謝 洋,隋 新,李 鵬

(黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院,哈爾濱 150020)

大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是從大麻中提取的一種天然化合物,本身不具有精神活性,基本無毒副作用[1-2]。CBD具有抗癲癇、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護、抗焦慮、抗抑郁、抗氧化和抗炎等多種活性作用,故受到廣泛關(guān)注[3-5]。通常,口服是CBD給藥的首選途徑,但由于其多態(tài)性、水溶性差(0.1 μg/mL)及首過效應(yīng),CBD口服生物利用度有限(9%～13%)[6-7],因此開發(fā)合適的CBD制劑以提高其口服生物利用度和藥效勢在必行。近年來,已有研究者在此領(lǐng)域做了大量工作,本研究綜述了提高CBD水溶性及改善其生物利用度的納米遞送體系。

1 聚合物顆粒

聚合物顆粒具有良好的控釋特性、生物相容性、細胞毒性低、較高的生物利用度,作為藥物遞送載體具有巨大潛力。藥物分子可被包裹在聚合物基體內(nèi)或通過與聚合物發(fā)生共價偶聯(lián)來嵌入聚合物[8]。但由于聚合物顆粒的體積和重量較大,需要高濃度的藥物才能充分裝載,這增加了副作用的風(fēng)險。聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和聚ε-己內(nèi)酯(PCL)已被用于植物大麻素的包封。

PLGA是一種可降解的功能高分子化合物,被廣泛用于設(shè)計納米藥物載體。Fraguas等[9]制備了負載CBD的PLGA納米顆粒,以提高其對卵巢癌細胞的抗癌作用。合成的CBD納米顆粒為球形,平均粒徑為240 nm,zeta電位為-16.6±1.2 mV,包封率大于95%,能夠在90d內(nèi)保持物理穩(wěn)定性。包裹在粒子中的CBD在96 h釋放100%。對卵巢癌細胞(SKOV-3)的細胞攝取研究結(jié)果顯示,負載CBD的PLGA納米顆粒比游離的CBD IC50值更低。PCL具有生物相容性、可生物降解及緩釋作用。Hernán等[10]制備了負載CBD的PCL顆粒,其顆粒大小適合進行腸外給藥,最佳載藥量為8%～17%,包封效率較高,在活性方面與游離CBD效果相當(dāng)。

2 脂基顆粒

脂質(zhì)是兩親分子,包含親水性和疏水性區(qū)域,在水溶液中能夠自組裝形成聚集體或膠體納米粒子。近年來,以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的膠體顆粒作為親脂性生物活性分子的遞送載體得到了廣泛研究[11-13]。脂質(zhì)基納米藥物傳遞系統(tǒng)(LNDS)利用生理pH值不帶明顯正電荷的脂質(zhì),改善了藥物代謝動力學(xué),提高了半衰期,促進了藥物在肝臟、腫瘤等靶向組織的積累。此外,對外界環(huán)境變化的高度適應(yīng)性使其在體內(nèi)能更好地保持穩(wěn)定性。由于LNDS具有較低的細胞毒性和免疫原性,可減少藥物對機體的免疫刺激,從而降低免疫反應(yīng)。LNDS在制備過程中可采取大規(guī)模生產(chǎn)方式,生產(chǎn)效率高,成本相對較低。但LDNS也存在一些缺陷,如由于儲存過程中脂質(zhì)結(jié)晶而導(dǎo)致包埋藥物泄漏,由于制劑的高含水量可能會使包封效率降低。為了解決穩(wěn)定性問題,研究者正在探索新的制備方法和材料,以提高LNDS的穩(wěn)定性和使用壽命,如優(yōu)化制備工藝、選擇適宜的穩(wěn)定劑等方式。

2.1 脂質(zhì)納米膠囊(LNC)

LNC是由天然或合成脂質(zhì)材料制成的納米尺度的囊泡,屬于新型納米藥物遞送系統(tǒng)。通常以中鏈甘油三酯(MCT)為核構(gòu)成藥物儲層封裝親脂性藥物,外面包裹一層剛性表面活性劑外殼以提高膠囊的穩(wěn)定性[14]。LNC不僅能夠控制藥物的釋放速度,提高生物利用度,還可通過對脂質(zhì)材料設(shè)計及表面修飾,使LNC具有靶向特定組織或病變能力,從而提高藥物療效并降低副作用。Aparicio-Blanco等[15]將CBD包埋在脂質(zhì)納米膠囊(LNCs)中,研究其對膠質(zhì)母細胞瘤細胞(U373MG)的抗癌活性,結(jié)果表明,與游離CBD相比,CBD納米膠囊IC50升高,且對U373MG細胞有抑制作用。

2.2 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)(NLC)

NLC是目前比較前沿的納米遞送系統(tǒng),用于保護包埋物免受環(huán)境因素(如氧、光、濕度和 pH)的影響,以提高其穩(wěn)定性。NLC可作為納米給藥系統(tǒng)起到運輸和保護藥物的作用,應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。可控制包埋物質(zhì)的釋放速度,應(yīng)用于化妝品中?？勺鳛榭诜\載體系,在人體胃腸道消化過程中對包埋物進行保護、控釋,提高生物利用率等[16-17]。NLC的生物毒性小且穩(wěn)定性高,能夠減少活性成分在貯存過程中的泄露。Matarazzo等[18]制備了經(jīng)鼻給藥的CBD-NLC,粒徑小于200 nm,具有良好的藥物包封率,可提高CBD的生物利用度,對化療引起的神經(jīng)性疼痛小鼠具有改善作用。秦堯等[19]通過高壓均質(zhì)法制備了CBD-NLC,載藥量9.8%,包封率95.5%,提高了CBD 的有效利用度,具有良好的穩(wěn)定性。將CBD-NLC應(yīng)用于祛痘乳膏中,皮膚測試結(jié)果良好。

