李 丹 吳 敏

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京,100053)

缺血性心臟病(Ischemic Heart Disease,IHD)是最常見的腦血管疾病(Cerebrovascular Disease,CVD),是目前主要的死亡原因,給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康威脅[1]。不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable Angina Pectoris,UAP)是最常見和最典型的IHD之一,其病情進(jìn)展迅速,容易發(fā)展為急性心肌梗死、心源性休克甚至猝死[2]。目前UAP的常規(guī)治療方法主要包括抗血小板、抗凝、血脂調(diào)節(jié)、改善心絞痛癥狀和抗心肌缺血。然而,由于抗血小板藥物的臨床耐藥性以及降脂藥物長期用藥造成的不良反應(yīng),常導(dǎo)致心絞痛癥狀反復(fù)發(fā)作甚至加重[3]。

鑒于目前UAP治療方案的個(gè)體療效差異較大,治療效果欠佳,有必要尋找更優(yōu)的治療方案。中醫(yī)藥發(fā)展歷史悠久,一些經(jīng)典方劑的應(yīng)用在防治UAP方面有獨(dú)特的優(yōu)勢。臨床應(yīng)用于UAP的方劑眾多,目前尚缺乏系統(tǒng)的臨床療效評估,因此,有必要對不同的傳統(tǒng)經(jīng)典方劑進(jìn)行比較并選擇合適的中藥方劑個(gè)性化治療。既往研究中應(yīng)用較為普遍的代表性經(jīng)典名方血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯、四妙勇安湯、丹參飲、炙甘草湯、枳實(shí)薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯、化痰祛瘀通脈湯在UAP的治療中具有明確的療效。其中,血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯、四妙勇安湯、瓜蔞薤白半夏湯、化痰祛瘀通脈湯被用來治療不穩(wěn)定型心絞痛屬實(shí)證者;炙甘草湯、補(bǔ)陽還五湯、枳實(shí)薤白桂枝湯可用于證屬虛證或虛實(shí)夾雜者。

網(wǎng)狀Meta是由LUMLEY[5]于2002年提出,通過對多種干預(yù)措施的治療效果進(jìn)行綜合評估排序,為臨床用藥提供參考和依據(jù)。為了明確不同方劑之間的療效,便于臨床中更好地選擇和應(yīng)用,本文采用網(wǎng)狀Meta分析全面比較各經(jīng)典名方治療UAP的臨床療效并評估證候因素對研究結(jié)果的影響,以期指導(dǎo)臨床上對于不同治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用主題詞和(或)檢索式檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD),檢索詞主要為：不穩(wěn)定心絞痛,不穩(wěn)定性心絞痛,不穩(wěn)定型心絞痛,血府逐瘀湯,補(bǔ)陽還五湯,四妙勇安湯,丹參飲,炙甘草湯,枳實(shí)薤白桂枝湯,瓜蔞薤白半夏湯,化痰祛瘀通脈湯,檢索時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年6月20日。中文檢索以“中藥”“湯”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”等為關(guān)鍵詞。英文檢索以“angina”“angina pectoris”“coronary heart disease”“decoction”“traditional Chinse medicine”“TCM”“Chinese herbs”等進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞的綜合檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對象 臨床上明確診斷為UAP的患者,年齡、性別不限。

1.2.2 研究類 關(guān)于8個(gè)經(jīng)典名方與西醫(yī)常規(guī)治療UAP的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT),語種限中文,盲法暫未限定。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組給予上述指南中推薦的常規(guī)西藥,如抗血小板藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類降脂藥物等以調(diào)節(jié)血脂、控制血壓和改善心絞痛癥狀;觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用一種中醫(yī)經(jīng)典名方。經(jīng)典名方藥物劑量及西醫(yī)常規(guī)治療藥物不限,各干預(yù)措施療程不限。

