陳書逸 何 飛

非結(jié)核分枝桿菌肺病（nontuberculous mycobacteria-pulmonary disease，NTM-PD）是由非結(jié)核分枝桿菌（NTM）引起的全身疾病，主要侵犯患者支氣管以及肺組織[1]。NTM-PD 臨床癥狀以及影像學特征與肺結(jié)核類似，同時NTM 對抗菌藥物具有高度耐藥性，其較長的療程、藥物間相互作用以及不良反應導致NTM-PD 的療效并不理想，從而產(chǎn)生各種形式肺疾病后遺癥。本文旨在探討NTM 感染后臨床中常見的相關肺疾病，例如阻塞性肺疾病、肺結(jié)構(gòu)病變、肺血管病變等診治，以期為臨床實踐中對NTM-PD 的中西醫(yī)治療及預后提供思路。

1 病因和發(fā)病機制

NTM 感染是環(huán)境因素、宿主免疫反應和微生物等因素的相互作用及影響共同導致[2]。研究表明，結(jié)核病感染史通過損傷肺結(jié)構(gòu)成為感染NTM 的最主要風險因素之一[3]。另外，NTM-PD 患者大部分合并基礎疾?。ɡ缣悄虿?、腎臟疾病、惡性腫瘤等），并發(fā)肺部感染可導致肺的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而出現(xiàn)肺囊腫、牽拉性支氣管擴張、毀損肺等征象，肺結(jié)構(gòu)性破壞可導致痰液增多及增加NTM 的易感性[4]。NTM 感染后相關肺疾病的病因仍待研究，目前認為機體在感染NTM 后，出現(xiàn)下呼吸道直接損傷與宿主免疫反應相互作用的病理過程，在這一過程中導致氣道扭曲、彈性降低、支氣管壁肌肉成分破壞或肺實質(zhì)和血管系統(tǒng)損傷[5]，從而導致結(jié)構(gòu)病理學和成像解剖扭曲，以及呼吸生理異常，肺活量異常、肺容量改變和擴散能力受損，影響大小氣道、肺實質(zhì)、肺血管系統(tǒng)和胸膜[6]。

盡管NTM 感染后相關肺疾病的病因尚不明確，但其中有5 個重要的因素可能在其發(fā)病機制中起作用[7]：（1）含有一定量NTM 的肉芽組織形成和消退，可能會促進NTM 增殖以及加快肺損傷；（2）低氧誘導因子使支氣管及血管狹窄及重構(gòu)；（3）生物膜的形成不僅是NTM 致病的主要原因，也是NTM 感染后肺疾病病程長、預后差的原因之一；（4）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）及白介素等細胞因子可吸引炎癥細胞聚集在局部病變范圍并參與肉芽腫的形成，TNF-α 也可導致組織壞死及空洞形成；（5）CD4+T 細胞介導的免疫反應和遲發(fā)型變態(tài)反應[8]。而這些因素在機體感染NTM 后相關肺疾病發(fā)生發(fā)展中的具體機制尚無研究。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，NTM感染后可出現(xiàn)免疫功能低下及營養(yǎng)狀態(tài)不良[9-10]，也是形成NTM 感染后肺疾病形成的一個原因。

2 臨床類型

2.1 肺結(jié)構(gòu)病變 肺結(jié)構(gòu)病變通常可表現(xiàn)為支氣管擴張、空洞、毀損等，影像學是肺結(jié)構(gòu)病變常用診斷方式。可以通過肺CT 掃描以觀察患者感染NTM 后的肺部結(jié)構(gòu)性病變情況及程度。感染NTM 后的肺疾病有較為常見的放射學表現(xiàn)[11]：纖維空洞的形成以及支氣管擴張。纖維空洞是由于肉芽組織形成累及支氣管內(nèi)膜，使支氣管腔縮小，且內(nèi)壁變薄，并伴有小葉中心結(jié)節(jié)，故NTM-PD 的空洞以薄壁空洞為多見，其周圍常見支氣管擴張與引流支氣管，炎癥組織浸潤少見[12]。胸膜增厚也是一種典型特征[12]。在感染NTM 后，較為常見的支氣管擴張以支氣管遠端管腔輕度擴張、管壁輕度增厚為主要表現(xiàn)，以肉芽組織病變的主要病理特點使細支氣管和大氣道狹窄，氣道平滑肌受損從而引發(fā)支氣管擴張。支氣管擴張會導致呼吸道黏膜上假復層纖毛柱狀上皮細胞的受損，呼吸道屏障作用的減弱及降低會導致呼吸道排除有害微生物的能力下降，NTM 的感染與支氣管擴張之間互為因果[13]。這也是導致NTM 遷延難愈的原因之一，同時，之前肺部未有結(jié)構(gòu)性病變的患者感染NTM后，也會逐漸出現(xiàn)支氣管擴張、空洞等肺結(jié)構(gòu)病變。

