摘""""" 要：以鄰苯二甲酰亞胺為原料，與KOH反應(yīng)合成了鄰苯二甲酰亞胺鉀，再與4-溴甲基喹啉-2-酮反應(yīng)合成了4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮，最后和DMF反應(yīng)即可得到4-胺甲基喹啉-2-酮。其間運用核磁、紅外、質(zhì)譜等手段對其結(jié)構(gòu)進行表征。通過實驗確定該反應(yīng)的最佳條件，從而解決反應(yīng)條件苛刻的缺點，進而降低成本，提高產(chǎn)率。

關(guān)" 鍵" 詞：4-胺甲基喹啉-2-酮；合成；表征

中圖分類號：TO626"""""" 文獻標(biāo)識碼： A"""" 文章編號： 1004-0935（2024）03-0347-04

喹啉環(huán)是一種重要的基本結(jié)構(gòu)，以喹啉環(huán)為骨架合成的喹啉衍生物是重要的有機中間體，在醫(yī)藥、染料和農(nóng)藥等方面有廣泛應(yīng)用。喹啉結(jié)構(gòu)進行一定的修飾后，喹啉衍生物的生物活性被迅速提高，能夠增強藥效。因此，對喹啉新的合成策略和結(jié)構(gòu)的修飾是有機合成研究的主要方向之一[1-2]。

喹啉自身開始就是從抗瘧藥物奎寧通過蒸餾而收獲得到的，并發(fā)揮巨大作用，為合成抗瘧藥物，如補瘧喹、磷酸氯喹、磷酸伯胺喹和胺酚喹啉等[3]。

大部分喹啉類衍生物氮-氧化物都是十分難得藥劑，例如能用于阻止腫瘤發(fā)展的4-氨基-5-硝基喹啉的氮-氧化物，具有顯著的抗細菌和抗真菌藥效的甲基喹啉氮-氧化物，還有外國目前研發(fā)的強抗菌劑 Utibid等[4]。

由于當(dāng)今社會藥物治療已經(jīng)成為患者們的首要選擇，因此開發(fā)具有高效低毒的新穎抗腫瘤藥物分子是人們關(guān)注的熱點。含氮雜環(huán)化合物廣泛地存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，而喹啉衍生物作為一類重要的含氮雜環(huán)化合物，也是很多藥物分子的基本骨架。大量的研究表明，含有喹啉結(jié)構(gòu)的藥物分子在抗腫瘤方面具有較好的活性，而有機硒藥物近些年在抗腫瘤方面的應(yīng)用也得到了很大的關(guān)注[5]。

傳統(tǒng)工藝是將4-溴甲基喹啉-2-酮直接用醇和鹵代烷與氨反應(yīng)，即使醇大大過量也會有二級和三級胺生成，甚至可能會產(chǎn)生除伯胺、叔胺以外的混合產(chǎn)物，后續(xù)提純處理工作相對比較困難[7]。而Gabriel 伯胺合成法是一種高級選擇伯胺的合成方法，相當(dāng)于是將氨的2個氫保護再反應(yīng)，得到純凈的伯胺。將乙醇重結(jié)晶法應(yīng)用到合成方法和產(chǎn)物的后處理工作中，能夠得到高純度、高收率的產(chǎn)物，避免在一些傳統(tǒng)的提純方法使產(chǎn)物流失，影響""" 產(chǎn)率[6-9]。

1" 實驗部分

1.1" 實驗藥品與儀器

鄰苯二甲酰亞胺（98%）、氫氧化鉀、無水乙醇（95%）、4-溴甲基喹啉-2-酮（97%）、二甲基甲酰胺（DMF）、80%水合肼、乙酸乙酯，化學(xué)純，國藥試劑公司。

AB-204S型電子天平（精密度0.000 1 g）、DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、ZF-20D型暗箱式紫外分析儀、KQ-C型玻璃儀器氣流烘干器、SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵、GF254型層析硅膠薄板、HF-型真空干燥箱、顯微熔點測定儀。

1.2" 4-胺甲基喹啉-2-酮的合成步驟

1.2.1" 中間體產(chǎn)物（1）鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的合成

將鄰苯二甲酰亞胺12.5g加到250 mL乙醇中，升溫至110 ℃固體完全溶解。將4.76 g KOH加到50 mL無水乙醇中，攪拌至固體消融。在95 ℃劇烈攪拌下把KOH的乙醇液體一點點倒到鄰苯二甲酰亞胺的乙醇液體里，立即就看到沉淀生成，不再進行升溫。待溶液冷卻，過濾，最后得白色鱗狀中間體產(chǎn)品（1），鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽沉淀11.58 g，產(chǎn)率為91.51%。反應(yīng)方程式如下：