1.2.4 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估,內(nèi)容包括：1)隨機(jī)分配方式;2)分配方式隱藏;3)對實(shí)施干預(yù)的研究者及研究對象實(shí)施盲法;4)對結(jié)果評價(jià)施行盲法;5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;6)選擇性的研究報(bào)告結(jié)果;7)其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。每項(xiàng)以“l(fā)ow risk”“unclear risk”“high risk”進(jìn)行評價(jià)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心絞痛伴其他嚴(yán)重疾病;行經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)或者冠狀動脈旁路移植術(shù)(Coronary Artery Bypass Grafting,CABG)的研究;數(shù)據(jù)資料報(bào)告不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1979年世界衛(wèi)生組織制定的“缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)”;符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]及《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[7]的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》的不穩(wěn)定型心絞痛患者。3)心絞痛療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少>80%。有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少50%～80%。無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少均<50%,或心絞痛發(fā)作次數(shù)增多、程度加重、時(shí)長增加,硝酸甘油用量增加。4)心電圖改善評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：靜息下心電圖ST段或T波倒置恢復(fù)到正常心電圖。有效：倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立,或降低的ST段恢復(fù)到0.05～0.10 mV。但未達(dá)到正常范圍。無效：靜息心電圖變化不大或未達(dá)到治療前后的上述指標(biāo),或ST段和T波情況變差。5)不良反應(yīng)：主要包括心血管不良事件(包括因UAP再次入院、急性心肌梗死、血運(yùn)重建、心力衰竭、心源性休克及心源性死亡等)、頭痛、腹脹、惡心嘔吐、發(fā)熱、出血、皮膚瘀斑、頭暈心悸、出汗、困倦嗜睡、乏力等。

1.5 資料提取 根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn),所有研究評價(jià)人員互相獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)資料,2名研究者獨(dú)立評估個(gè)別研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。使用Excel軟件對文章進(jìn)行信息提取,提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量和患者特征、干預(yù)措施和結(jié)果。對提取的文獻(xiàn)資料進(jìn)行交叉核對,提取過程中存在任何差異或出現(xiàn)意見分歧則引入第3位評價(jià)者進(jìn)行協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 UAP總有效率及虛實(shí)證候?yàn)槎诸悢?shù)據(jù),采用計(jì)數(shù)資料選用比值比(Odds Ratio,OR)作為效應(yīng)量,各研究資料效應(yīng)量95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示。通過Stata16.0繪制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)圖,連線越粗,表示對應(yīng)的2個(gè)干預(yù)措施比較的RCT的數(shù)目越多,圓點(diǎn)越大,表示該干預(yù)措施的樣本量越大。使用節(jié)點(diǎn)分裂模型和不一致因子判斷網(wǎng)狀Meta分析的異質(zhì)性和不一致性。通過計(jì)算每種方法的累計(jì)排序概率圖下面積(Surface Under the Cumulative Ranking,SUCRA)來估計(jì)治療的總體排名。根據(jù)累計(jì)曲線下面積的大小進(jìn)行干預(yù)措施優(yōu)劣的排序[8]。繪制所有干預(yù)措施的等級圖(Rankograms),判斷各治療措施的療效排序的可能性大小。完成比較-校正漏斗圖的繪制,同時(shí)以此對納入文獻(xiàn)有小樣本效應(yīng)與否展開評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索1 501篇文獻(xiàn),按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)排除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀各文獻(xiàn)的題目、摘要逐個(gè)篩選,最終納入60篇,均為中文文獻(xiàn),文獻(xiàn)納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究表 研究所納入的RCT研究共計(jì)60項(xiàng),其中,血府逐瘀湯21項(xiàng)[9-29]、補(bǔ)陽還五湯8項(xiàng)[30-37]、四妙勇安湯1項(xiàng)[38]、丹參飲2項(xiàng)[40-41]、炙甘草湯2項(xiàng)[42-43]、枳實(shí)薤白桂枝湯7項(xiàng)[44-50]、瓜蔞薤白半夏湯9項(xiàng)[51-59]、化痰祛瘀通脈湯10項(xiàng)[60-69];所涉及不穩(wěn)定型心絞痛患者共5 088例,觀察組2 510例,對照組2 578例。其中提及UAP屬實(shí)證的有41篇,所涉及患者總數(shù)是3 432例,包含觀察組1 716例,對照組1 716例;提及UAP屬虛證或虛實(shí)夾雜證有13篇,所涉及患者總數(shù)1 130例,包含對照組792例,觀察組338例。共納入了7個(gè)結(jié)局指標(biāo),其中,全部研究均報(bào)道了治療有效率,59項(xiàng)研究報(bào)道了證型情況[9-39,42-69],22項(xiàng)報(bào)道了心電圖情況[14,16-17,25-26,32-36,39-40,42,44,46,48-49,53,55,57-59],13項(xiàng)報(bào)道了hs-CRP情況[12,22-23,31-32,34,39,45-46,48,62,65-66],5項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)情況[10,52-53,57,66]。

