孫江霞 李軍軍

肝功能損害是指由一種或多種原因引起的肝臟實(shí)質(zhì)的破壞或者是肝功能出現(xiàn)異常,如果治療不及時(shí),就容易發(fā)展成肝硬化,患者發(fā)生肝硬化后,生活質(zhì)量也會(huì)受到不同程度的影響[1,2]。目前,肝功能損害肝硬化患者的治療仍以常規(guī)保肝、對(duì)癥治療、抗病毒治療為主,恩替卡韋是目前臨床上肝功能損害肝硬化患者的主要藥物,恩替卡韋為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物,改善肝功能效果明確,但多數(shù)患者服用后可再次發(fā)生纖維化,總體療效較差[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝功能損害肝硬化歸屬為“臌脹、肝積”范疇,其多以肝郁脾虛為主要證型,因此,治療以健脾益氣、疏肝化瘀為主要原則。肝爽顆粒是一種含有黨參、柴胡等有效成分的中成藥制劑,可疏肝清熱、健脾散瘀,常用于急性肝炎、慢性肝炎以及肝纖維化患者,恰好切合肝功能損害肝硬化患者的中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)[4]。本研究旨在探討肝爽顆粒對(duì)肝功能損害肝硬化患者血清肝纖維化指標(biāo)的影響,現(xiàn)進(jìn)行以下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究方案已經(jīng)通過(guò)院內(nèi)的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)部門(mén)詳細(xì)審核。選取2020年9月—2022年9月就診于新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院的肝功能損害肝硬化患者62例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組,各31例。對(duì)照組年齡24～59歲,平均年齡(41.53±5.98)歲;男性19例,女性12例;肝功能分級(jí)[5]:A級(jí)1例,B級(jí)16例,C級(jí)14例;病程1～9年,平均(5.64±1.57)年。觀察組年齡25～60歲,平均年齡(42.02±5.66)歲;男性18例,女性13例;肝功能分級(jí)[5]:A級(jí)2例,B級(jí)14例,C級(jí)15例;病程1～8年,平均(5.31±1.23)年。比較分析2組相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),P>0.05,后續(xù)可比。所有納入的研究對(duì)象對(duì)本研究的相關(guān)內(nèi)容均進(jìn)行詳細(xì)了解,且于院內(nèi)相關(guān)紙質(zhì)文件上簽字確認(rèn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)參照《肝硬化診治指南》[6]中的相關(guān)內(nèi)容,中醫(yī)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):3個(gè)月內(nèi)未用過(guò)抗生素、微生態(tài)活菌制劑及乳果糖者;經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為肝硬化(病理組織學(xué)上有廣泛的肝細(xì)胞壞死、結(jié)締組織增生等者);配合治療且意識(shí)狀態(tài)正常者。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他肝臟疾病者;對(duì)恩替卡韋片、肝爽顆粒過(guò)敏者;凝血功能障礙者等。

1.4 方法

1.4.1 治療方法2組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。其中對(duì)照組口服恩替卡韋片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20213196;江西制藥有限責(zé)任公司;規(guī)格:0.5 mg),頻次:1次/d,劑量:0.5 mg/次。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用肝爽顆粒(國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20027671;保定天浩制藥有限公司;規(guī)格:3 g),頻次:3次/d,劑量:3 g/次,連續(xù)用藥5 d,間隔2 d,而后循環(huán)用藥。

1.4.2 觀察指標(biāo)①肝功能指標(biāo):抽取患者靜脈血樣(治療前后,9 ml,清晨,空腹?fàn)顟B(tài)),取其中3 ml,置入肝素抗凝試管,輕輕搖勻,分離血清后,以離心式血液成分分離機(jī)(生產(chǎn)廠家:西安銘朗醫(yī)療設(shè)備有限公司;國(guó)械注準(zhǔn)20233100689;規(guī)格:BCS15)進(jìn)行3500 r/min離心10 min,取血漿,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)水平。②血清肝纖維化指標(biāo):采用放射免疫法測(cè)定2組患者治療前后血清Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原水平(Ⅳ-C),取①中3 ml,血清制備方法同①。③免疫功能指標(biāo):分別于治療前后,采用流式細(xì)胞儀(規(guī)格:BF-710B4,桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司)檢測(cè)2組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平。④不良反應(yīng):觀察記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝功能指標(biāo)比較治療后,2組患者肝功能指標(biāo)水平均較治療前降低,且觀察組較對(duì)照組低,P<0.05。見(jiàn)表1。

表1 2組患者肝功能指標(biāo)比較 (例,

2.2 2組患者血清肝纖維化指標(biāo)比較治療后,2組患者血清肝纖維化指標(biāo)水平均較治療前降低,且觀察組較對(duì)照組低,P<0.05。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血清肝纖維化指標(biāo)比較 (例,

