)的影響

呋喃酮酸羰基與甲氧胺伯胺進(jìn)行肟化反應(yīng)時，由于立體選擇性的影響，肟化產(chǎn)物2會有Z式和E式兩種構(gòu)型，其中Z式構(gòu)型為目標(biāo)構(gòu)型，因此控制E式構(gòu)型是肟化反應(yīng)的重要指標(biāo)。由肟化反應(yīng)機(jī)理可知，pH對反應(yīng)有著直接的影響。25 ℃條件下，滴加2.0 eq甲氧胺鹽酸鹽溶液，分別考察了pH為1、3、6對反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

從表1可以看出，pH為1和3時，轉(zhuǎn)化率基本一致，而pH升至6，轉(zhuǎn)化率僅90.8%，剩余9.2%未轉(zhuǎn)化。pH越高轉(zhuǎn)化率越低，主要原因是肟化反應(yīng)需要酸作催化劑，氫離子質(zhì)子化碳基，使得甲氧胺更易親核進(jìn)攻。與轉(zhuǎn)化率相反，選擇性隨pH值升高而升高，綜合考慮到Z構(gòu)型選擇性和轉(zhuǎn)化率，優(yōu)選pH為3。

2.2" 溫度對肟化反應(yīng)的影響

溫度和反應(yīng)動力學(xué)直接相關(guān)，滴加2.0 eq甲氧胺鹽酸鹽水溶液，pH保持3，考察不同溫度對肟化反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

由表2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出，0～50 ℃，溫度升高，Z式構(gòu)型選擇性降低。反應(yīng)溫度為0 ℃，Z構(gòu)型選擇性最高，但轉(zhuǎn)化率最低，僅91.8%；10 ℃反應(yīng)的Z構(gòu)型選擇性比0 ℃低約1%，但轉(zhuǎn)化率高了7.7%，原因在于溫度升高，反應(yīng)速率提升，轉(zhuǎn)化率隨之提高；同時溫度升高，甲氧胺進(jìn)攻羰基碳生成E構(gòu)型異構(gòu)體所需能量減小，更易生成E構(gòu)型，進(jìn)而導(dǎo)致Z構(gòu)型選擇性降低；50 ℃，轉(zhuǎn)化率100.0%，但Z構(gòu)型選擇性最差，綜合轉(zhuǎn)化率和Z構(gòu)型選擇性的考慮，優(yōu)選10 ℃為反應(yīng)溫度。

2.3" 甲氧胺鹽酸鹽當(dāng)量對肟化反應(yīng)的影響

甲氧胺作為反應(yīng)物之一，當(dāng)量直接影響著反應(yīng)。pH保持3，反應(yīng)溫度10 ℃，考察不同當(dāng)量的甲氧胺鹽酸鹽溶液對肟化反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示。

通過表3結(jié)果可知，1.8當(dāng)量甲氧胺鹽酸鹽，Z構(gòu)型選擇性最好，轉(zhuǎn)化率99.10%與2.0 eq甲氧胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)化率基本一致，從節(jié)約物料成本角度考慮，優(yōu)選1.8 eq甲氧胺鹽酸鹽。

2.4" 時間對肟化反應(yīng)的影響

時間為反應(yīng)終點(diǎn)的判斷依據(jù)，也是考察反應(yīng)的重要因素。滴加1.8eq甲氧胺鹽酸鹽水溶液，pH保持3，反應(yīng)溫度10 ℃，考察時間對肟化反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。

由表4可知，隨著時間的延長，轉(zhuǎn)化率和E構(gòu)型逐漸升高，而Z構(gòu)型逐漸緩慢降低，10 h時，轉(zhuǎn)化率達(dá)99.13，Z/E構(gòu)型趨于平衡，從節(jié)省能耗角度出發(fā)，優(yōu)選反應(yīng)時間10 h。

由表4可知，隨著時間的延長，轉(zhuǎn)化率和E構(gòu)型逐漸升高，而Z構(gòu)型逐漸緩慢降低，10 h時，轉(zhuǎn)化率達(dá)99.13，Z/E構(gòu)型趨于平衡，從節(jié)省能耗角度出發(fā)，優(yōu)選反應(yīng)時間10 h。

2.5" 不同pH對（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸（2）降解的影響

將（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸2.0 g溶于純化水38 g中，室溫（25 ℃）攪拌溶清，調(diào)節(jié)pH為1，3，5和6，考察溶液穩(wěn)定性，并對其降解反應(yīng)進(jìn)行一級動力學(xué)擬合，擬合后結(jié)果如圖4和表5所示。

由圖4可以看出，不同pH條件下，對（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸濃度進(jìn)行擬合，R2均大于0.90，符合一級反應(yīng)動力學(xué)。從表5數(shù)據(jù)可得出，pH越低，（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸降解越快，越不穩(wěn)定。pH為1時半衰期為165 h，pH升高至6時，半衰期增長至69 315 h。因此，肟化反應(yīng)完后，應(yīng)該及時后處理，避免因pH過低而降解過快，造成損失。

