譚春霞 屠建峰 馬 欣 程小雨 陳 文

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京 100029；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)際針灸創(chuàng)新研究院，北京 100029）

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是中老年人常見的慢性、退行性骨關(guān)節(jié)疾病，影響全球3.65億人口，在骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)中，由于KOA 導(dǎo)致病人出現(xiàn)不同程度的功能障礙和殘疾可高達(dá)61%[1]。本病主要臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限或畸形；病變以軟骨損害為主，并累及整個(gè)關(guān)節(jié)，包括軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜、關(guān)節(jié)周圍肌肉等，可顯著降低病人的生活質(zhì)量，加重病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。近年來(lái)，隨著人口老齡化，飲食習(xí)慣和生活方式的改變，KOA 的發(fā)病率逐漸上升[3]。因此應(yīng)重視KOA 的防治。

疼痛是KOA 病人最常見的癥狀，治療KOA 的目標(biāo)通常是緩解關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和提高生活質(zhì)量[4]。有研究證實(shí)，與OA 相關(guān)的疼痛是傷害性疼痛、異常性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏，并伴有關(guān)節(jié)局部炎癥和神經(jīng)病變[5]。由于KOA 疼痛機(jī)制復(fù)雜，對(duì)于改善其疼痛癥狀的最佳治療方法仍未達(dá)成共識(shí)。標(biāo)準(zhǔn)的治療方法通常是使用鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥緩解病人的癥狀，但是往往與不良反應(yīng)相關(guān)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性和心血管風(fēng)險(xiǎn)等[6]。近年來(lái)，根據(jù)各種國(guó)際指南，非藥物療法被強(qiáng)烈推薦為KOA 的干預(yù)措施[7]。

針刺作為一種輔助療法，其鎮(zhèn)痛歷史悠久，具有簡(jiǎn)便、費(fèi)用低、安全性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療KOA 的良好選擇[8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)針刺可以緩解KOA 病人的疼痛，提高生活質(zhì)量[9,10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)針刺KOA 動(dòng)物模型能顯著緩解關(guān)節(jié)疼痛[11]。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，電針“犢鼻”“內(nèi)膝眼”通過(guò)改善KOA 外周滑膜和背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)有效緩解疼痛。雖然有研究證實(shí)針刺治療能緩解KOA 相關(guān)癥狀，但是由于KOA 以及針刺治療機(jī)制的復(fù)雜，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于針刺治療KOA 疼痛機(jī)制的研究較少，因此本文旨在總結(jié)針刺治療KOA 疼痛的潛在機(jī)制研究，以期為今后的研究提供參考依據(jù)。

一、對(duì)KOA 疼痛產(chǎn)生的認(rèn)識(shí)

1.KOA 疼痛的產(chǎn)生

疼痛是臨床上常見的癥狀之一，是一種與組織損傷或潛在損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺(jué)和情感體驗(yàn)，包含痛感覺(jué)和痛反應(yīng)兩個(gè)成分。傷害性感受器是產(chǎn)生痛覺(jué)信號(hào)的外周換能裝置，分布于皮膚、黏膜、肌肉間的結(jié)締組織、肌腱表面和內(nèi)部、深筋膜、骨膜和血管外膜等處。傷害性感受器的胞體位于脊柱的DRG 和面部的三叉神經(jīng)節(jié)，并有一個(gè)外周和中央軸突分支，分別支配它們的目標(biāo)器官、脊髓和腦。只有當(dāng)刺激強(qiáng)度達(dá)到有害范圍時(shí)，傷害性感受器才會(huì)興奮，這表明它們具有生物物理和分子特性，使它們能夠選擇性地檢測(cè)和響應(yīng)潛在的有害刺激[12]。KOA 關(guān)節(jié)傷害性感受器檢測(cè)到強(qiáng)烈的熱、機(jī)械或化學(xué)等傷害性刺激時(shí)產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，沿著傳入纖維將痛信息傳入脊髓后角。痛信號(hào)在脊髓后角初步整合后，一部分作用于運(yùn)動(dòng)細(xì)胞，引起局部的防御性反射；另一部分通過(guò)脊髓上行纖維束，如脊髓丘腦束、脊髓網(wǎng)狀束和脊髓下丘腦束等上行通路上傳至大腦高級(jí)中樞，產(chǎn)生疼痛[13]。