2.3 2組患者免疫功能指標(biāo)比較治療后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高,且觀察組較高;2組患者CD8+水平均較治療前降低,且觀察組較低,P<0.05。見(jiàn)表3。

表3 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 (例,

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較 (例,%)

3 討論

患者肝功能損傷后,肝臟功能難以代償,大幅降低,肝硬化為發(fā)展的終末階段。肝功能損害肝硬化早期無(wú)明顯癥狀,隨著病情發(fā)展,可能會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥如上消化道出血、肝性腦病等,嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致患者死亡[8]。肝功能損害肝硬化難以治愈,尚無(wú)特效治療方案,常規(guī)西藥較為常見(jiàn),恩替卡韋是治療肝功能損害肝硬化患者的首選抗病毒藥物之一,可改善患者肝功能及維護(hù)肝臟細(xì)胞,需長(zhǎng)期服用才能夠發(fā)揮較明顯的治療作用,但患者可能會(huì)出現(xiàn)耐藥性[9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肝功能損害肝硬化患者多因機(jī)體受外邪入侵,加之勞累、情志不暢等影響,濕毒之邪蘊(yùn)伏肝脾,肝氣郁結(jié),進(jìn)而出現(xiàn)氣血瘀滯、濕濁凝聚等一系列癥狀,因此,該疾病的治療主要在于健脾益氣、疏肝化瘀[10]。肝爽顆粒是由13味中草藥制成的中成藥,組方中的夏枯草可發(fā)揮清肝瀉火、散結(jié)消腫之功效,丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)之功效,桃仁可活血化瘀、抗炎鎮(zhèn)痛,柴胡可以起到疏肝解郁、退熱補(bǔ)陽(yáng)的作用,茯苓具有利水滲濕、健脾安神之功效,枳殼可發(fā)揮理氣寬中、行滯消脹之功效,白術(shù)可發(fā)揮補(bǔ)氣健脾、燥濕利氣之功效,蒲公英具有清熱解毒、利濕通淋之功效,虎杖可以起到利濕退黃、清熱解毒的作用,黨參具有補(bǔ)脾養(yǎng)血、益氣生津之功效,鱉甲具有滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)的功效,當(dāng)歸可通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀,白芍具有調(diào)經(jīng)養(yǎng)血、緩中止痛的功效。諸藥合用,共奏疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護(hù)肝、軟堅(jiān)散結(jié)之功[11,12]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組肝功能指標(biāo)、CD8+水平均較對(duì)照組低,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較對(duì)照組高,表明肝功能損害肝硬化患者采用肝爽顆粒治療,能有效改善肝功能,提高免疫功能。

LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、HA為當(dāng)前臨床常用的肝硬化預(yù)后的主要參考指標(biāo),其水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)[13]。LN為一種基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白,可反映肝內(nèi)已生成纖維量,能較準(zhǔn)確、靈敏的反映肝細(xì)胞受損狀況[14]。PC-Ⅲ即血清Ⅲ型前膠原蛋白,可直接反映肝纖維化活動(dòng)狀況,其水平升高提示已形成肝硬化或者肝功能損害病情進(jìn)一步惡化[15]。Ⅳ-C可以反映基底膜膠原更新率,水平增高主要與肝纖維化活動(dòng)程度相關(guān),是藥物療效以及肝硬化疾病預(yù)后觀察的重要依據(jù)[16]。HA反映肝內(nèi)皮細(xì)胞功能、活動(dòng)性纖維化,其水平增高與肝組織病理改變程度以及肝細(xì)胞損傷程度有密切關(guān)系[17]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),肝爽顆粒中的柴胡具有柴胡皂苷,可發(fā)揮抗氧化作用,通過(guò)提高肝細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶的含量,減輕過(guò)氧化造成的肝細(xì)胞損傷,降低肝纖維化HA、LN和Ⅳ-C含量[18]。白術(shù)內(nèi)酯化物減少激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集,防止血小板活化產(chǎn)生的促凝血狀態(tài),抑制三磷酸腺苷釋放,減輕肝細(xì)胞壞死[19]。而丹參含有的丹酚酸B、丹酚酸A等,可以清除氧自由基,減輕肝細(xì)胞壞死病性,減輕肝臟再灌注,增強(qiáng)血流量,促進(jìn)DNA合成,從而促進(jìn)肝臟攝取并分解LN、HA[20]。桃仁、鱉甲可以抑制血小板聚積和黏附,改善肝臟微循環(huán),加速肝臟血液循環(huán),改善血液流變學(xué),減少肝纖維化形成,加快HA、LN、IV-C和PC-Ⅲ的分解[21]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組血清Ⅳ-C、LN、HA、PC-Ⅲ水平均較對(duì)照組低,表明采用肝爽顆粒治療肝功能損害肝硬化患者能有效減輕肝纖維化。

綜上,肝功能損害肝硬化患者采用肝爽顆粒治療,能有效改善肝功能,提高免疫功能,抑制肝纖維化,值得臨床進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。