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) 本研究納入的各研究對照組均以西醫(yī)常規(guī)(包括抗凝、抗聚、調(diào)脂等)治療作為干預(yù)措施,各觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合8種不同的中醫(yī)經(jīng)典名方。各研究均報(bào)道治療的總有效率,5項(xiàng)研究報(bào)道了心血管事件等不良反應(yīng)情況[10,52-53,57,66]。1項(xiàng)研究采用投擲硬幣法[62],16項(xiàng)研究采用“隨機(jī)數(shù)字表”[11,14,16,22-23,29-31,33,38,44,46-,48,55,66],其余研究均未提及隨機(jī)方法。按照J(rèn)adad量表,3項(xiàng)研究得5分[44,46,66],為高質(zhì)量文獻(xiàn)。得0分的有2個(gè)[24,41],得2分的有2個(gè)[11,47],其余文獻(xiàn)均得1分,均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估情況具體見表1,圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 118項(xiàng)研究均報(bào)道了心絞痛療效的總有效率,均為雙臂研究。共涉及9種干預(yù)措施,包括單純西醫(yī)常規(guī),血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī),補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī),四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī),丹參飲+西醫(yī)常規(guī),炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī),枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī),瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī),化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)。總有效率網(wǎng)絡(luò)圖中,血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī),瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)和化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組之間的連線較粗,說明這幾組干預(yù)措施之間對比的研究數(shù)量較多。在UAP屬實(shí)證的研究中,血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)對比的研究數(shù)量較多;而在UAP屬虛證或虛實(shí)夾雜的研究中,以補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)相關(guān)對比的研究數(shù)量較多。心電圖方面,血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī),補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)和瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)相關(guān)對比的研究數(shù)量較多。hs-CRP方面,血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī),枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)和化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組之間相關(guān)對比的研究數(shù)量較多。見圖3。

圖3 各干預(yù)措有效率,實(shí)證,虛證(虛實(shí)夾雜),ECG,治療后hs-CRP有效率的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

2.4.2 小樣本效應(yīng)評估 各項(xiàng)研究的散點(diǎn)多集中于上部,個(gè)別位于底部及外部,提示存在小樣本的影響,但發(fā)表偏倚較小。見圖4。

圖4 各干預(yù)措有效率,實(shí)證,虛證(虛實(shí)夾雜),ECG,治療后hs-CRP有效率比較-矯正漏斗圖

2.4.3 總有效率Meta分析結(jié)果 對118項(xiàng)研究的有效率進(jìn)行分析,包括8種不同的經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療及單純西醫(yī)常規(guī)治療。結(jié)合OR及95%CI,網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較,血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯、四妙勇安湯、丹參飲、炙甘草湯、枳實(shí)薤白桂枝湯、瓜蔞薤白半夏湯、化痰祛瘀通脈湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。此外,根據(jù)曲線下面積累計(jì)曲線下面積及平均排序概率的排序結(jié)果可知,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組曲線下面積最大、療效最佳。其中,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)(79.4%)>四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)(73.4%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)(71.4%)>補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)(61.9%)>血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)(59.2%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)(57.8%)>丹參飲+西醫(yī)常規(guī)(24.1%)>炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)(22.9%)。見表3,圖5。

表2 總有效率Meta分析結(jié)果

表3 8個(gè)經(jīng)典名方干預(yù)UAP有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖5 9種干預(yù)措施有效率的累計(jì)曲線下面積療效排序