膝關(guān)節(jié)含有豐富的傷害感受器和受體[14]。研究發(fā)現(xiàn)KOA 的膝關(guān)節(jié)局部組織，包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、髕下脂肪墊、半月板及前交叉韌帶等病變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而大量激活傷害感受器上的受體使之產(chǎn)生疼痛信號(hào)，疼痛信號(hào)的持續(xù)輸入誘導(dǎo)外周敏化，即正常范圍內(nèi)的關(guān)節(jié)活動(dòng)也會(huì)引起疼痛[14,15]。另外，持續(xù)的膝關(guān)節(jié)組織損傷、關(guān)節(jié)炎癥和慢性疼痛可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛反射回路長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度興奮，最終演變?yōu)橹袠忻艋痆16]。中樞敏化包括脊髓和脊髓上水平的去抑制，由于其可增加自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)，降低激活閾值，擴(kuò)大疼痛感受區(qū)域，中樞敏化病人對(duì)疼痛和觸覺(jué)高度敏感[17～19]。

2.KOA 疼痛分類

KOA 是常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，其主要癥狀之一是疼痛。KOA 疼痛包括傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛。

傷害性疼痛是KOA 病人最常見的疼痛類型之一，主要是由于關(guān)節(jié)軟骨磨損和骨質(zhì)增生等因素引起的組織結(jié)構(gòu)損傷而導(dǎo)致的[20]。一項(xiàng)納入了56 例KOA 病人的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，27%的病人表現(xiàn)促痛覺(jué)性疼痛，16%的病人表現(xiàn)抗痛覺(jué)性疼痛，57%的病人存在良性痛覺(jué)性疼痛。通過(guò)測(cè)量病人的疼痛強(qiáng)度和疼痛嚴(yán)重程度，將病人分為抗痛亞型和促痛亞型兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗痛亞型的病人比促痛亞型的病人疼痛程度輕，兩組病人之間的痛覺(jué)敏感性也存在顯著差異[21]。以上說(shuō)明KOA 病人傷害性疼痛的程度因人而異。

神經(jīng)病理性疼痛指由創(chuàng)傷、感染或代謝病引起的神經(jīng)損傷而造成的疼痛。研究發(fā)現(xiàn)OA 病人的神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率高達(dá)23%[22]。KOA 疼痛很大程度上是神經(jīng)病理性疼痛，有證據(jù)表明KOA 模型中存在神經(jīng)性疼痛[23,24]。碘乙酸單鈉(monosodium iodoacetate, MIA)誘導(dǎo)的KOA模型引起結(jié)構(gòu)性病變，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛，與激活轉(zhuǎn)錄因子-3 (activating transcription factor-3, ATF-3)的增加有關(guān)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)一種新的藥物可以降低ATF-3 表達(dá)，并減緩神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[25]。另一項(xiàng)研究對(duì)KOA 模型進(jìn)行疼痛行為測(cè)試和組織學(xué)分析，探討了KOA相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，KOA 模型會(huì)逐漸導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)內(nèi)皮損傷，增強(qiáng)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP)含量增加和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及炎癥介質(zhì)引發(fā)神經(jīng)元損傷都可能促進(jìn)KOA 神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展[26]。因此，治療KOA相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛是關(guān)節(jié)炎疼痛治療中不可或缺的重要治療措施。

炎性疼痛的誘因主要是炎癥介質(zhì)，OA 病人處于一種慢性低度炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，低度炎癥可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、運(yùn)動(dòng)功能障礙[27]。KOA 病人中，炎癥可能是骨關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生和持續(xù)的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)生物制劑和抗體藥物可以通過(guò)特異性的相互作用靶向捕獲和清除炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1 (interleukin-1, IL-1)、白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)等，從而減輕炎癥介質(zhì)引起的OA 疼痛[28]。

3.KOA 疼痛檢測(cè)

疼痛是一種主觀感覺(jué)和情感體驗(yàn)，缺乏適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，很難從客觀上去測(cè)量。因此，鑒別KOA 病人的疼痛水平是治療和研究該疾病的關(guān)鍵。目前已經(jīng)發(fā)展出多種方法用于KOA 疼痛的檢測(cè)，包括生物標(biāo)志物和物理疼痛測(cè)試。在動(dòng)物研究中，也有一些KOA 疼痛檢測(cè)方法被證明非常有效。

評(píng)估KOA 病人的疼痛水平，現(xiàn)有的疼痛檢測(cè)方法主要包括視覺(jué)模擬評(píng)分量表、數(shù)字分級(jí)評(píng)分量表、疼痛量表、壓力痛閾測(cè)試和壓力痛耐受測(cè)試。此外，還有定量感覺(jué)測(cè)試、電阻抗、熱敏感測(cè)試、觸覺(jué)痛覺(jué)測(cè)試和壓痛測(cè)試等方法。

大鼠和小鼠是KOA模型最常用的嚙齒類動(dòng)物，其建立方式是通過(guò)暴露關(guān)節(jié)軟骨，或通過(guò)給予某些化學(xué)物質(zhì)使關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。許多疼痛檢測(cè)方法已經(jīng)被應(yīng)用于KOA 動(dòng)物模型中，包括vonFrey 絲毛觸法、加熱退縮反應(yīng)測(cè)試法、冷熱敏感性測(cè)試法、電刺激疼痛檢測(cè)法、化學(xué)刺激痛敏感性測(cè)試法、步態(tài)分析法和小鼠鬼臉量表[29]等方法，通過(guò)評(píng)估動(dòng)物模型與健康對(duì)照組的行為或反應(yīng)差異來(lái)評(píng)估疼痛程度。