（1）

1.2.2" 中間體產(chǎn)物（2）4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹" 啉-2-酮的合成

取4-溴甲基喹啉-2-酮2.82 g與中間體產(chǎn)物鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽2.57 g 加到 75 mL DMF中，在130 ℃下反應(yīng)，剛開始溶液呈奶白色，2 h后，顏色逐漸便澄清，4 h后慢慢變?yōu)辄S色，8 h后為深黃色。趁熱進行過濾，黃色固體用DMF、水、無水乙醇先后洗滌，最終獲得石灰狀白色中間體產(chǎn)品（2），4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮1.85 g，產(chǎn)率為 65.76%。反應(yīng)方程式如下：

（2）

1.2.3" 4-胺甲基喹啉-2-酮的合成

把中間產(chǎn)物 4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮3.05 g加到100 mL乙醇中。升溫至80 ℃固體溶解，慢慢滴入62.8 mL水合肼（80%）后回流加熱""" 2 h。反應(yīng)過程中有類似棉花狀物質(zhì)生成，接連回流進行4 h。稍等溫度降低，過濾，濾液放置到第二天，發(fā)現(xiàn)白色沉淀析出來。過濾，固體用蒸餾水潤洗，烘干，用200 mL無水乙醇重新結(jié)晶。得目標(biāo)產(chǎn)物，4-胺甲基喹啉-2-酮白色固體 2.87 g，產(chǎn)率為94.22%。反應(yīng)方程式如下：

（3）

2" 結(jié)果與討論

2.1" 反應(yīng)最佳投料比的確定

將實驗后的數(shù)據(jù)進行歸納總結(jié)，并對其進行反應(yīng)條件的優(yōu)化。

2.1.1" 合成中間體（1）鄰苯二甲酰亞胺鹽的反應(yīng)最佳投料比

90 ℃溫度條件時，鄰苯二甲酰亞胺與氫氧化鉀反應(yīng)，分別按照投料比為1∶1.4、1∶1.5、1∶1.55、1∶1.6、1∶1.7進行投料反應(yīng)，結(jié)果如表1所示。

由表1可知，在對應(yīng)的投料比得到鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的產(chǎn)率分別為87.32%、89.87%、90.32%、90.15%、88.10%。由此可知，90 ℃溫度條件，鄰苯二甲酰亞胺和氫氧化鉀按1∶1.55反應(yīng)的產(chǎn)率最高，為90.32%。并測得熔程為287.4～316.8 ℃。

2.1.2" 合成中間體（2）4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹" 啉-2-酮的反應(yīng)最佳投料比

在130 ℃下，4-溴甲基喹啉-2-酮和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)，分別按照物質(zhì)的量比為1∶1、1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4進行投料反應(yīng)，結(jié)果如表2所示。

由表2可以看出，在對應(yīng)的投料比得到4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮的產(chǎn)率分別為42.36%、50.68%、61.34%、65.76%、62.33%。由此可知，130 ℃溫度條件下，4-溴甲基喹啉-2-酮和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽按1∶1.3反應(yīng)的產(chǎn)率最高，為63.76%。并測得熔程為262.5～274.9 ℃。

2.1.3" 合成最終產(chǎn)物4-胺甲基喹啉-2-酮的反應(yīng)最佳投料比

在70 ℃下，4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮與水合肼（80%）反應(yīng)，分別按照物質(zhì)的量比為"""" 1∶11、1∶12、1∶13、1∶14進行投料反應(yīng)，結(jié)果如表3所示。

由表3可以看出，得到最終產(chǎn)物4-胺甲基喹" 啉-2-酮，在對應(yīng)的投料比得到的產(chǎn)率分別為88.47%、91.28%、90.59%、85.90%。由此可知，70 ℃溫度條件下，4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮和水合肼（80%）按1∶13反應(yīng)的產(chǎn)率最高為92.46%。并測得熔程為322.4～349.3 ℃。

2.2" 反應(yīng)最佳溫度的確定

2.2.1" 合成中間體（1）鄰苯二甲酰亞胺鹽的最佳" 溫度鄰苯二甲酰亞胺與氫氧化鉀投料比為1∶1.55，分別在溫度為80、85、90、95、100 ℃下進行反應(yīng)，結(jié)果如表4所示。