2.4.4 UAP實(shí)證總有效率Meta分析結(jié)果 對92項(xiàng)明確納入病例證型的研究進(jìn)行整理,并篩選出其中屬于實(shí)證的研究進(jìn)行總有效率分析,其中,屬實(shí)證的證型主要包括：心血瘀阻、痰瘀互結(jié)、痰濁閉阻,涉及4種經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的干預(yù)措施。四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)、化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)、血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)和瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)觀察組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。另外,四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組的曲線下面積最大,療效最佳。其中,四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)(74.2%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)(70.0%)>血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)(53.6%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)(52.1%)>西醫(yī)常規(guī)(0.0%)。見表5,圖6。

表4 UAP實(shí)證總有效率Meta分析結(jié)果

表5 UAP實(shí)證總有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖6 UAP實(shí)證總有效率的累計(jì)曲線下面積療效排序

2.4.5 UAP屬虛證或虛實(shí)夾雜總有效率Meta分析結(jié)果 對明確納入病例證型的研究中屬于實(shí)證的進(jìn)行有效率分析,其中屬虛證或虛實(shí)夾雜的證型主要包括：氣虛血瘀、陽虛氣結(jié)、氣陰兩虛,補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)、枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)、炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)觀察組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。另外,補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組的曲線下面積最大,療效最佳。其中,補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)(82.0%)>枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)(76.1%)>炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)(41.8%)>西醫(yī)常規(guī)(0.0%)。見表7,圖7。

表6 UAP虛證(虛實(shí)夾雜)總有效率Meta分析結(jié)果

表7 UAP虛證(虛實(shí)夾雜)總有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖7 UAP虛證(虛實(shí)夾雜)總有效率的累計(jì)曲線下面積療效排序

2.4.6 UAP治療后心電圖總有效率Meta分析結(jié)果 納入39項(xiàng)明確報(bào)道了心電圖有效率的研究進(jìn)行分析,8個(gè)經(jīng)典名方均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)觀察組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表8。另外,四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組的曲線下面積最大,療效

表8 UAP心電圖總有效率Meta分析結(jié)果

最佳。其中,補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組的曲線下面積最大,療效最佳。其中,四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)(76.2%)>補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)(72.1%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)(65.5%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)(64.7%)>炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)(56.8%)>枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)(49.7%)>血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)(32.6%)>丹參飲+西醫(yī)常規(guī)(29.9%)>西醫(yī)常規(guī)治療(2.3%)。見表9,圖8。

表9 UAP心電圖總有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖8 UAP心電圖總有效率的累計(jì)曲線下面積療效排序

2.4.7 UAP治療后hs-CRP總有效率Meta分析結(jié)果 納入26項(xiàng)明確報(bào)道了治療后hs-CRP變化情況的研究進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)、化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)、補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)、血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)、瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)和四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)觀察組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表10。Hs-CRP變化情況的兩兩比較見圖9。另外,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組的曲線下面積最大,即療效最佳。其中,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)(81.0%)>化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)(78.8%)>補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)(64.6%)>血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)(51.4%)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)(48.7%)>四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)(16.7%)>西醫(yī)常規(guī)治療(8.7%)見表11,圖10。

表10 6個(gè)經(jīng)典名方干預(yù)UAP患者h(yuǎn)s-CRP Meta分析結(jié)果

表11 7個(gè)經(jīng)典名方干預(yù)UAP患者h(yuǎn)s-CRP網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖9 6種經(jīng)典名方改善hs-CRP網(wǎng)狀Meta森林圖