二、針刺鎮(zhèn)痛的路徑

針刺鎮(zhèn)痛是一種傳統(tǒng)的非藥物治療方法，有著悠久的歷史。該方法通過(guò)刺激人體特定的穴位，能有效緩解或減輕疼痛。針刺鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制主要通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)，影響疼痛的傳遞和處理過(guò)程。下文將從針刺緩解KOA 的外周敏化和中樞敏化途徑進(jìn)行綜述。

1.針刺緩解KOA 外周敏化途徑

研究發(fā)現(xiàn)，電針(electroacupuncture, EA)可通過(guò)減少KOA 傷害性感受、外周DRG 中致痛介質(zhì)的表達(dá)緩解關(guān)節(jié)疼痛。與KOA 組相比，EA 干預(yù)顯著提高了外周半月板成纖維細(xì)胞大麻素受體亞型II(cannabinoid receptor type 2, CB2)的水平，降低白細(xì)胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)的表達(dá)，同時(shí)增加KOA 小鼠的機(jī)械閾值和熱潛伏期，降低了小鼠雙后肢的負(fù)重差值。而EA 對(duì)CB2-/-小鼠IL-1β 的表達(dá)無(wú)明顯影響，敲除CB2 受體會(huì)阻斷EA 減輕疼痛的作用。該研究表明EA 通過(guò)激活外周CB2 受體降低IL-1β 的表達(dá)，從而抑制KOA 小鼠模型外周疼痛[30]。此外，EA 刺激“陽(yáng)陵泉”“內(nèi)膝眼”可顯著降低KOA 大鼠DRG 中疼痛相關(guān)因子前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、CGRP 和P 物質(zhì)(substance P,SP)的生成，從而降低大鼠外周痛覺(jué)敏化水平，緩解KOA 疼痛[31]。

KOA 關(guān)節(jié)軟骨喪失和進(jìn)行性惡化會(huì)導(dǎo)致疼痛和功能限制。生物力學(xué)異常在KOA 疼痛的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)EA 治療通過(guò)降低痛覺(jué)傳導(dǎo)、促進(jìn)肌肉收縮改善KOA 關(guān)節(jié)生物力學(xué)參數(shù)和肌肉力量，減輕關(guān)節(jié)負(fù)荷和壓力。這種治療效果不僅表現(xiàn)為疼痛緩解、運(yùn)動(dòng)能力提高，在組織水平上也能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)和合成，抑制骨芽細(xì)胞活動(dòng)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化，并且可以降低關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥因子的水平，從而減緩軟骨退化、促進(jìn)修復(fù)，以達(dá)到KOA 外周痛敏的治療目的[11]。

浮針療法(fu's subcutaneous needling, FSN)是用一次性浮針在局限性病痛周圍區(qū)域的皮下疏松結(jié)締組織進(jìn)行掃散的針刺療法，是在中醫(yī)理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新的針刺干預(yù)鎮(zhèn)痛技術(shù)。研究表明，F(xiàn)SN 可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、內(nèi)源性物質(zhì)釋放顯著緩解KOA 病人膝關(guān)節(jié)周圍軟組織疼痛，改善病人的生活質(zhì)量和功能狀態(tài)。雖然目前的研究尚不充分，但它提供了一種非藥物治療KOA 疼痛的有益選擇[32]。

綜上所述，針刺不僅可以直接緩解疼痛，還可以通過(guò)多種方式進(jìn)行功能調(diào)節(jié)。疼痛信號(hào)主要是通過(guò)周圍感覺(jué)神經(jīng)末梢傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而針刺可刺激周圍神經(jīng)末梢，抑制疼痛信號(hào)的傳輸，同時(shí)也可刺激傷害性感受器，釋放內(nèi)源性嗎啡等物質(zhì)，以此緩解疼痛。針刺治療可以通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)途徑中細(xì)胞因子和代謝物達(dá)到緩解KOA疼痛的作用。

2.針刺緩解KOA 中樞敏化途徑

針刺鎮(zhèn)痛本質(zhì)上是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中從疼痛區(qū)傳入的神經(jīng)沖動(dòng)和來(lái)自穴位的沖動(dòng)之間進(jìn)行綜合處理的表現(xiàn)。針刺信號(hào)主要通過(guò)脊髓腹外束向大腦傳遞。大腦核團(tuán)構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，參與針刺鎮(zhèn)痛的處理，包括下丘腦孔旁核、中央灰質(zhì)、藍(lán)斑、弧狀核、前聯(lián)合區(qū)、頸中央核、帶狀回區(qū)、杏仁體等。針刺通過(guò)調(diào)節(jié)中樞的疼痛途徑（如脊髓后角和丘腦等），達(dá)到緩解疼痛的作用[33]。