2.3 納米乳液(NE)

NE配方由油、水和表面活性劑組成,通過高強度超聲波或高壓均質(zhì)等工藝制備。由于體積小,NE在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的,并已被用于輸送各種親脂化合物。研究表明,用維生素E醋酸酯、乙醇、吐溫 20及蒸餾水制備的CBD-NE可改善其在腸道內(nèi)的吸收,增加血液中的CBD濃度。Leibtag等[20]使用吐溫80/司盤80的混合物作為表面活性劑,采用高強度超聲波處理法制備半透明的CBD-NE,實現(xiàn)了擴大化生產(chǎn)。Bello等[21]將CBD嵌入到以腰果酚為基礎(chǔ)的囊狀納米系統(tǒng)中,利用腰果酚的抗氧化特性,使CBD能夠在20 ℃穩(wěn)定儲存30 d以上。Nakanoa等[22]開發(fā)了一種CBD負載納米乳配方,以改善其水溶性和口服吸收利用率。

2.4 自納米乳化給藥系統(tǒng)(SNEDDS)

SNEDDS主要由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成,可為固體或液體制劑。當(dāng)SNEDDS處于胃腸道內(nèi)或適宜的環(huán)境下會自發(fā)乳化形成直徑小于200 nm的乳劑。SNEDDS作為一種改善高親脂性化合物的溶解度和藥代動力學(xué)特性的給藥系統(tǒng)受到了極大關(guān)注。Knaub等[23]比較了兩種配方技術(shù)制備的SEDDS-CBD發(fā)現(xiàn),VESlsorb配方是一種耐受且有效的給藥系統(tǒng)。

3 醇質(zhì)體

醇質(zhì)體體系由磷脂、高濃度乙醇和水組成,可以封裝親水性、親油性和高分子量物質(zhì),近年來已成為經(jīng)皮給藥載體的研究熱點。醇質(zhì)體具有高效滲透、載體可調(diào)整、生物相容性好、穩(wěn)定性好等優(yōu)點,但也存在制備成本高、可能引發(fā)炎癥及不易降解的缺點。Lodzki等[24]制備了CBD醇質(zhì)體凝膠,可用來預(yù)防卡拉膠誘導(dǎo)的動物模型的炎癥和水腫。

4 環(huán)糊精包覆

環(huán)糊精是一種天然的環(huán)狀低聚糖,具有疏水的中心空腔,可溶解親脂性藥物,被廣泛用于增強疏水藥物的穩(wěn)定性、水溶性及生物利用度,但在某些情況下仍可能顯示出一定的腎毒性。研究者已經(jīng)對CBD的環(huán)糊精包覆做了一些工作,用來改善其穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)特性。Lv等[25]制備了3種環(huán)糊精包覆的CBD,研究了包合物的溶解度、結(jié)合能力及抗腫瘤活性。結(jié)果表明,與環(huán)糊精形成包合物后,CBD的水溶性和體外細胞毒性均得到改善。Chen等[26]通過不同鏈長的橋接環(huán)糊精(分別為-辛酸和硫代二丙酸)包封,進一步提高了CBD的水溶性(分別為42.38 mg/mL和28.34 mg/mL)。Li等[27]制備了兩種CBD環(huán)糊精復(fù)合物,顯著提高了CBD的水溶性,其清除 ABTS 自由基和 DPPH 自由基的能力也顯著提高。

5 其他遞送體系

除了上述類型,還有其他的CBD遞送載體。Atsmon等[28]制備了CBD明膠微珠顆粒,增加了CBD的胃腸吸收。Artelo 公司將 CBD 與川芎嗪形成新型共晶體,提高了CBD的藥學(xué)穩(wěn)定性和溶解性。Koch等[29]制備了3種CBD固體制劑,分別以環(huán)糊精、聚合物KVA64和介孔硅為載體。結(jié)果顯示,3種分散體制劑都能夠顯著提高CBD 的溶出速率,可穩(wěn)定保存2個月以上。S?pper等[30]以二氧化硅負載CBD,通過添加黏附聚合物延長CBD在口腔黏膜的停留時間,最大限度地減少唾液洗滌作用造成的藥物損失。

6 結(jié)束語

CBD具有多種藥用特性。為了提高CBD生物利用度,討論了不同類型的納米藥物遞送系統(tǒng)。每種技術(shù)都有其優(yōu)點及局限性,大多數(shù)方法都能有效包封CBD,提高其水溶性和生物利用度,其中具有爆發(fā)性釋放的是脂質(zhì)納米顆粒,而SEDDS是應(yīng)用最廣泛的包封技術(shù)之一,可進行大規(guī)模生產(chǎn)。但CBD的納米制劑仍處于研究階段,現(xiàn)有的遞送系統(tǒng)仍未完全解決CBD的應(yīng)用難題,因此開發(fā)有效的CBD納米遞送載體是重要的研究方向。

CBD納米遞送載體需要具有良好的生物相容性和安全性,以確保其能夠在有效傳遞藥物的基礎(chǔ)上不產(chǎn)生明顯的副作用。為了將CBD準確地遞送到病變部位發(fā)揮藥效,需要提高載體的靶向能力,保證CBD納米遞送載體的穩(wěn)定性,避免藥物過早釋放或被機體迅速清除。應(yīng)研究開發(fā)高效的制備方法和大規(guī)模生產(chǎn)工藝,將CBD納米遞送載體應(yīng)用于臨床治療,開發(fā)有效的CBD納米遞送載體需從多個方面進行深入研究,以推動CBD納米藥物的發(fā)展和應(yīng)用。