圖10 hs-CRP的累計(jì)曲線下面積療效排序

2.5 安全性分析 對納入研究進(jìn)行分析,其中5項(xiàng)報(bào)道了不良反應(yīng)事件。其中,1項(xiàng)RCT無不良反應(yīng);4項(xiàng)RCT列出具體不良反應(yīng)事件。經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)觀察組(血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)、瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)和祛瘀化痰通脈湯+西醫(yī)常規(guī))共納入456例患者,其中,血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組納入64例患者,心血管不良事件(包括急性心肌梗死、血運(yùn)重建、心力衰竭、心源性休克及心源性死亡等)共2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為0.85%;瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組納入140例患者,頭痛3例,腹脹惡心嘔吐6例,眩暈心悸2例,乏力1例,無發(fā)熱、出血及心血管不良事件;化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組納入30例患者,無任何不良反應(yīng)。單純常規(guī)西醫(yī)觀察組共納入222例患者,其中,2項(xiàng)研究無不良反應(yīng)事件發(fā)生,其余研究中,出血2例,皮膚瘀斑3例,發(fā)熱4例,惡心嘔吐3例,出汗4例,頭痛6例,乏力2例,困倦嗜睡7例,心血管不良事件發(fā)生率為3.60%。

3 討論

UAP是以心絞痛癥狀進(jìn)行性加重為臨床特點(diǎn)的一類急性冠脈綜合征。UAP病情較為復(fù)雜兇險(xiǎn),盡管使用常規(guī)藥物治療和(或)血運(yùn)重建治療,許多患者的心絞痛癥狀仍存在。在CABG或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療1年后,25%～60%的患者仍需要繼續(xù)接受治療[70]。西藥常規(guī)抗血小板、抗凝、調(diào)脂等治療存在出血反應(yīng)及不良反應(yīng),故本研究旨在探求更有效的方案。目前,中醫(yī)藥發(fā)展迅猛,臨床上經(jīng)常采用經(jīng)典中藥方劑治療UAP,但由于缺乏系統(tǒng)的評價(jià)分析,尚未形成規(guī)范的辨證及治療方案。本研究選取應(yīng)用較為廣泛且具代表性的8個(gè)經(jīng)典名方展開評價(jià)分析。在此基礎(chǔ)上,將納入的研究分為實(shí)證和虛證(虛實(shí)夾雜)兩大類證型進(jìn)一步比較、分析,有助于臨床中辨證論治的運(yùn)用和個(gè)性化治療方案的制定。

本研究對8種經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療干預(yù)UAP的RCT研究進(jìn)行了網(wǎng)狀Meta分析。主要結(jié)果顯示,1)在心絞痛療效方面,未考慮證型因素的情況下,8種中醫(yī)經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療均可明顯改善心絞痛癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間療效比較提示,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)>四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)>化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)>補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)>血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)>丹參飲+西醫(yī)常規(guī)>炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)>單純西醫(yī)常規(guī)治療,且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2)將納入研究進(jìn)行證型分組后,UAP實(shí)證中(包括痰濁瘀阻證、心血瘀阻證、熱毒血瘀證),四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)治療最佳,且與西醫(yī)常規(guī)觀察組比較,化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)、血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)和瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)治療更有效,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。UAP虛證(虛實(shí)夾雜)中(包括氣陰兩虛、氣虛血瘀、陽虛氣結(jié)),補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)治療最佳,且枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)、炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)治療較單純西醫(yī)治療更有效,各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3)在心電圖改善方面,8種中醫(yī)經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療均可明顯減輕心絞痛癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間療效比較提示,四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)>補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)>化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)>瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)>炙甘草湯+西醫(yī)常規(guī)>枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)>血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)>丹參飲+西醫(yī)常規(guī)>單純西醫(yī)常規(guī)治療,且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4)在降低hs-CRP改善炎癥反應(yīng)方面,與西醫(yī)常規(guī)治療比較,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)、化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)、補(bǔ)陽還五湯+西醫(yī)常規(guī)、血府逐瘀湯+西醫(yī)常規(guī)、瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)和四妙勇安湯+西醫(yī)常規(guī)觀察組療效優(yōu),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中,枳實(shí)薤白桂枝湯+西醫(yī)常規(guī)治療療效最優(yōu)。5)在安全性評價(jià)方面,對于心血管不良事件評估的結(jié)果提示,瓜蔞薤白半夏湯+西醫(yī)常規(guī)未發(fā)生心血管不良事件,其次為化痰祛瘀通脈湯+西醫(yī)常規(guī)治療,單純西醫(yī)常規(guī)治療心血管不良事件發(fā)生率最高,其余觀察組的心血管不良事件由于文獻(xiàn)未提及暫未納入,這表明中醫(yī)經(jīng)典名方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效地減少心血管不良事件的發(fā)生率。