中樞敏化受上行通路和下行通路中的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是慢性疼痛的首要驅(qū)動(dòng)因素。針刺鎮(zhèn)痛與上行興奮通路中谷氨酸下調(diào)以及下行通路中阿片類物質(zhì)、γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)上調(diào)有關(guān)。此外，越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的信息交流和可塑性，從而導(dǎo)致中樞敏化。神經(jīng)膠質(zhì)可塑性調(diào)節(jié)中樞敏化是針刺鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵，為針刺鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用提供了新的依據(jù)[34]。

脊髓是除頭面部以外各種軀體感覺(jué)和大部分內(nèi)臟感覺(jué)的初級(jí)中樞，是針刺信號(hào)和痛覺(jué)信號(hào)初步整合并上傳的必經(jīng)之路。神經(jīng)膠質(zhì)激活引發(fā)神經(jīng)炎癥導(dǎo)致中樞敏化，被認(rèn)為是疼痛加工的關(guān)鍵機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，與假激光灸組相比，激光灸可明顯降低KOA 患側(cè)脊髓背角游離鈣離子結(jié)合適配分子-1(ionized calcium-binding adapter molecule-1, Iba-1)的蛋白水平，并逆轉(zhuǎn)KOA 大鼠的機(jī)械痛和雙后足負(fù)重差值。此外，與假激光灸組相比，激光灸可降低脊髓TNF-α、IL-1β 和IL-6 的表達(dá)。提示激光灸通過(guò)抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化、減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種方式，緩解KOA 大鼠的疼痛，并改善關(guān)節(jié)功能[35]。研究發(fā)現(xiàn)稀釋的蜂毒針灸(bee venom acupuncture, BVA)足三里穴通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓δ阿片受體和α2 腎上腺素能受體緩解OA 大鼠的疼痛。結(jié)果表明，BVA 可能是通過(guò)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中阿片受體活化，抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，從而減輕OA 疼痛[36]。

多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)表明，KOA 疼痛的發(fā)生和維持與大腦功能改變密切相關(guān)[37]。有研究發(fā)現(xiàn)針刺、塞來(lái)昔布藥物和安慰劑治療對(duì)KOA 病人下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)(descending pain modulation system,DPMS)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG)有不同的調(diào)節(jié)作用。與塞來(lái)昔布和安慰劑治療相比，針刺調(diào)節(jié)KOA 病人認(rèn)知控制、注意力和重新評(píng)估有關(guān)的大腦區(qū)域，以緩解膝關(guān)節(jié)疼痛[38]。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)和中縫核(raphe nuclei, RPN)是人腦與慢性疼痛相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)。利用靜息態(tài)功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)進(jìn)行功能連接(functional connectivity, FC)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺增強(qiáng)了KOA 病人背側(cè)RPN 和右側(cè)殼核之間的FC，這與慢性疼痛強(qiáng)度有關(guān)。提示針刺刺激可驅(qū)動(dòng)大腦感知疼痛的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，增強(qiáng)中縫背核與紋狀體之間的FC[39]。

此外，電針通過(guò)減少大腦中與疼痛相關(guān)的物質(zhì)，抑制疼痛的傳導(dǎo)以達(dá)到緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用。彌漫性有害物質(zhì)抑制性調(diào)控(diffuse noxius inhibitory controls, DNIC)功能降低與慢性疼痛相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，EA 可降低中腦大麻素受體1 (cannabinoid, CB1)和2-花生四烯醛甘油(2-arachidonoylglycerol, 2-AG)的水平，逆轉(zhuǎn)KOA 小鼠慢性疼痛。在vlPAG 中微量注射CB1 受體拮抗劑AM251 可逆轉(zhuǎn)EA 對(duì)痛敏和DNIC 功能的影響。此外，γ-氨基丁酸能神經(jīng)元上的CB1 參與EA 對(duì)DNIC 功能的影響和延髓內(nèi)5-HT的下行抑制控制，從而抑制慢性疼痛。研究表明，內(nèi)源性大麻素(2-AG)-CB1R-GABA-5-HT 可能是一種新的信號(hào)通路，參與了EA 改善DNIC 功能和抑制慢性疼痛的作用[40]。

綜上所述，針刺通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的各個(gè)階段和反應(yīng)，激活內(nèi)源性疼痛抑制系統(tǒng)、調(diào)節(jié)疼痛相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)途徑、調(diào)控細(xì)胞因子和代謝物、改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和降低中樞的痛覺(jué)敏化等途徑緩解KOA 疼痛的癥狀。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。