2.2 阻塞性肺疾病 阻塞性肺疾病通常是指肺功能提示阻塞性通氣功能障礙的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病。根據(jù)上文，肺結(jié)構(gòu)受損為感染NTM 后的主要損傷，結(jié)合余庭山等[14]的研究，可以得知NTM 所導致的肉芽腫性病變主要出現(xiàn)在支氣管，之后累及細支氣管和大氣道，破壞氣道肌層，氣道狹窄，甚至阻塞，出現(xiàn)氣流受限以及慢性呼吸道癥狀，支氣管腔內(nèi)壓力增高，導致出現(xiàn)不可逆的支氣管擴張及薄壁空洞，最終引起肺阻塞性疾病。同時阻塞性肺疾病可通過引起黏膜損傷和損害局部免疫而增加感染NTM的傾向，包括分泌物清除受損、氣道表面液體成分異常、痰成分異常以及持續(xù)炎癥引起的氣道損傷，特別是與慢性阻塞性肺疾病相關的炎癥也同樣增加了感染NTM 的風險[15]。感染NTM 后的病理組織一般包括以淋巴細胞、巨噬細胞浸潤和干酪樣壞死為主的滲出性反應。而已有研究表明，阻塞性肺疾病導致的氣流受限的嚴重程度與肺組織被中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞浸潤的程度有關[16]。因此，感染NTM 后出現(xiàn)肺阻塞性疾病也是較為常見的臨床表現(xiàn)，臨床一般表現(xiàn)為胸悶、動則氣促等氣道受損阻塞癥狀。

2.3 肺血管病變 肺血管病變在慢性呼吸道感染性病變后常表現(xiàn)為肺血管重構(gòu)、肺動脈高壓及肺栓塞等。感染NTM 后所導致的肺實質(zhì)改變及肺阻塞性疾病，可導致肺動脈高壓等肺血管病變。阻塞性肺疾病所導致的氣道狹窄及阻塞可導致機體出現(xiàn)低氧血癥，而慢性缺氧可產(chǎn)生缺氧誘導因子及有絲分裂因子等直接促使血管平滑肌細胞增殖、血管收縮，并產(chǎn)生多種生長因子，導致內(nèi)膜增生及血管重塑[17]。此外，慢性阻塞性疾病患者的肺彌散功能普遍下降反映了肺血管的受損[18]。低氧血癥還可繼發(fā)紅細胞增多癥，出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)、形成微血栓，這一病理過程導致肺血管收縮、血管重塑以及原位血栓形成，造成肺動脈高壓[19]。此外，感染NTM 后出現(xiàn)的氣道狹窄及阻塞是一種慢性炎癥反應，而這種影響氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應導致的肺損傷和炎癥級聯(lián)反應，通過促進血管平滑肌細胞增殖和遷移進而參與血管新生內(nèi)膜的形成[20-21]，這類病變在臨床常表現(xiàn)為休息時或活動后的胸悶氣促、呼吸困難及活動耐力的明顯下降。

3 預防及治療

目前尚無研究明確表明可預防NTM 的感染及其感染后相關肺疾病，對于不同的NTM 感染后相關肺疾病的預后有不同的評估手段[22]：感染NTM 后出現(xiàn)的肺結(jié)構(gòu)病變，針對較為常見的支氣管擴張、空洞等可根據(jù)病情進展及臨床癥狀定期復查肺部高分辨CT 以對比支氣管擴張程度及變化，支氣管擴張嚴重指數(shù)評分表（BSI 評分表）也可作為次要標準參考；出現(xiàn)肺阻塞性相關疾病時，根據(jù)肺功能結(jié)果，主要以第1 秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FVC、一氧化碳彌散量（DLCO）作為評估肺通氣及換氣功能障礙的主要指標，必要時可根據(jù)慢性阻塞性肺疾病的治療指南，選用相應的吸入制劑或家庭氧療治療。因分枝桿菌感染是慢性阻塞性肺疾病使用吸入激素的不支持因素，所以臨床中常使用雙支氣管擴張劑治療，而避免長期使用吸入激素導致感染加重或耐藥性加重[23]。針對肺血管病變需要臨床中對慢性NTM-PD 動態(tài)B 超監(jiān)測肺動脈壓，如出現(xiàn)突發(fā)氣急加重，D-D 聚體急劇升高，必要時行肺動脈CTA 檢查排除肺栓塞，這些都是檢測NTM 感染后肺血管病變的主要措施。除了以上動態(tài)監(jiān)測，接受規(guī)范化治療加強自身免疫力及營養(yǎng)支持等措施可減輕臨床反應以及疾病進展。

4 中醫(yī)藥治療NTM 感染后相關肺疾病

近年來，中醫(yī)藥在治療NTM 感染后相關肺疾病中取得一定療效[24-25]。在肺結(jié)構(gòu)病變中，針對最常見的支氣管擴張，中醫(yī)藥可以減少抗生素的使用以及急性發(fā)作的次數(shù)，通過對發(fā)作期之辛散通絡、清肺化痰與穩(wěn)定期之補虛益氣、扶正祛邪的分期論治，扶正固表，調(diào)暢氣機，以恢復肺系的正常生理活動，早期的中藥干預也可以預防氣道重構(gòu)的發(fā)生[26]。在治療NTM 感染后肺阻塞性疾病上，已有研究證明，某些方劑例如清金化痰湯可通過抑制氣道高黏液狀態(tài)以改善胸悶氣促等癥狀及改善預后[27]。機體感染NTM 后出現(xiàn)的肺阻塞性疾病而導致的肺血管病變，中醫(yī)藥可通過改善血液的高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷以降低肺動脈壓、改善肺功能，進而改善臨床癥狀[28-29]。盡管中醫(yī)藥在臨床中有較好的療效并改善患者生活質(zhì)量，但目前仍缺乏大樣本臨床研究，需要今后進一步探究。