由表4可以看出，得到對應(yīng)溫度下產(chǎn)物鄰苯二甲酰亞胺鉀的產(chǎn)率依次是90.68%、89.87%、90.32 %、91.51%、90.45%。由此可知，鄰苯二甲酰亞胺和氫氧化鉀投料比1∶1.55的情況下反應(yīng)的最佳溫度為95 ℃。

2.2.2" 合成中間體（2）4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹" 啉-2-酮的最佳溫度4-溴甲基喹啉-2-酮和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽投料比1∶1.3的情況下，分別在溫度為110、120、130、140、150 ℃下進行反應(yīng)，結(jié)果如表5所示。

由表5可以看出，得到中間體4-鄰苯二甲酰亞胺甲基喹啉-2-酮對應(yīng)溫度下產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為50.91%、63.33%、65.76%、64.87%、52.63%。由此可知，在4-溴甲基喹啉-2-酮和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽按投料比1∶1.3的情況下反應(yīng)的最佳溫度為130 ℃。

2.2.3 合成最終產(chǎn)物4-胺甲基喹啉-2-酮的最佳溫度

4-鄰苯二甲酰亞胺喹啉-2-酮和水合肼（80%）投料比1∶13的情況下，分別在溫度為70、75、80、85 ℃下進行反應(yīng)，結(jié)果如表6所示。

由表6可以看出，得到對應(yīng)溫度下產(chǎn)物4-胺甲基喹啉-2-酮的產(chǎn)率分別為93.28%、93.67%、94.22%、93.09%。由此可知，4-鄰苯二甲酰亞胺喹啉-2-酮和水合肼（80%）投料比1∶13的情況下反應(yīng)的最佳溫度為80 ℃。

3" 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與表征

3.1" 目標(biāo)產(chǎn)物的紅外譜圖

4-胺甲基喹啉-2-酮紅外譜圖如圖1所示。由圖1可知，3 345 cm-1對應(yīng)N—H鍵，1 648 cm-1 對應(yīng)C=O鍵， 1 550、1 500 cm-1對應(yīng)C=C鍵，775、753 cm-1 對應(yīng)=C—H鍵。

3.2" 目標(biāo)產(chǎn)物的核磁質(zhì)譜

圖2為4-胺甲基喹啉-2-酮的核磁氫譜。1H NMR （TMS， DMSO）： δ7.728（1H， d， ArH）， δ7.503（1H， t， ArH）， δ7.298（1H， d， ArH）， δ7.165（1H， t， ArH）， δ6.613（1H， s， pyridine-ring H）， δ3.960 （2H， s， NH2）， δ3.317（2H， s， CH2）。

核磁氫譜有δ3.317（2H， s， CH2）寬的單峰，為甲基胺的特征峰，而且紅外有明顯的伯胺的雙峰，證明產(chǎn)物含有伯胺。核磁氫譜和紅外其他峰也符合產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，紅外1 648 cm-1處為羰基峰。

4" 結(jié)束語

通過本次實驗可以得知，4-溴甲基喹啉-2-酮、鄰苯二甲酰亞胺為原料通過Gabriel 伯胺合成法分三步合成了4-胺甲基喹啉-2-酮，產(chǎn)率目前最高到達了90%以上。

在實驗室通過對不同投料比和不同反應(yīng)溫度的多組實驗，得出第一步反應(yīng)投料比為1∶1.55、溫度為95 ℃，第二步反應(yīng)投料比為1∶1.3、溫度為130 ℃，最后一步投料比為1∶13、溫度為80 ℃的條件為目前4-胺甲基喹啉-2-酮合成的反應(yīng)最佳工藝條件。

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Synthesis and Characterization of Ketoquinoline Derivatives

WANG Yahong，SU Xiaolin， ZHANG Yongji ，KUANG Wenhui， WU Liangguang， ZHANG Huidong*

（Liaodong University， Dandong Liaoning 11800， China）

Abstract：" Potassium phthalimide was synthesized from phthalimide by reaction with KOH， then 4-bromomethylquinoline-2-one was synthesized by reaction with 4- bromomethylquinoline-2-one， and finally 4-aminomethylquinoline-2-one was obtained by reaction with DMF. Its structure was characterized by nuclear magnetic resonance， infrared spectroscopy and mass spectrometry. The optimum conditions of the reaction were determined by experiments， so as to solve the shortcomings of harsh reaction conditions， reduce the cost and improve the yield.

Key words：" Methyl quinoline-2-4-amine ketone; Synthesis; Characterization