UAP歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”范疇,其病因病機(jī)可歸為虛實(shí)兩方面?！督饏T要略》中明確提出胸痹心痛總屬陽微陰弦,即病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。本虛多指氣血陰陽虛損,標(biāo)實(shí)責(zé)之于痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物的蓄積。陽虛是由體內(nèi)多個(gè)臟腑共同作用的結(jié)果,病位主要在心,與脾、腎等其他臟腑相關(guān)。而心陽虛則推動血液運(yùn)行之力不足而停滯,導(dǎo)致痰飲、血瘀等病理產(chǎn)物的形成,繼而出現(xiàn)胸痹、心痛癥狀。目前,各研究中關(guān)于UAP患者的辨證分型分布包括心血瘀阻、氣滯心胸、痰濁閉阻、氣陰兩虛等,總體可以主要?dú)w結(jié)為實(shí)證和虛實(shí)夾雜,由于病情以及正邪交爭的不同階段,決定了病情表現(xiàn)以實(shí)證或者虛證(虛實(shí)夾雜)為主。本研究中,血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療相關(guān)的文章最多,但經(jīng)分析后,總有效率及治療后的hs-CRP變化方面,枳實(shí)薤白桂枝湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效最優(yōu);根據(jù)虛實(shí)證候分類后,療效較優(yōu)的方劑分別為四妙勇安湯和補(bǔ)陽還五湯。枳實(shí)薤白桂枝湯出自《金匱要略》,多用于治療胸痹,方中瓜蔞化痰除痹為君;桂枝溫陽散寒,薤白溫陽散寒,寬胸開痹,均加強(qiáng)了瓜蔞寬胸開痹功效;枳實(shí)行氣化痰;制半夏燥濕化痰,散結(jié)消腫,上述藥物合為臣藥;丹參活血化瘀,葛根解肌散寒合為佐藥;炙甘草調(diào)和諸藥。四妙勇安湯具有活血止痛、清熱解毒之效。方中金銀花清、玄參共奏清熱瀉火解毒之效,當(dāng)歸活血化瘀,甘草增加清熱之力?！把a(bǔ)陽還五湯”本為治療“中風(fēng)”的代表方,具有益氣活血、通脈止痛之效,現(xiàn)已廣泛用于UAP的治療。方中重用生黃芪,目的在于大補(bǔ)元?dú)馐沟脷庋\(yùn)行通暢。當(dāng)歸尾活血、行血又能補(bǔ)血為臣;紅花、桃仁、川芎、赤芍輔助活血化瘀;地龍通經(jīng)活絡(luò)為佐。

UAP病機(jī)復(fù)雜,病理機(jī)制主要包括冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、不完全閉塞血栓形成、冠狀動脈痙攣,當(dāng)出現(xiàn)炎癥介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能損傷等因素時(shí),可引起斑塊破裂,血栓脫落。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘提示,枳實(shí)薤白桂枝湯的核心化合物具有抗炎作用,這種抗炎作用的發(fā)揮可能與過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferators-activated Receptor-γ,PPARγ)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine Activated Protein Kinase,AMPK)及磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)/蛋白激酶(Bprotein Kinase B,AKT)信號通路相關(guān)[71]。分子網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測提示枳實(shí)薤白桂枝湯的靶點(diǎn)可覆蓋冠心病相關(guān)的基因[72]。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,四妙勇安湯可能通過調(diào)節(jié)Dll4/Notch1/Hey1/VEGF信號通路顯著降低ApoE-/-小鼠主動脈的斑塊面積,降低內(nèi)膜中層厚度,改善動脈粥樣硬化[73]。另外,有研究表明,四妙勇安湯通過抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化和募集,促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和募集,減少炎癥介質(zhì)的分泌改善動脈粥樣硬化的程度[74]。此外,四妙勇安湯還可以改善缺血組織灌注情況[75]。代謝組學(xué)研究表明,四妙勇安湯可能通過調(diào)節(jié)丙酮酸、?；撬岷蛠喤；撬岽x途徑發(fā)揮其抗氧化和抗炎活性,進(jìn)而廣泛應(yīng)用于心血管疾病[76]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明,補(bǔ)陽還五湯可以劑量依賴性地降低動脈粥樣硬化大鼠的血脂水平和組織氧化應(yīng)激水平,改善動脈內(nèi)膜形態(tài),抑制炎癥細(xì)胞因子并阻斷NF-кB信號通路[77]。另外,有研究通過質(zhì)譜檢測并結(jié)合體外抗血小板聚集實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陽還五湯的活性化合物成分具有抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集作用,證明補(bǔ)陽還五湯具有較好的抗血栓作用[78]。