3" 結(jié) 論

以2-乙酰呋喃為起始原料合成（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸，兩步收率可達(dá)86%，確定了最佳肟化反應(yīng)工藝條件：滴加1.8當(dāng)量甲氧胺鹽酸鹽溶液，反應(yīng)液體系pH為3，反應(yīng)溫度為10 ℃，反應(yīng)時間10 h，轉(zhuǎn)化率99.13%，（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸選擇性92.63%。25 ℃條件下，對（Z）-2-氧代-2-呋喃乙酸降解反應(yīng)進(jìn)行擬合，符合一級反應(yīng)動力學(xué)，溶液pH越低，（Z）-2-（2-甲氧亞胺基）呋喃乙酸降解越快，越不穩(wěn)定，動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步為呋喃銨鹽以及頭孢呋辛的合成研究提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

［1］姚強(qiáng)．頭孢類藥物中間體（Z）-2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸銨鹽的合成及藥物共晶的設(shè)計(jì)研究[D]．大連：遼寧師范大學(xué)，2013．

［2］王雄強(qiáng)．頭孢呋辛關(guān)鍵中間體DCCF的制備工藝研究[J]．當(dāng)代化工研究，2022，15，：177-179．

［3］譚勝連．注射用頭孢呋辛鈉中降解雜質(zhì)的研究[J]．中國抗生素，2023，48（1），：62-68．

［4］姜永鑫，孟憲強(qiáng)，高民，等．呋喃銨鹽的制備方法[P]．中國：113999194A，2022-02-01.

［5］張哲凡．頭孢呋辛酯結(jié)晶純化研究[D]．石家莊：河北科技大學(xué)，2020．

［6］王金虎．一鍋法合成頭孢呋辛鈉的工藝研究[D]．長沙：湖南大學(xué)，2015．

［7］趙衛(wèi)良．頭孢呋辛的合成[D]．濟(jì)南：山東大學(xué)，2005．

［8］劉曦東，何菁華．頭孢呋辛市場淺析[J]．市場經(jīng)緯，2004，15（1）：16-17．

［9］王慧慧．頭孢呋辛鈉反應(yīng)及結(jié)晶過程研究[D]．天津：天津大學(xué)，2015．

［10］邢飛．頭孢呋辛關(guān)鍵中間體的合成工藝[D]．濟(jì)南：濟(jì)南大學(xué)，2020．

［11］周云鵬，何暢，劉洋，等．高選擇性制備呋喃銨鹽工藝的改進(jìn)[J]．遼寧大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2016，43（2）：180-182．

［12］孫多龍，陳朝暉，王玉斌．一種制備2-呋喃乙酮酸的綠色方法[P]．中國：110590719A，2019-12-20．

［13］談平忠，周永恒，談平安．一種呋喃銨鹽的制備方法[P]．中國：107573305A，2018-01-12．

［14］侯樂偉，付凱，毛相港，等．呋喃酮酸的制備方法[P]．中國：110003151A，2019-07-12．

［15］高鴻賓.有機(jī)化學(xué)（第四版）[M].北京：高等教育出版社，2005：562.

［16］宋道淮，王輝，代建建，等．呋喃銨鹽順反異構(gòu)體轉(zhuǎn)化的方法[P]．中國：109053645A，2018-12-21．

［17］邢飛，鄭庚修，付凱，等．一種石墨烯-鈷復(fù)合催化劑催化呋喃銨鹽反式轉(zhuǎn)化為順式的""""" 方法[P]．中國：109438400B，2022-08-02．

［18］YANG N， ZHANG H， YUAN G Q. KI-catalyzed reaction of aryl hydrazines with α-oxocarboxylic acids in the presence of CO2： access to 1，3，4-oxadiazol-2（3H）-ones[J]. Organic Chemistry Frontiers， 2019.

［19］徐曉秋，徐衛(wèi)軍，張俊，等．一種生成（Z）-2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸的方法[P]．中國：113402486A，2021-09-17．

［18］Yang N.， Zhang H.， Yuan G. Q. KI-catalyzed reaction of aryl hydrazines with α-oxocarboxylic acids in the presence of CO2： access to 1，3，4-oxadiazol-2（3H）-ones[J]. Organic Chemistry Frontiers， 2019.

［19］徐曉秋，徐衛(wèi)軍，張俊，等．一種生成（Z）-2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸的方法[P]．中國：113402486A，2021-09-17．

Study on the synthesis process of

（Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid

CHEN Sheng-si

（Nanjing iChemBridge Pharmaceutical Technology Co.， Ltd， Jiangsu Nanjing 210044， China）

Abstract：" （Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid was synthesized by 2-acetylfuran as the starting materials with yield of 86%. The optimal oximation reaction conditions were as follows： methoxylamine hydrochloride was 1.8 eq， pH of reaction mixture was 3.0， temperature was 10℃， time was 10 hours， conversion was 99.13%， and selectivity of Z-configuration was 92.63%. Degradation of （Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid followed first-order reaction kinetics， and the lower the pH， the faster the degradation.

Key words：" Cefuroxime;" Furan ammonium salt;" （Z）-2-（furan-2-yl）-2-（methoxyimino）acetic acid;" Oximation；" Degradation