另外,現(xiàn)代藥理研究提示上述經(jīng)典名方中重要組成中藥在冠心病的治療方面發(fā)揮重要作用。如薤白、瓜蔞配伍達(dá)通陽化痰之效,可通過降低主動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)ɑ平滑肌肌動蛋白水平,抑制平滑肌細(xì)胞增殖,減少斑塊形成。目前臨床多用于治療證屬痰濁瘀阻者[79]。四妙勇安湯具有減輕炎癥反應(yīng)、抗血栓、穩(wěn)斑等作用[80]。體內(nèi)研究證明,綠原酸作為金銀花的主要成分可抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的瞬時(shí)受體電位(Transient Receptor Potential Canonical1,TRPC1)的表達(dá)抑制Ca2+內(nèi)流和活性氧的產(chǎn)生保護(hù)內(nèi)皮[81]。玄參環(huán)烯醚萜類可作用于核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)信號通路,降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放而發(fā)揮抗炎作用[82]。此外,體內(nèi)研究證明環(huán)烯醚萜苷和苯丙烷苷具有調(diào)節(jié)免疫和抗氧化作用,這可能是玄參發(fā)揮其滋陰作用的主要機(jī)制。當(dāng)歸、川芎通過抑制斑塊內(nèi)CD147基因表達(dá)改善動脈粥樣硬化小鼠主動脈斑塊面積[83]。黃芪的有效成分黃芪總皂苷主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激和抗炎途徑對缺血/再灌注引起的心肌損傷具有預(yù)防作用[84];當(dāng)歸可能通過下調(diào)miR-22的表達(dá),激活PI3K/AKT和JAK1/STAT2通路減輕缺氧誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞損傷[85],說明具有減輕心肌細(xì)胞的耗氧量的作用[86]。桃仁具可以降低血液黏度,與紅花配伍增強(qiáng)減少血栓形成的作用,此外,紅花還可以降低血清膽固醇水平[87]。

本研究存在一定的不足和局限,主要表現(xiàn)為1)納入的原始研究多為中文文獻(xiàn)且未使用盲法,部分研究對隨機(jī)方法、病例脫落的描述不清晰,可能存在選擇偏倚;2)由于納入文獻(xiàn)內(nèi)容限制,部分研究未納入中醫(yī)證型,且中醫(yī)證候以實(shí)證和虛證(虛實(shí)夾雜)分類較為籠統(tǒng);3)安全性分析方面,部分研究未具體列舉不良事件;4)評價(jià)心絞痛的結(jié)局指標(biāo)集中于癥狀的改善,評估的主觀性較強(qiáng);5)未對經(jīng)典名方的劑量及加減應(yīng)用嚴(yán)格限定造成的療效差異。

綜上所述,本研究以總有效率、心電圖改善、hs-CRP為主要結(jié)局指標(biāo),對經(jīng)典名方治療不穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,具有一定的參考價(jià)值。但原始研究的方法學(xué)質(zhì)量較低,建議在心絞痛的研究中使用規(guī)范的客觀性結(jié)局指標(biāo),并開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究,為傳統(tǒng)經(jīng)典方劑的廣泛應(yīng)用提供更為科學(xué)可靠的依據(jù)。

利益沖突聲明：無。